GLIMEPIRIDE ZENTIVA 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE ZENTIVA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride Zentiva 1 mg : chaque comprimé contient 1 mg deglimépiride.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Le comprimé est rose, oblong avec une barre de sécabilité sur lesdeux faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIMEPIRIDE ZENTIVA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2,lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la réductionpondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibregly­cémique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut êtrecompensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

Pour les différentes posologies plusieurs dosages sont disponibles.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour :

· Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut êtreadoptée comme traitement d'entretien.

· Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du bilan glycémique à 2, 3 ou 4 mg par jour, parpaliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semainesentre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses journalières ouquotidiennes maximales de metformine, l'association du glimépiride peut êtreinitiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride seracommencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à des dosesmaximales, en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'associationsera débutée sous contrôle médical strict.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par GLIMEPIRIDE ZENTIVA à ladose maximale, un traitement par l'insuline peut être associé si nécessaire.L'in­sulinothérapie sera débutée à faible dose tout en maintenant laposologie du glimépiride. La dose d'insuline sera adaptée en fonction duniveau de contrôle glycémique souhaité. L'association à l'insuline devraêtre instaurée sous stricte surveillance médicale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de GLIMEPIRIDE ZENTIVAsuffit. Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant oupendant un petit déjeuner substantiel, ou – si le patient ne prend pas depetit déjeuner- immédiatement avant ou pendant le premier repas principal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une doseplus élevée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'uncomprimé de GLIMEPIRIDE ZENTIVA 1 mg, un traitement par régime seul peutêtre envisagé chez ce patient.

Les besoins en GLIMEPIRIDE ZENTIVA peuvent diminuer au cours du traitement,l'a­mélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors êtreenvisagée.

Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans lescas suivants: modification du poids du patient, modification du mode de vie,apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie oud'hyperglycémie.

Relais d’un autre antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE ZENTIVA 1 mg,comprimé

Le relais d'un antidiabétique oral par GLIMEPIRIDE ZENTIVA peutgénéralement être envisagé.

Pour le passage à GLIMEPIRIDE ZENTIVA, la posologie et la demi-vie del'antidiabétique précédent doivent être pris en compte.

Dans certains cas, en particulier avec les antidiabétiques à demi-vielongue (ex: chlorpropamide), une fenêtre thérapeutique de quelques jours peuts'avérer nécessaire afin d'éviter un effet additif des deux produits,risquant d'entraîner une hypoglycémie.

Lors de ce relais, il est recommandé de suivre la même procédure que lorsde l'instauration d'un traitement par GLIMEPIRIDE ZENTIVA, c'est-à-dire decommencer à la posologie de 1 mg/jour, puis augmenter la posologie par palierssuccessifs en fonction des résultats métaboliques.

Relais de l’insuline par GLIMEPIRIDE ZENTIVA 1 mg, comprimé

Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibréspar l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE ZENTIVA peut être indiqué.

Ce relais doit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

Patients avec insuffisance rénale ou hépatique: voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du glimépiride chezles patients de moins de 8 ans. Chez les enfants de 8 à 17 ans, les donnéessur l'utilisation du glimépiride en monothérapie sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

L'utilisation du glimépiride n'est pas recommandée dans la populationpédi­atrique étant donné l'absence de données suffisantes de tolérance etd'efficacité.

Les comprimés sont à avaler sans croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

GLIMEPIRIDE ZENTIVA ne doit pas être pris dans les cas suivants :

· hypersensibilité connue au glimépiride, aux autres sulfonylurées, auxsulfamides, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Diabète de type I,

· coma diabétique,

· acido-cétose,

· insuffisance rénale ou hépatique sévère : dans ces situations, il estrecommandé de recourir à l’insuline.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GLIMEPIRIDE ZENTIVA doit être pris peu de temps avant ou pendantun repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, et tout particulièrementen cas de saut d'un repas, le traitement par GLIMEPIRIDE ZENTIVA peut entraînerune hypoglycémie. Les symptômes possibles d’une hypoglycémie sont :céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence,troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, dela vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et dela parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges,sensation de faiblesse, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions,som­nolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu’au coma, respirationsu­perficielle et bradycardie.

De plus, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent êtreobservés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension,pal­pitations, angine de poitrine et arythmies cardiaques.

Le tableau clinique d’un malaise hypoglycémique sévère peut ressemblerà un accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption d’hydrates decarbone (sucre). Par contre, les édulcorants artificiels n’ontaucun effet.

L’expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré desmesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d’hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle esttemporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médicalimmédiat voire une hospitalisation peuvent s’imposer.

Facteurs favorisant l’hypoglycémie :

· refus ou (plus particulièrement chez les patients âgés) incapacité dupatient à coopérer,

· malnutrition, horaire irrégulier des repas, saut de repas, ou périodesde jeûne,

· modification du régime,

· déséquilibre entre exercice physique et prise d’hydrates decarbone,

· consommation d’alcool, particulièrement en l’absence de repas,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique sévère,

· surdosage en GLIMEPIRIDE ZENTIVA,

· certains désordres non compensés du système endocrinien affectant lemétabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation del’hypoglycémie (certains troubles de la fonction thyroïdienne, insuffisanceshy­pophysaire ou surrénalienne),

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE ZENTIVA nécessite des dosages réguliers duglucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du taux d’hémoglobine­glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par GLIMEPIRIDE ZENTIVA. Dans des situations de stress (accidents,opé­rations graves, infections avec fièvre, etc…) un passage temporaire àl’insuline peut être indiqué.

Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation deGLIMEPIRIDE ZENTIVA chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévèreet chez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ouhépatique sévère, un passage à l’insuline est recommandé.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentrainer une anémie hémolytique chez les patients porteurs d’un déficitenzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépirideap­partenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez lespatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classethérapeutique autre que les sulfamides hypoglycémiants doit êtreenvisagé.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas êtreadministré en cas de galactosémie congénitale, de déficit en lactase ou desyndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de GLIMEPIRIDE ZENTIVA avec d’autres médicaments peutentraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l’effethypogly­cémiant du glimépiride. Pour cette raison, la prise de tout autremédicament ne doit se faire qu’en accord (ou sur prescription) d’unmédecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est modifié en cas d’association avec des inducteurs (ex.rifampicine) ou des inhibiteurs (ex. fluconazole).

D’après les résultats d’une étude d'interaction in-vivo publiée,l’aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présencede fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

D’après l’expérience connue avec GLIMEPIRIDE ZENTIVA et lessulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées :

Potentialisation de l’effet hypoglycémiant et dans ce cas, unehypoglycémie peut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris :

· phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,

· insuline et antidiabétiques oraux, tels que la metformine,

· salicylés et acide para-amino salicylique,

· stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles,

· chloramphénicol, certains sulfamides à durée d’action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques

de la famille des quinolones et clarithromycine,

· anticoagulants coumariniques,

· disopyramide,

· fenfluramine,

· fibrates,

· inhibiteurs de l’enzyme de conversion,

· fluoxétine, IMAO,

· allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone,

· sympatholytiques,

· cyclophosphamides, trophosphamides et iphosphamides,

· miconazole, fluconazole,

· pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

· tritoqualine.

Diminution de l’effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hyperglycémiepeut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris :

· oestrogènes et progestatifs,

· salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

· thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

· dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

· adrénaline et sympathicomimé­tiques,

· acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l’acidenicotinique,

· laxatifs (usage à long terme),

· phénytoïne, diazoxide,

· glucagon, barbituriques et rifampicine,

· acétazolamide.

Potentialisation ou diminution de l’effet hypoglycémiant :

· anti-H2,

· béta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine ; de plus les signesde contre-régulation adrénergique à l’hypoglycémie peuvent être diminuésou absents sous l’influence des médicaments sympatholytiques,

· la prise d’alcool peut potentialiser ou diminuer l’effethypogly­cémiant du glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulantscou­mariniques.

Le colesevelam se lie au glimépiride et réduit son absorption par letractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’a été observée lorsque leglimépiride a été pris au moins 4 heures avant le colesevelam. Parconséquent, le glimépiride doit être administré au moins 4 heures avant lecolesevelam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l’incidence des malformations congénitales et de la mortalitépéri­natale. La glycémie doit être étroitement surveillée pendant lagrossesse pour réduire le risque tératogène. Le diabète chez la femmeenceinte nécessite une insulinothérapie. Les patientes qui envisagent unegrossesse doivent en informer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n’existe pas actuellement de données suffisantes sur l’utilisation duglimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité probablement liée à l’action pharmacologiqu­e(hypoglycémi­e) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d’unegrossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit êtreremplacé le plus rapidement possible par une insuline.

Chez la femme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans lelait maternel n’est disponible.

Chez la rate, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. Etantdonné que d’autres sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel etcompte tenu du risque d’hypoglycémie néonatale, l’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués encas d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie ou, par exemple, de troublesvisuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultéssont de première importance (par exemple la conduite automobile oul’utilisation de machines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômesprécur­seurs d’hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodesd’hypo­glycémie sont fréquents. Il n’est pas recommandé de conduire unvéhicule ou d’utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants, rapportés lors des études cliniques etbasés sur les données disponibles avec le glimépiride et les autressulfony­lurées, sont listés ci-dessous par classe de système d’organes etsuivant un ordre décroissant de fréquence (très fréquent : ≥ 1/10 ;fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100 ;rare ≥ 1/10000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10000 ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles)).

· Atteintes hématologiques :

Rare : thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose,é­rythrocytopéni­e, anémie hémolytique et pancytopénie, en généralréversibles à l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie sévère (nombre de plaquettes< à 10 000/mm3 ou 10 giga/l) et purpura thrombocytopénique.

· Atteintes du système immunitaire :

Très rare : angéite leucocytoclasique, réactions modéréesd’hyper­sensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus graves avecdyspnée, chute tensionnelle voire choc.

Fréquence indéterminée : Une allergie croisée avec les sulfonylurées,les sulfamides et leurs dérivés est possible.

· Troubles métaboliques et nutritionnels :

Rare : Hypoglycémies.

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d’emblée, pouvant êtresévères et parfois difficiles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies­dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuelscomme les habitudes alimentaires et de la dose de l’hypoglycémiant (cf.rubrique 4.4).

· Troubles visuels :

Fréquence indéterminée : Les modifications glycémiques peuvententraîner, surtout en début de traitement, des troubles visuelstransi­toires.

· Troubles gastro-intestinaux :

Très rare : nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales pouvant exceptionnellement conduireà l’arrêt du traitement.

Rare : Dysgueusie.

· Troubles hépato-biliaires :

Fréquence indéterminée : Elévation des enzymes hépatiques.

Très rare : atteinte de la fonction hépatique (avec par exemple cholestaseet ictère), voire hépatite pouvant évoluer vers l’insuffisance­hépatique.

· Atteintes cutanées :

Fréquence indéterminée : Des réactions d’hypersensibilité (prurit,urticaire, éruptions cutanées et photosensibilité) peuvent survenir.

Rare : Alopécie.

· Investigations :

Très rare : Hyponatrémie.

Rare : Prise de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage conduit à une hypoglycémie pouvant durer de 12 à 72 heureset récidiver après récupération.

Les symptômes peuvent survenir jusqu'à 24 heures après l'ingestion. Engénéral, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée. Desnausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir. L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômesneuro­logiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes decoordination, somnolence, coma et convulsions.

Conduite à tenir

Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitementinitial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patientde l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfatede sodium (laxatif). Dans le cas où d'importantes quantités seraientingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate desodium étant utilisés ultérieurement.

En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité desoins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencéedès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à50 % en bolus suivie d'une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strictde la glycémie.

Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deGLIMEPIRIDE ZENTIVA chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité deglucose ingérée doit être soigneusement recherchée et dosée afin d'éviterla survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillanceétroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques, excluant les insulines :sulfonylurées, Code ATC : A10B B12.

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe dessulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucrénon-insulino-dépendant.

Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par lescellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques.

Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de laréponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extrapancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. Lafermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane,entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (parouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calciumintrace­llulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéinemembranaire de la cellule bêta.

Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiquesdé­pendant de l'ATP, est différente de celle des autres sulfonylurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité destissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captationd'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se faitpar l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dansles membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitessed'utili­sation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifsdans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi lacaptation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induite par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant laconcentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tourinhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg.L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponsephysio­logique à l'effort, c'est-à-dire une diminution del'insulinosé­crétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire, si le médicament est administré au moment du repasou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne uniquepermet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée dunycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiantet ne contribue que pour une faible part à l'effethypogly­cémiant total.

Association à un traitement par metformine

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés pardes doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait unmeilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut êtreinstaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seul; cependant la dosemoyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu'à8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans)diabétiques de type 2. Le glimépiride et la metformine ont tous les deuxmontrés une diminution significative de l'HbA1c par rapport à la valeurinitiale (glimépiride –0,95 (erreur standard 0,41); metformine –1,39(erreur standard 0,40).

Cependant, la non infériorité du glimépiride par rapport à la metforminen'a pas été démontrée sur le critère de variation moyenne de l'HbA1c parrapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements était de0,44 % en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervallede confiance à 95 % pour la différence n'était pas en dessous de la limitede non infériorité de 0,3 %.

A la suite du traitement par glimépiride, il n'a pas été noté chez lesenfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chezles adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponiblechez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride est totale.

La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative;seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h30 après la prise (en moyenne 0,3 microg/ml après administration répétéed'une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur duCmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction dutemps (AUC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l)comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiquesim­portante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximative­ment48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrièrehémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement pluslongues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de laradioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, issusvraisembla­blement du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Aprèsadministration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'éliminationdes deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intraindividuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observé.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle de sujets sains.

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et latolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patientsdi­abétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10–12 ans et26 adolescents âgés de 12–17 ans), a montré que les AUC (0-dernier), Cmaxet t1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chezl'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l’animal ont peu de signification chez l’homme,ces effets ayant été observés avec des expositions bien plus importantes quel’exposition maximale chez l’homme. Ces effets sont dus à l’actionpharma­cologique (hypoglycémie) du produit. Les données pré-cliniques sontbasées sur des études pharmacologiques usuelles de sécurité d’emploi :études après administrations répétées, génotoxicité, carcinogénicité etde reproduction.

Les effets observés dans les études de reproduction (étudesd’embry­otoxicité, de tératogénécité, et de développement fœtal) sontconsidérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par leproduit chez les mères et les nouveaux-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Excipients : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A),povidone 25000, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium. Agentscolorants : oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes blanches opaques ou transparentes bleutés (PVC/Aluminium).

15, 20, 30, 50, 60, 90, 120 et 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 526 7 2 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)..

· 34009 370 527 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 370 529 6 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)..

· 34009 370 618 9 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)..

· 34009 370 619 5 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 370 620 3 9 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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