GLYPRESSINE 1 mg/5 mL, poudre et solvant pour solution injectable (I.V.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLYPRESSINE® 1 mg/5 mL, poudre et solvant pour solutioninjec­table (I.V).

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate deterlipressi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,0 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’urgence des hémorragies digestives par rupture des varicesœsopha­giennes, en l’attente d’un traitement endoscopique.

Traitement du syndrome hépatorénal de type 1, caractérisé par uneinsuffisance rénale aiguë et spontanée, chez les malades atteints d’unecirrhose sévère, avec ascite (cf. rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

GLYPRESSINE est administrée par voie intraveineuse :

1) Dans les ruptures de varices œsophagiennes :

· Un bolus de 2 mg, toutes les 4 heures, jusqu’au contrôle initial dusaignement et pendant 48 heures maximum ; ce bolus sera réduit à 1 mg pourles sujets de poids inférieur à 50 kg ;

· Suivi éventuellement d’un bolus de 1 mg, toutes les 4 heures, pendant3 jours au maximum.

La durée de traitement ne doit pas excéder 5 jours.

2) Dans le syndrome hépato-rénal de type 1 :

· 3 à 4 mg par 24 heures en 3 ou 4 administrations.

En l’absence de toute diminution de la créatininémie au bout de 3 joursde traitement, il est conseillé d’arrêter le traitement par GLYPRESSINE.

Dans les autres cas, le traitement par GLYPRESSINE sera poursuivi jusqu’àl’obtention soit d’une créatininémie inférieure à 130 µmol/L soitd’une baisse d’au moins 30 % de la créatininémie par rapport à la valeurmesurée au moment du diagnostic de syndrome hépatorénal.

La durée moyenne standard de traitement est de 10 jours.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Choc d'origine septique.

Grossesse (cf. rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :

· Syndrome coronarien aïgu, insuffisance coronaire ou antécédentd'in­farctus du myocarde récent.

· Troubles du rythme cardiaque.

· Hypertension artérielle non contrôlée.

· Insuffisance vasculaire cérébrale et accident vasculaire cérébrald’origine ischémique.

· Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

· Asthme, insuffisance respiratoire.

· Insuffisance rénale chronique sévère.

· Age supérieur à 70 ans.

La terlipressine doit être administrée par voie intraveineuse stricte. Eneffet, le passage extraveineux du produit est susceptible de provoquer unenécrose cutanée.

L'évolution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doitêtre contrôlée au cours du traitement.

Une surveillance de la diurèse et du ionogramme sanguin doit êtrepratiquée dans le cas d'un traitement se prolongeant durantplusieur­s jours.

Avant d’initier un traitement par la terlipressine dans le SHR de type I,les éléments suivants devront être pris en compte, pour éliminer enparticulier un diagnostic de nécrose tubulaire :

· Diminution de la filtration glomérulaire indiquée par une clairance dela créatinine inférieure à 40 mL/min ou une créatininémie supérieure à130 µmol/L,

· Absence de choc, d’infection bactérienne en cours, de traitementrécent ou actuel par des médicaments néphrotoxiques, ou de perte liquidiennegastro-intestinale (perte de poids supérieure à 500 g/jour pendant plusieursjours chez les malades avec ascite sans œdème périphérique, ou supérieureà 1 000 g/jour chez les patients avec des œdèmes périphériques),

· Pas d’amélioration de la fonction rénale (chute de la créatininémie­inférieure à 130 µmol/L ou augmentation de la clairance de la créatininesupé­rieure à 40 mL/min) à la suite d’un arrêt du traitement diurétiqueet d’un remplissage vasculaire avec 1,5 L de sérum salé isotonique ou de60 à 80 g/jour d’albumine,

· Protéinurie inférieure à 0,5 g/L et absence de maladie rénaleobstructive sur une échographie.

Torsade de pointes

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues aprèsl'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement del'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades depointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas,les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple unallongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes(hy­pokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effetconcomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attentiontoute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressinechez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT oud’anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants quipeuvent prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Le bénéfice de la terlipressine sur la survie des patients présentant unsyndrome hépatorénal de type 1, n’a pas, à ce jour, été validé.

Enfants et personnes âgées : une attention particulière doit êtreapportée lors du traitement des enfants et des personnes âgées, carl’expérience est limitée dans cette population. Il n’y a pas de donnéesdisponibles concernant la posologie recommandée dans cette population.

Ce médicament contient du sodium (45 mg soit 0,77 mmol par ampoule desolvant). Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose de 1 mg deterlipressine administré c'est-à-dire « sans sodium ». Cependant si la dosede terlipressine est de 2 mg, il sera nécessaire de le prendre en compte chezles patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet hypotenseur des bêta-bloquants non-sélectifs sur la veine porte estaugmenté avec la terlipressine. Un traitement concomitant avec des médicamentsayant un effet bradycardisant connu (par exemple le propofol, sufentanil) peutabaisser la fréquence et le débit cardiaque. Ces effets sont dus àl'inhibition réflexogène de l'activité cardiaque par l'intermédiaire du nerfvague en raison de l’élévation de la pression artérielle.

La terlipressine peut provoquer des « torsades de pointes » (voir rubriques4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit êtreportée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant untraitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple lesantiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certainsantihis­taminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicamentspouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (ex. certainsdiuré­tiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de GLYPRESSINE est contre-indiquée au cours de la grossessequel qu’en soit le terme.

En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animalesont mis en évidence un effet malformatif (cf. rubriques 4.3 et 5.3).

Il a été montré que GLYPRESSINE provoque des contractions utérines etaugmente la pression intra-utérine à un stade précoce de la grossesse et peutdiminuer le débit sanguin utérin. GLYPRESSINE peut avoir des effets nocifs surla grossesse et le fœtus.

L’avortement spontané et des malformations ont été démontrés chez lelapin après traitement par la terlipressine.

On ne sait pas si la terlipressine est excrété dans le lait maternelhumain. L'excrétion de la terlipressine dans le lait n'a pas été étudiéechez l'animal. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Ladécision de continuer ou interrompre l'allaitement ou de continuer ouinterrompre le traitement par terlipressine doit être prise en tenant compte dubénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par laterlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été faite concernant les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de poussée hypertensive sévère, un traitement par vasodilatateur detype alpha-bloquant pourra être instauré.

La dose recommandée (2 mg/4 heures) ne doit pas être dépassée car lerisque d’effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HORMONE DE LA POST-HYPOPHYSE, code ATC :H01BA04 (H : hormones systémiques, hormones sexuelles exclues).

La terlipressine est une hormone de synthèse qui diminue la pression portalechez les malades atteints d'hypertension portale : cette réduction résulted'une vasoconstriction dans le territoire portal.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie plasmatique de distribution de la terlipressine est égale enmoyenne à 9 minutes ; sa demi-vie d'élimination est égale en moyenne à55 minutes.

Sous l'action des endopeptidases plasmatiques et tissulaires, laterlipressine est progressivement métabolisée en lysine-vasopressine qui estl'hormone biologiquement active. Celle-ci apparaît dans le plasma entre 40 et60 minutes après l'injection de la terlipressine et sa concentration maximaleest observée au bout de 120 minutes. La libération de la lysine-vasopressineper­siste pendant au moins 180 minutes.

Un pourcentage très faible de la dose administrée est retrouvé dans lesurines : environ 1 % sous forme de terlipressine et 10 fois moins sous formede lysine-vasopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Données de reprotoxicité : chez le lapin, l’administration deterlipressine à la dose de 0,1 mg/kg de J6 à J18 de la gestation provoque desavortements ainsi que des malformations fœtales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : D-mannitol

Solvant : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique de la solutionrecon­stituée a été démontrée pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C et à25 °C, à l’abri de la lumière.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit devra êtreutilisé immédiatement.

En cas d’une utilisation non immédiate, les durées et conditions aprèsreconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à unetempérature comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins quela reconstitution n’ait été réalisée sous conditions contrôlées etaseptiques.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de lalumière.

Après reconstitution : à conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre) + ampoule de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S.

7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 – GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 274 8 7 : poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant enampoule (boîte de 5 + 5)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R 5121–96 du code de la santé publique.

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