GLIMEPIRIDE EG 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE EG 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Un comprimé contient 141.08 mg de lactose monohydraté, 0.11 mg de laquealuminique de jaune orangé S (E110), 0.14 mg de laque aluminique de tartrazine(E102) et 0.34 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé vert, plat, oblong (10 × 5 mm), avec des bords biseautés, avecune barre de cassure d'un côté et marqué « G » sur l'autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE EG est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type2 lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réductionpondérale seuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Les effets négatifs dus au non respect du régimealimentaire ne peuvent être compensés par la prise de comprimés ou uneinsulinothé­rapie.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôleglycémique est satisfaisant, cette posologie peut être utilisée en traitementd'en­tretien.

Plusieurs dosages sont disponibles pour l'administration des différentespo­sologies.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du contrôle glycémique jusqu'à 2, 3 ou 4 mg parjour, de façon progressive et en respectant un intervalle d'environ 1 à2 semaines entre chaque augmentation.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans quelques rares cas. La dose maximale recommandée est de6 mg de glimépiride par jour.

Chez les patients n'atteignant pas un contrôle adéquat avec la posologiequoti­dienne maximale de metformine, un traitement concomitant par leglimépiride peut être mis en œuvre.

Tout en maintenant la posologie de metformine, le traitement par leglimépiride sera commencé à faibles doses, puis augmenté progressivemen­tjusqu'à la dose quotidienne maximale, en fonction du contrôle glycémiquerecher­ché. Le traitement d'association sera mis en place sous étroitesurveillance médicale.

Chez les patients insuffisamment équilibrés avec la dose quotidiennemaximale de GLIMEPIRIDE EG, un traitement par l'insuline peut être ajouté lecas échéant. Tout en maintenant la posologie de glimépiride,l'in­sulinothérapie sera commencée à une faible dose, puis progressivemen­taugmentée jusqu'au niveau de contrôle métabolique recherché. Le traitementd'as­sociation doit être mis en place sous étroite surveillance médicale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride estsuffisante. Il est recommandé de prendre le médicament peu de temps avant oupendant un petit-déjeuner substantiel, ou – si le patient ne prend pas depetit-déjeuner – peu de temps avant ou pendant le premier repas principal.Il ne faut pas prendre une dose plus importante pour compenser une dose ayantété oubliée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique avec une posologie de1 mg de glimépiride par jour, cela indique que le contrôle glycémique peutêtre atteint uniquement par un régime alimentaire.

Dans la mesure où l'amélioration du contrôle du diabète est associée àune augmentation de la sensibilité à l'insuline, les besoins en glimépiridepeuvent diminuer au cours du traitement. Afin d'éviter les épisodesd'hypo­glycémie, une réduction posologique ou une interruption du traitementdoivent être envisagées. Une modification de la posologie peut êtreégalement nécessaire en cas de modification du poids du patient ou de sonstyle de vie, ou de l'apparition de facteurs susceptibles d'augmenter lesrisques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE EG

Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE EG est dans la plupartdes cas possible. Pour le passage à GLIMEPIRIDE EG, la posologie et la demi-viede l'antidiabétique précédent doivent être prises en compte. Dans certainscas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (par exemple,chlor­propamide), une période sans traitement de quelques jours est recommandéeafin de minimiser le risque de réaction hypoglycémique due à un effetadditif.

La dose initiale recommandée est de 1 mg de glimépiride par jour. Celle-cipourra être augmentée de façon progressive comme précédemment indiqué, enfonction de la réponse obtenue.

Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE EG

Dans certains cas exceptionnels, lorsque des patients diabétiques de type2 sont équilibrés par l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE EG peut êtreindiqué. Ce relais doit être réalisé sous étroite surveillancemé­dicale.

Populations spéciales

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique :

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du glimépiride chez lespatients âgés de moins de 8 ans. Les données sur l'utilisation duglimépiride en monothérapie chez les enfants âgés de 8 à 17 ans sontlimitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Les données disponibles sur la sécurité d'emploi et l'efficacitéin­suffisantes dans la population pédiatrique, aussi l'utilisation de cemédicament n'est pas recommandée chez ces patients.

Méthode d’administration :

Gliméripide doit être pris un peu avant ou pendant le repas (voirsection 4.4).

4.3. Contre-indications

Le glimépiride est contre-indiqué chez les patients présentant lesaffections suivantes:

· hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonyluréeshy­poglycémiants, aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· diabète insulinodépendant,

· coma diabétique,

· acidocétose,

· insuffisance rénale ou hépatique sévère. En cas de troublesfoncti­onnels sévères rénaux ou hépatiques, il est recommandé de passer àl'insulinothé­rapie.

· Hypersensibilité à la laque laque aluminique de jaune orangé S (E110),à la laque aluminique de tartrazine (E102).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GLIMEPIRIDE EG doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

Si les heures des repas sont irrégulières ou si un repas est sauté,GLIMEPIRIDE EG peut provoquer un épisode d'hypoglycémie. Les symptômeséventuels d'une hypoglycémie sont les suivants: céphalées, faim intense,nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation,agres­sivité, difficultés de concentration, perte de vigilance et diminutiondes temps de réaction, dépression, confusion, troubles de la vision et del'élocution, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, sensationsver­tigineuses, sentiment d'impuissance, perte de la maîtrise de soi, délire,convulsions, somnolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma,respiration superficielle et bradycardie.

En outre, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent êtreobservés, notamment: hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie,hy­pertension, palpitations, angor et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler àcelui d'un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption de glucides(sucres). Les édulcorants artificiels n'ont en revanche aucun effet.

II a été établi avec les autres sulfonylurées qu'une hypoglycémiepouvait récidiver, malgré des mesures correctives initialement efficaces.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, un traitement médicalimmédiat ou une hospitalisation peut être nécessaire, même si elle esttemporairement contrôlée par l'absorption de sucre.

Les facteurs favorisant l'hypoglycémie sont les suivants:

· refus (plus fréquemment chez les patients âgés) ou incapacité dupatient à coopérer,

· malnutrition, repas à heures irrégulières ou sautés, ou périodesde jeûne,

· modifications du régime,

· déséquilibre entre exercice physique et apport en glucides,

· consommation d'alcool, notamment lorsqu'un repas est sauté,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique grave,

· surdosage en GLIMEPIRIDE EG,

· certains troubles non compensés du système endocrinien affectant lemétabolisme glucidique ou la contre régulation de l'hypoglycémie (certainstroubles de la fonction thyroïdienne, insuffisance antéhypophysaire ousurrénalienne),

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE EG nécessite des dosages réguliers de laglycémie et de la glycosurie. De plus, le dosage du taux d'hémoglobine­glyquée est recommandée.

Un contrôle régulier de la fonction hépatique et des paramètreshéma­tologiques (en particulier leucocytes et plaquettes) est nécessairependant le traitement par GLIMEPIRIDE EG.

Dans les situations de stress (par exemple, accident, opération aiguë,infection avec fièvre, etc.), un passage temporaire à l'insuline peut êtreindiqué.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de GLlMEPlRIDEEG 1 mg, comprimé chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquesévère ou chez les patients dialysés. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage à l'insuline estrecommandé.

Le traitement par sulphonylurées des patients présentant un déficit englucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD) peut provoquer une anémiehémolytique. Dans la mesure où le glimépiride appartient à la classe dessulfonylurées, l'administration du médicament chez les patients présentant undéficit en G-6-PD doit être effectuée avec précaution, et une autre classede médicaments doit être envisagée.

Excipients

GLIMEPIRIDE EG contient du lactose. Les patients présentant des maladieshérédi­taires rares à type d'intolérance au galactose, déficit total enlactase ou malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimé, ilest essentiellement sans sodium.

Les agents colorants suivants sont susceptibles de provoquer des réactionsaller­giques: laque aluminique de jaune orangé S (E110) et laque aluminique detartrazine (E102).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de glimépiride avec certains autres médicaments peutentraîner une augmentation ou une diminution indésirable de l'effethypogly­cémique du glimépiride. Ainsi, la prise de tout autre médicament nedoit se faire qu'avec l'accord (ou sur prescription) d'un médecin.

Le glimépiride est métabolisé par l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450(CYP2C9). Son métabolisme est modifié par l'administration concomitanted'in­ducteurs (par exemple, la rifampicine) ou d'inhibiteurs (par exemple, lefluconazole) de l'isoenzyme CYP2C9.

Les résultats d'une étude d'interactions in vivo publiée dans lalittérature montrent que le fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs del'isoenzyme CYP2C9, entraîne un doublement de l'aire sous la courbe (AUC) duglimépiride.

Sur la base de l'expérience clinique avec le glimépiride et les autressulfony­lurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées.

Potentialisation de l'effet hypoglycémiant et par conséquent risqued'hypogly­cémie dans certains cas en cas d'administration simultanée de l'undes médicaments suivants:

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,

· insuline et antidiabétiques oraux, notamment la metformine,

· salicylés et acide paraaminosali­cyIique,

· stéroïdes anabolisants et androgènes,

· chloramphénicol, certains sulfamides d'action prolongée, tétracyclines,qu­inolones et clarithromycine,

· anticoagulants coumariniques,

· fenfluramine,

· fibrates,

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,

· fluoxétine, inhibiteurs de la monoamine oxydase,

· allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone,

· sympatholytiques,

· cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamide,

· miconazole, fluconazole

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

· tritoqualine.

Diminution de l'effet hypoglycémiant et par conséquent risqued'hyper­glycémie en cas d'administration simultanée de l'un des médicamentssu­ivants:

· œstrogènes et progestatifs,

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

· agents thyréotropes, glucocorticoïdes,

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

· adrénaline et sympathomimétiques,

· acide nicotinique (fortes doses) et dérivés de l'acide nicotinique.

· laxatifs (utilisation à long terme),

· phénytoïne, diazoxide,

· glucagon, barbituriques et rifampicine,

· acétazolamide.

Les antihistaminiques H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpinepeuvent entraîner une potentialisation ou une diminution de l'effethypogly­cémiant.

Sous l'influence des sympatholytiques, notamment les bêtabloquants, laclonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes d'unecontre-régulation adrénergique de l'hypoglycémie peuvent être réduits ouabsents.

La consommation d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effethypogly­cémique du glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut soit potentialiser soit diminuer les effets desdérivés coumariniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.La glycémie doit par conséquent être étroitement surveillée pendant lagrossesse afin de réduire le risque tératogène. Une insulinothérapie doitdonc être instaurée pendant toute la grossesse. Les patientes qui envisagentune grossesse doivent en informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation duglimépiride chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicitévraisem­blablement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) duglimépiride (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou découverte pendant le traitement par leglimépiride, le traitement doit être remplacé le plus rapidement possible parune insulinothérapie.

Chez l'homme, aucune donnée n'est disponible sur le passage du glimépiridedans le lait maternel. Chez le rat, le glimépiride est excrété dans le laitmaternel. Dans la mesure où d'autres sulfonylurées sont excrétées dans lelait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez les enfantsallaités, l'allaitement est contre indiqué pendant le traitement par leglimépiride.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

La capacité de concentration et les réflexes peuvent être diminués en casd'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels. Celapeut représenter un risque dans des situations où ces facultés revêtent uneimportance particulière (par exemple, la conduite de véhicules oul'utilisation de machines).

Il est nécessaire d'informer les patients de prendre toutes les précautionspos­sibles pour éviter une hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Cesprécautions sont particulièrement importantes chez les patients n'ayant quepeu ou pas conscience des symptômes d'alerte d'hypoglycémie ou présentant desépisodes d'hypoglycémie fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire unvéhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur les données disponiblesavec le glimépiride et les autres sulfonylurées:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose,é­rythrocytopéni­e, anémie hémolytique et pancytopénie, en généralréversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Très rare: vascularite leucocytoclasique, réactions d'hypersensibi­litélégères pouvant évoluer vers des réactions graves accompagnées de dyspnée,diminution de la pression artérielle et parfois choc.

Une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides et lessubstances apparentées est possible.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: hypoglycémie.

Ces épisodes hypoglycémiques apparaissent le plus souvent immédiatement,pe­uvent être sévères et sont parfois difficiles à corriger. La survenue deces épisodes hypoglycémiques dépend, comme pour tout traitementhypo­glycémiant, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires et ladose de l'hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Les modifications de la glycémie peuvent entraîner, surtout en début detraitement, des troubles visuels transitoires.

Affections gastro-intestinales

Très rare: nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, gêneabdominale et douleurs abdominales pouvant rarement conduire à l'arrêt dutraitement.

Affections hépatobiliaires

Elévation des enzymes hépatiques.

Très rare: atteinte de la fonction hépatique (avec par exemple cholestaseet ictère), hépatite et insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir, notamment prurit,urticaire, éruptions cutanées et photosensibilité.

Investigations

Très rare: hyponatrémie.

Les agents colorants suivants sont susceptibles de provoquer des réactionsaller­giques: laque alumnique de jaune orangé (E110) et laque alumnique detartazine (E102).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut provoquer une hypoglycémie pouvant durer de 12 à 72 h,susceptible de récidiver après la récupération initiale. Les symptômespeuvent se déclencher jusqu'à 24 heures après l'ingestion. En général, unesurveillance est recommandée. Des nausées, des vomissements et des douleursépigas­triques peuvent se produire. L'hypoglycémie peut s'accompagner desymptômes neurologiques, notamment agitation, tremblements, troubles visuels,problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Traitement

Le traitement est tout d'abord destiné à empêcher l'absorption eninduisant des vomissements, puis en faisant boire au patient de l'eau ou de lalimonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium(laxatif). Si des quantités importantes de médicament ont été ingérées, unlavage gastrique est indiqué, suivi par l'administration de charbon actif et desulfate de sodium. En cas de surdosage important (sévère), l'hospitalisa­tiondans une unité de soins intensifs est nécessaire. L'administration de glucosedoit être effectuée dès que possible, le cas échéant par l'administrati­onintraveineu­se en bolus de 50 ml d'une solution à 50 %, suivie par laperfusion d'une solution à 10 % sous strict contrôle glycémique. Les soinsseront poursuivis par un traitement symptomatique.

Population pédiatrique

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deGLIMEPIRIDE EG chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité deglucose ingérée doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter lasurvenue d'une hyperglycémie dangereuse. La glycémie doit être étroitementsur­veillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidiabétique oral: sulfamides, dérivésde l'urée, code ATC : A10BB12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré noninsulinodé­pendant.

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insulinepar les cellules bêta des îlots pancréatiques.

Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de laréponse des cellules pancréatiques bêta au stimulus physiologique du glucose.De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extrapancréatiques.

Libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. Lafermeture des canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane descellules bêta, et provoque une augmentation de l'entrée de calcium dans lacellule à la suite de l'ouverture des canaux calciques.

Ce phénomène conduit à la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie avec un taux d'échange élevé à une protéinemembranaire de la cellule bêta, associée aux canaux potassiques dépendant del'ATP. Toutefois, cette protéine de liaison est différente de celle des autressulfony­lurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques consistent notamment en une amélioration dela sensibilité des tissus périphériques à l'insuline, et une diminution dela capture de l'insuline par le foie.

La capture du glucose sanguin par les tissus musculaires et adipeuxpériphé­riques s'effectue par l'intermédiaire de protéines de transportspéci­fiques localisées dans les membranes cellulaires. Le transport de glucosedans ces tissus constitue l'étape limitante de la vitesse d'utilisation duglucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de molécules detransport actif du glucose dans les membranes des cellules musculaires etadipeuses, stimulant ainsi la capture du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol, selon un mécanisme qui pourrait êtrecorrélé à la lipogenèse et la glycogenèse induites par le médicament dansles cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe laproduction hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulairede fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez des volontaires sains, la dose minimale efficace par voie orale a étéde 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dépendant de la dose et reproductible.La réponse physiologique à un effort aigu, c'est-à-dire la diminution de lasécrétion d'insuline, persiste sous glimépiride.

Il n'a été observé aucune différence significative sur l'effet dumédicament que celui-ci ait été administré 30 minutes ou immédiatementavant un repas. Chez le patient diabétique, une dose quotidienne unique permetun contrôle métabolique satisfaisant pendant 24 heures.

Bien que le métabolite hydroxyglimépiride exerce un effet hypoglycémian­tfaible, mais significatif chez les personnes saines, celui-ci ne contribue quepour une part mineure à l'effet hypoglycémian­t total.

Association avec la metformine

Il a été montré au cours d'une étude que, chez des patientsinsuf­fisamment équilibrés par la dose maximale de metformine, l'associationavec le glimépiride améliorait le contrôle glycémique par rapport à lametformine en monothérapie.

Association avec l'insuline

Les données relatives à l'association avec un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être mise enœuvre. Deux études ont montré que cette association permettait d'atteindre uncontrôle glycémique identique à l'insulinothérapie seule, avec cependant unedose moyenne d'insuline plus faible avec l'association.

Enfants et adolescents

Une étude clinique avec contrôle actif (glimépiride jusqu'à 8 mg/jour oumetformine jusqu'à 2 000 mg/jour) d'une durée de 24 semaines a étéeffectuée chez 285 enfants (âgés de 8 à 17 ans) atteints d'un diabète detype 2.

Le glimépiride et la metformine ont tous les deux permis d'atteindre unediminution significative par rapport aux valeurs initiales de l'HbA1c(glimé­piride: –0,95 [ET: 0,41]; metformine: –1,39 [ET: 0,40]). Cependant,le glimépiride n'a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport àla metformine pour ce qui concerne le changement moyen par rapport aux valeursinitiales de l'HbA1c. La différence entre les traitements a été de 0,44 % enfaveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle deconfiance à 95 % pour la différence n'a pas été inférieure à la limite denon-infériorité de 0,3 %.

Après un traitement par le glimépiride, il n'a été observé aucunproblème de sécurité d'emploi chez les enfants par rapport aux patientsadultes atteints de diabète de type 2. Aucune donnée sur l'efficacité et lasécurité d'emploi à long terme n'est disponible dans la populationpédi­atrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride après une administration orale esttotale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manièresignifi­cative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h30 après l'administration orale (en moyenne 0,3 μg/ml après desadministrations répétées d'une dose journalière de 4 mg). La relation estlinéaire entre la dose administrée d'une part, et la valeur de la Cmax et del'AUC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps)d'autre part.

Le volume de distribution du glimépiride est très faible (environ 8,8 I),comparable à celui de l'albumine. La fixation aux protéines plasmatiques estimportante (> 99 %) et la clairance faible (approximative­ment48 ml/mn).

Chez l'animal, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire, tandis que le passage de labarrière hémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination, quireflète les concentrations sériques, est de 5 à 8 heures. Cependant, àtrès fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont étéobservées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de laradioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Aprèsadministration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'éliminationdes deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observé.

Populations spéciales

Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires chez l'homme et chez lafemme, ainsi que chez le patient jeune et âgé (> 65 ans). Chez les sujetsdont la clairance de la créatinine est diminuée, il a été observé unetendance à l'augmentation de la clairance du glimépiride et à une diminutiondes concentrations sériques moyennes, probablement à cause d'une éliminationplus rapide résultant d'une liaison plus faible aux protéines.

L'élimination rénale des deux métabolites a été altérée. D'unemanière générale, le risque d'accumulation ne semble pas majoré chez cespatients.

Les propriétés pharmacocinétiques mesurées chez 5 patients nondiabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canauxbiliaires ont été similaires à celles de sujets sains.

Enfants et adolescents

Une étude d'administration après un repas portant sur les propriétésphar­macocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance d'une dose uniquede 1 mg de glimépiride menée chez 30 patients pédiatriques (4 enfantsâgés de 10 à 12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans) atteints d'undiabète de type 2 a montré que l'AUC(0-dernier) moyenne, la Cmax et la t1/2étaient similaires aux valeurs précédemment observées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l'animal ont peu de signification chez l'homme, ceseffets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes quel'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'actionpharma­cologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-clinique sontbasées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi:études après administrations répétées, génotoxicité, carcinogénicité etde reproduction.

Les effets observés dans les études de reproduction (étudesd'embry­otoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sontconsidérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par leproduit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidoneK29–32, cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E572).

Agent colorant:

Oxyde de fer jaune (E172).

Laque aluminique de jaune orangé S (E110).

Laque aluminique de tartrazine (E102).

Laque aluminique de bleu brillant FCF (E133).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 50, 60, 90, 118, 120, 180 et 195 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC transparent/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 720 2 9: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 721 9 7: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 722 5 8: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 723 1 9: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 724 8 7: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 725 4 8: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 550 7 8: 118 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 568 594 2 9: 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 577 211 5 2: 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 574 208 3 3: 195 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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