GLUCAGEN 1 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLUCAGEN 1 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substance active : glucagon humain produit par la technique de l’ADNrecombinant sur Saccharomyces cerevisiae.

Un flacon contient 1 mg de glucagon sous forme chlorhydrate correspondant à1 mg (1 UI) de glucagon/ml après reconstitution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Avant la reconstitution, la poudre compactée doit être blanche oupratiquement blanche. Le solvant doit être limpide, incolore et sansparticules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Indication thérapeutique

GLUCAGEN est indiqué dans le traitement des hypoglycémies sévères quipeuvent survenir chez les enfants et les adultes diabétiquesin­sulinotraités.

Indication diagnostique

GLUCAGEN est indiqué dans l’inhibition de la motilité dans lesexplorations du tractus gastro-intestinal chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Indication thérapeutique (Hypoglycémie sévère)

Posologie pour adultes : administrer 1 mg par injection sous-cutanée ouintramusculaire.

Populations particulières

Population pédiatrique (< 18 ans) : GLUCAGEN peut être utilisé dans letraitement de l’hypoglycémie sévère chez les enfants et lesadolescents.

Posologie pour enfants : administrer 0,5 mg (enfants de moins de 25 kg ouayant moins de 6–8 ans) ou 1 mg (enfants de plus de 25 kg ou ayant plus de6–8 ans).

Patients âgés (≥ 65 ans) : GLUCAGEN peut être utilisé chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale ou hépatique : GLUCAGEN peut être utilisé chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

· Indication diagnostique (Inhibition de la motilitégastro-intestinale)

Posologie pour adultes : La dose diagnostique pour obtenir un relâchement del’estomac, du bulbe duodénal, du duodénum et de l’intestin grêle est de0,2 à 0,5 mg administré par injection intraveineuse ou de 1 mg administrépar voie intramusculaire ; la dose pour obtenir le relâchement du côlon est de0,5 à 0,75 mg administré par voie intraveineuse ou de 1 à 2 mgadministrés par voie intramusculaire.

Populations particulières

Population pédiatrique (< 18 ans) : La sécurité et l’efficacité deGLUCAGEN dans l’inhibition de la motilité gastro-intestinale chez les enfantset les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Patients âgés (≥ 65 ans) : GLUCAGEN peut être utilisé chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale ou hépatique : GLUCAGEN peut être utilisé chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Dissoudre la poudre compactée dans le solvant joint, comme décrit à larubrique 6.6.

Indication thérapeutique (Hypoglycémie sévère) :

Administrer par injection sous-cutanée ou intramusculaire. Le patientréagira normalement dans les 10 minutes qui suivent l’injection. Si lepatient a réagi au traitement, lui administrer des glucides par voie orale afinde reconstituer les réserves de glycogène hépatique et de prévenir unerécidive de l’hypoglycémie. Si le patient ne réagit pas dans les10 minutes qui suivent l’injection, du glucose doit être administré parvoie intraveineuse.

Indication diagnostique (Inhibition de la motilitégastro-intestinale) :

GLUCAGEN doit être administré par le personnel médical. Après uneinjection intraveineuse de 0,2 à 0,5 mg, l’efficacité survient dans laminute qui suit l’injection et dure entre 5 et 20 minutes. Après uneinjection intramusculaire de 1 à 2 mg, l’efficacité se produit après5 à 15 minutes et dure environ 10 à 40 minutes.

À la fin de l’épreuve diagnostique, des glucides doivent êtreadministrés par voie orale, si cela est compatible avec l’épreuvediag­nostique réalisée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Phéochromocytome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Compte-tenu de l’instabilité de GLUCAGEN en solution, le produit doitêtre administré immédiatement après reconstitution. GLUCAGEN ne doit pasêtre administré par perfusion intraveineuse.

Indication thérapeutique

Afin de prévenir une récidive de l’hypoglycémie, dès que le patient aréagi au traitement, il est nécessaire d’administrer des glucides par voieorale afin de reconstituer la réserve de glycogène hépatique.

Le glucagon ne sera pas efficace chez les patients dont les réserves deglycogène hépatique sont épuisées. C’est pourquoi le glucagon a peu ou pasd’effet en cas de jeûne prolongé, d’insuffisance adrénergique,d’hy­poglycémie chronique ou d’hypoglycémie induite par l’alcool.

Contrairement à l’adrénaline, le glucagon n’a aucun effet sur laphosphorylase musculaire et ne peut donc pas contribuer au transfert de glucidesà partir des réserves de glycogène plus importantes présentes dans lesmuscles squelettiques.

Indication diagnostique

Les personnes ayant reçu du glucagon dans le cadre d’une épreuvediagnostique peuvent ressentir un inconfort, en particulier si elles sont àjeun. Des nausées, des hypoglycémies et des modifications de la pressionartérielle ont été rapportées dans ces situations. À la fin de l’épreuvediag­nostique, des glucides doivent être administrés par voie orale auxpatients à jeun, si cela est compatible avec l’épreuve diagnostiqueré­alisée. Si une période de jeûne est nécessaire après l’examen ou encas d’hypoglycémie sévère, l’administration de glucose par voieintraveineuse peut être nécessaire.

Le glucagon exerçant une action antagoniste à celle de l’insuline, desprécautions d’emploi doivent être respectées si GLUCAGEN est utilisé chezles patients avec un insulinome. Des précautions d’emploi doivent êtreégalement respectées en cas de glucagonome.

Des précautions d’emploi doivent être respectées en cas d’utilisationde GLUCAGEN dans les épreuves endoscopiques ou radiographiques chez lespatients diabétiques ou chez les patients âgés atteints de maladie cardiaqueconnue.

Le glucagon stimule la libération de catécholamines. En cas dephéochromocytome, le glucagon peut provoquer une libération massive decatécholamines par la tumeur, avec survenue d’une crise hypertensive aiguë.Le glucagon est contre-indiqué chez les patients présentant unphéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Excipients

GLUCAGEN contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale(2 ml), c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Insuline : réaction antagoniste vis-à-vis du glucagon.

Indométacine : le glucagon peut perdre son efficacité à augmenter laglycémie ou peut même paradoxalement induire une hypoglycémie.

Warfarine : le glucagon peut augmenter l’effet anticoagulant de lawarfarine.

Bêtabloquants : les patients prenant des bêtabloquants pourraient avoir uneaugmentation plus importante du pouls ainsi que de la pression artérielle, quisera temporaire compte-tenu de la courte demi-vie du glucagon. L’augmentationde la pression artérielle et du pouls peuvent nécessiter la prise d’untraitement chez les patients présentant une maladie coronarienne.

Aucune interaction n’a été rapportée entre GLUCAGEN et d’autresmédicaments lorsque GLUCAGEN est utilisé dans ses indications approuvées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le glucagon ne traverse pas la barrière placentaire humaine. Une utilisationdu glucagon a été rapportée chez des femmes enceintes diabétiques et aucuneffet délétère n’a été observé sur l’évolution de la grossesse, lasanté du fœtus ou celle du nouveau-né. GLUCAGEN peut être utilisé pendantla grossesse.

Le glucagon est très rapidement éliminé de la circulation sanguine(prin­cipalement par le foie) (t1/2 = 3 à 6 min). Ainsi, après traitementd’une hypoglycémie sévère, la quantité de glucagon excrétée dans le laitdes mères qui allaitent serait extrêmement faible. Le glucagon étantdégradé dans le tube digestif, la forme active n’est donc pas absorbée ; dece fait, aucun effet métabolique n’est à observer chez le nourrisson.GLUCAGEN peut être utilisé pendant l’allaitement.

Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec GLUCAGEN.Les études réalisées chez les rats n’ont pas mis en évidenced’alté­ration de la fertilité liée au glucagon.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent êtrediminués après un épisode hypoglycémique sévère. En conséquence, lepatient ne pourra conduire un véhicule ou utiliser une machine à la suited’un épisode hypoglycémique sévère qu’après stabilisation deson état.

Après des épreuves diagnostiques, les hypoglycémies rapportées ont étépeu fréquentes. En conséquence, la conduite d’un véhicule oul’utilisation d’une machine doit être évitée jusqu’à ce que le patientait pris un repas par voie orale contenant des glucides.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves sont très rares, bien que des nausées, desvomissements et des douleurs abdominales peuvent survenir occasionnellement. Lesréactions d’hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques, ontété rapportées comme « très rares » (moins de 1 cas pour10 000 pa­tients). Des hypoglycémies / comas hypoglycémiques ont étérapportés au cours de l’utilisation de GLUCAGEN dans l’indicationdi­agnostique, en particulier chez les patients ayant jeûné. Les évènementsindé­sirables cardiovasculaires, tels qu’une tachycardie et une modificationde la pression artérielle, n’ont été rapportés que lorsque GLUCAGEN étaitutilisé dans les procédures endoscopiques ou radiographiques.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables issus des essais cliniques et/ou dela surveillance après commercialisation et considérés comme imputables autraitement par GLUCAGEN sont répertoriés ci-dessous. Les effets indésirablesqui n’ont pas été observés dans les essais cliniques, mais qui ont étérapportés spontanément, sont considérés comme « très rares ». Depuis lamise sur le marché, la survenue des effets indésirables est très rare(<1/10 000). Cependant, le recueil après commercialisation d’effetsindési­rables est susceptible d’être sous-évalué et les fréquencespré­sentées doivent donc être interprétées dans ce contexte.

D’après les données issues des essais cliniques et de l’expériencedepuis la mise sur le marché, la fréquence, le type et la sévérité deseffets indésirables observés chez les enfants seraient identiques à ceuxobservés chez les adultes.

Autres populations particulières

D’après les données issues des essais cliniques et de l’expériencedepuis la mise sur le marché, la fréquence, le type et la sévérité deseffets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique seraient identiques à ceuxobservés dans la population générale.

*1 Après une épreuve diagnostique, l’hypoglycémie pourrait être plusprononcée chez les patients ayant jeûné (voir rubrique 4.4).

*2 Les effets indésirables cardiovasculaires ont été rapportés uniquementlorsque GLUCAGEN est utilisé dans les épreuves endoscopiques ouradiographiques.

Aucune donnée n’est disponible dans l’utilisation diagnostique deGLUCAGEN chez les enfants.

Autres populations particulières

D’après les données issues des essais cliniques et de l’expériencedepuis la mise sur le marché, la fréquence, le type et la sévérité deseffets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique seraient identiques à ceuxobservés dans la population générale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des nausées et des vomissements peuvent survenir chezle patient. Ces symptômes seront temporaires compte-tenu de la courte demi-viedu glucagon.

En cas d’administration de doses substantiellement supérieures aux dosesapprouvées, la kaliémie peut chuter, et doit être surveillée et corrigée sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones pancréatiques, hormonesglyco­génolytiques, code ATC : H04AA01.

Le glucagon est une substance hyperglycémiante qui mobilise le glycogènehépatique, celui-ci étant alors libéré dans le sang sous forme de glucose.Le glucagon inhibe la tonicité et la motilité des muscles lisses du tractusgastro-intestinal.

Dans le traitement de l’hypoglycémie sévère, un effet du glucagon sur laglycémie est habituellement observé dans les 10 minutes qui suiventl’injection.

Après une injection intraveineuse, l’efficacité sur la motilitégastro-intestinale survient dans la minute qui suit l’injection.L’ef­ficacité se prolonge pendant 5 à 20 minutes selon la dose. Après uneinjection intramusculaire, l’efficacité survient dans les 5 à 15 minutesqui suivent l’injection et se prolonge pendant 10 à 40 minutes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le glucagon subit une dégradation enzymatique dans le plasma et les organesde distribution. Le glucagon est éliminé principalement par le foie et lerein, chacun contribuant pour 30 % environ au taux de clairanceméta­bolique total.

Le glucagon a une demi-vie plasmatique courte, d’environ 3 à 6 minutes.Le taux de clairance métabolique du glucagon chez l’homme estapproximati­vement de 10 ml/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune donnée préclinique utile au prescripteur n’a été mise enévidence.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Acide chlorhydrique pour ajustement du pH

Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH

Eau pour préparations injectables

La solution reconstituée contient 1 mg/ml de glucagon et 107 mg/ml delactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Il n’y a pas d’incompatibilité connue avec GLUCAGEN.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution, la durée de conservation du produit est de36 mois.

La solution reconstituée de GLUCAGEN doit être utilisée immédiatementaprès la préparation.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Si, dans de rares cas, la solution reconstituée présente des filaments(apparence visqueuse) ou des particules insolubles, elle doit être jetée.

GLUCAGEN doit être conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Àconserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient contenant GLUCAGEN :

Flacon en verre de type I, Ph. Eur., obturé par un bouchon en bromobutyle etcouvert par un disque en aluminium.

Récipient contenant le solvant :

Flacon en verre de type I, Ph. Eur., obturé par un bouchon en bromobutyletéflonné et couvert par un disque en aluminium.

Les flacons sont fournis avec une capsule en plastique inviolable qui doitêtre retirée avant utilisation.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution

Prélever l’eau pour préparations injectables (1,1 ml) dans une seringuejetable. Injecter l’eau pour préparations injectables dans le flaconcontenant la poudre compactée de glucagon.

Remuer doucement le flacon jusqu’à ce que le glucagon soit complètementdissout et que la solution soit limpide. Prélever la solution dans laseringue.

La solution reconstituée doit être limpide et incolore et représente uneinjection de 1 mg (1 UI) par ml à administrer par voie sous-cutanée,intra­musculaire ou intraveineuse (injection).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVO NORDISK

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 335 905 5 0 : Poudre en flacon (verre de type I), obturé par unbouchon (bromobutyle) et couvert par un disque (aluminium) + solvant en flacon(verre de type I), obturé par un bouchon (bromobutyle téflonné) et couvertpar un disque (aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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