GONAPEPTYL 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringues pré-remplies - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GONAPEPTYL 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable àlibération prolongée en seringues pré-remplies

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....3,75 mg

sous forme d’acétate de triptoréline*

pour une seringue pré-remplie.

*à mettre en suspension dans 1 ml de solvant.

Excipient à effet notoire : sodium (3,69 mg/ml équivalent à0,160 mmol/ml après reconstitution)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée enseringues pré-remplies.

Avant reconstitution :

Poudre blanche à légèrement jaune

Solvant aqueux incolore.

Après reconstitution :

Suspension homogène blanc laiteux à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé oumétastatique.

Réduction préopératoire de la taille du fibrome pour diminuer leshémorragies et la douleur en cas de fibromes utérins symptomatiques.

Endométriose symptomatique confirmée par une laparoscopie, pour laquelleune suppression de l’hormonogenèse ovarienne est indiquée dans la mesure oùun traitement chirurgical n’est pas indiqué en première intention.

Traitement de la puberté précoce centrale avérée (avant 9 ans pour lesfilles, avant 10 ans pour les garçons).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit doit être utilisé sous la stricte surveillance d’unspécialiste, disposant des moyens appropriés pour une surveillance régulièrede la réponse.

Le traitement des enfants par la triptoréline doit être réalisé sous laresponsabilité d’un pédiatre endocrinologue ou d’un pédiatre ou d’unendocrinologue ayant l’expérience du traitement de la puberté précocecentrale.

Il est important que la forme à libération prolongée soit injectée enrespectant strictement les instructions figurant dans la rubrique 6.6.

Après la reconstitution, la suspension doit être injectéeimmédi­atement.

Administrer la dose contenue dans une seringue, soit l’équivalent de3,75 mg de triptoréline, tous les 28 jours, soit par voie sous-cutanée (p.ex. dans la peau de l’abdomen, de la fesse ou de la cuisse), soit par voieintramusculaire profonde.

Changer de site d’injection à chaque nouvelle injection.

Hommes :

Toutes les quatre semaines, injecter le contenu d’une seringue, soitl’équivalent de 3,75 mg de triptoréline. Pour supprimer en permanence lestaux de testostérone, il est important de respecter le rythmed’adminis­tration d’une fois toutes les 4 semaines.

Femmes :

· Fibromes utérins et endométriose :

Toutes les quatre semaines, injecter le contenu d’une seringue, soitl’équivalent de 3,75 mg de triptoréline. Le traitement doit débuter dansles 5 premiers jours du cycle.

Enfants :

En début de traitement, la posologie doit être déterminée en fonction dupoids ; une injection de triptoréline aux jours 0, 14 et 28, puis uneinjection toutes les 4 semaines. En cas d’effet insuffisant, les injectionspeuvent être répétées toutes les trois semaines.

La posologie sera fonction du poids corporel ; voir tableau ci-dessous :

Populations particulières de patients :

· Il est inutile d’ajuster la dose chez le sujet âgé.

· D’après les données actuelles, il n’est pas nécessaire de réduirela dose ou d’espacer les injections chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale.

Cancer de la prostate :

GONAPEPTYL est habituellement administré en traitement au long cours.

Fibromes utérins et endométriose

La durée du traitement dépend du degré de gravité initial del’endométriose et de l’évolution de ses manifestations cliniques(fon­ctionnelles et anatomiques) et de l’évolution du volume des fibromesutérins, déterminée par échographie pendant le traitement. Normalement, lerésultat optimal est obtenu après 3 ou 4 injections.

En raison de ses effets potentiels sur la densité osseuse, la durée dutraitement ne devra pas dépasser 6 mois (voir 4.4).

Puberté précoce centrale (PPC)

Le traitement doit être interrompu dès qu’une maturation osseusecorres­pondant à l’âge de plus de 12 ans chez les filles et de plus de13 ans chez les garçons est obtenue.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la triptoréline ou à l’un des excipients duproduit.

· Hypersensibilité à l’hormone naturelle de libération desgonadotrophines (GnRH) ou à ses analogues.

· Grossesse

· Allaitement

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

L’administration d’agoniste de la GnRH peut entraîner une réduction dela densité osseuse. Chez les hommes des données préliminaires suggèrent quel’administration de biphosphonates, en association avec l’agoniste de laGnRH peut réduire cette perte de densité osseuse.

Une surveillance particulière s’impose chez les patients présentant desfacteurs de risque d’ostéoporose supplémentaires tels que les sujetsalcooliques chroniques, les fumeurs, un traitement au long cours par desmédicaments réduisant la densité osseuse (anticonvulsifs ou corticoïdes),les antécédents familiaux d’ostéoporose, une malnutrition.

Rarement, le traitement par les agonistes de la GnRH a mis en évidence unadénome hypophysaire gonadotrope non diagnostiqué au préalable. Dans ce cas,l’apoplexie hypophysaire peut se manifester sous forme de céphaléesbrutales, de vomissements, de troubles visuels, et d’une ophtalmoplégie.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peutêtre sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Des cas de changements d’humeur ont été rapportés. Les patientssouffrant de dépression connue devront être attentivement surveillés pendantle traitement.

Hommes :

En début de traitement, la triptoréline, comme les autres agonistes de laGnRH, entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques detestostérone. Des cas isolés d’aggravation transitoire des signes etsymptômes du cancer de la prostate résultant de cette élévation transitoirede la testostéronémie peuvent parfois apparaître durant les premièressemaines de traitement. A l’initiation du traitement, l’administrati­onassociée d’un anti-androgène approprié qui va s’opposer àl’élévation initiale de la testostéronémie et à l’exacerbation dessymptômes cliniques, doit être prise en considération.

Chez quelques patients, on peut observer une aggravation transitoire dessignes et symptômes de leur cancer de la prostate (effet flare-up) et uneaugmentation transitoire de la douleur liée au cancer (douleur métastatique).Ceci peut être pris en charge de manière symptomatique.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compressionmé­dullaire et d’obstruction urétrale ont été observés. L’apparitiond’une compression médullaire ou d’une insuffisance rénale imposel’instau­ration d’un traitement standard de ces complications, et dans lescas extrêmes, la réalisation en urgence d’une orchidectomie (castrationchi­rurgicale). Les patients présentant notamment des métastases vertébralesavec risque de compression médullaire ainsi que ceux ayant une obstruction desvoies urinaires devront être étroitement surveillés pendant les premièressemaines de traitement.

Après la castration chirurgicale, la triptoréline n’entraîne pas dediminution supplémentaire de la testostéronémie.

Une suppression androgénique au long cours obtenue soit par orchidectomie­bilatérale soit par administration d’analogues de la GnRH est associée à unrisque accru de diminution de densité minérale osseuse, susceptible deconduire à l’ostéoporose ainsi qu’à un risque accru de fractureosseuse.

Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement del’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients traités par unmédicament susceptible d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lemédecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris le risque detorsades de pointe, avant l’initiation d’un traitement par GONAPEPTYL.

De plus, il ressort des données épidémiologiques que des modificationsmé­taboliques (comme l’intolérance au glucose) ou une augmentation du risquede maladie cardiovasculaire peuvent survenir chez les patients traités parsuppression androgénique. Néanmoins, la corrélation entre le traitement paranalogues de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire n’apas été confirmée par les données prospectives. Les patients à haut risquede maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être attentivementé­valués avant l’instauration du traitement et étroitement surveilléspendant le traitement par suppression androgénique.

L’administration de la triptoréline aux doses thérapeutiques a pour effetla suppression de l’activité de la fonction gonadique d’originehypop­hysaire. Dès l’arrêt du traitement, le fonctionnement normal dusystème est habituellement restauré. Les tests de diagnostic de l’activitégonadique d’origine hypophysaire menés durant le traitement et après letraitement par les analogues de la GnRH peuvent donc être trompeurs.

Femmes

GONAPEPTYL ne doit être prescrit qu’après un diagnostic précis (parexemple après laparoscopie).

Il est indispensable de vérifier, avant toute prescription de triptoréline,l’ab­sence de grossesse.

Etant donné qu’il ne doit pas y avoir de menstruations pendant letraitement par Gonapeptyl, il doit être conseillé à la patiente de consulterun médecin si des menstruations régulières persistent.

Perte de la densité osseuse

Une durée de 6 mois de traitement par agoniste de la GnRH est susceptiblede réduire la densité osseuse de 1% par mois en moyenne. Chaque réduction de10% de la densité osseuse est liée à une augmentation du risque de fracturemultiplié par un facteur de 2 à 3 environ. Pour cette raison, un traitementsans supplémentation en retour ne devra pas durer plus de 6 mois.A l’arrêt du traitement, les pertes de densité osseuse sont habituellemen­tréversibles dans un délai de 6 à 9 mois.

D’après les données actuellement disponibles, la récupération de laperte de la densité osseuse survient après l’arrêt du traitement chez lamajorité des femmes.

On ne dispose pas de données spécifiques chez les patientes ayant uneostéoporose pré-existante ou présentant des facteurs de risqued’ostéoporose (sujets alcooliques chroniques, fumeurs, traitement au longcours par des médicaments entraînant une diminution de la densité osseuse(exemple : anticonvulsifs ou corticoïdes), antécédents familiauxd’os­téoporose, malnutrition secondaire à l’anorexie mentale par exemple.Etant donné que la réduction de la densité osseuse est susceptible d’êtreplus néfaste chez ces patientes, il est indispensable, avant la mise en placed’un traitement par la triptoréline, de prendre en considération lesparticularités individuelles de chaque patiente.

Le traitement par la triptoréline est à initier uniquement après avoirsoigneusement apprécié le bénéfice du traitement par rapport au risque. Laprise de mesures complémentaires destinées à pallier les pertes de ladensité osseuse doit être envisagée.

Fibromes et endométriose

Toute métrorragie survenant au cours du traitement (sauf le premier mois)est anormale et doit conduire à la vérification du taux plasmatiqued’es­trogènes. Si ce taux est inférieur à 50 pg/ml, la recherched'éven­tuelles lésions organiques associées doit être effectuée. Aprèsl’arrêt du traitement, la fonction ovarienne reprend ; ainsi, les règlessurviennent 7 à 12 semaines après la dernière injection.

L’ovulation pouvant être déclenchée par la libération initiale degonadotrophines, les patientes doivent suivre une contraception non hormonale lepremier mois du traitement, ainsi que dans la période allant de 4 semainesaprès la dernière injection jusqu’à la reprise des règles – oujusqu’à ce qu’une autre méthode contraceptive soit adoptée.

Au cours du traitement des fibromes utérins, la taille de l’utérus etcelle du fibrome doivent être régulièrement déterminées, par exemple paréchographie. Une réduction anormalement rapide de la taille de l’utérus parcomparaison à la réduction du tissu myomateux a entraîné dans quelques rarescas une hémorragie et une infection.

Quelques cas de saignement chez des patientes présentant des fibromessous-muqueux et traitées par un analogue de la GnRH ont été rapportés.Géné­ralement, le saignement est survenu 6 à 10 semaines aprèsl’instauration du traitement.

Enfants

Le traitement doit débuter avant l'âge de 9 ans chez les filles et 10 anschez les garçons.

Chez les filles, à l’initiation du traitement, la stimulation ovarienneinitiale, suivie de la privation d’estrogènes induite par le traitement, peutentraîner, dans les premiers mois, des saignements vaginaux d’intensitéfaible à modérée.

Le développement de caractères sexuels secondaires réapparaît àl’arrêt du traitement. Les données concernant la fonction de reproductionfuture restent limitées. Les règles apparaissent pour la majorité des jeunesfilles un an en moyenne après la fin du traitement et elles sont le plussouvent régulières.

La densité osseuse peut diminuer pendant le traitement par les analogues dela GnRH chez les enfants souffrant d’une puberté précoce centrale.Toutefois, après arrêt de traitement, la normalisation ultérieure de la masseosseuse est préservée et le pic de la masse osseuse, observé en find’adolescence, ne semble pas être affecté.

Un glissement épiphysaire fémoral peut être observé à l’arrêt dutraitement par GnRH.

En théorie, les faibles concentrations d’estrogènes durant le traitementpar agonistes de la GnRH affaibliraient le cartilage de croissance épiphysaire.L’au­gmentation de la vitesse de croissance après arrêt de traitementabou­tirait donc à une diminution des contraintes mécaniques responsables dudéplacement de l’épiphyse.

Chez les enfants présentant une tumeur cérébrale évolutive, uneappréciation rigoureuse du rapport bénéfice/risque du traitement s’imposepour chaque patient.

Il convient d’exclure les cas de puberté pseudo-précoce (tumeur ouhyperplasie gonadique ou cortico-surrénalienne) et de puberté précoceindépendante de l'hormone gonadotrope (toxicose testiculaire, hyperplasiefa­miliale des cellules de Leydig).

Des réactions allergiques et anaphylactiques ont été décrites chezl’adulte et chez l’enfant incluant les réactions locales au sited’injection et les réactions systémiques. Leur pathogenèse n’a pas étéélucidée. Ces réactions sont observées plus fréquemment chez lesenfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prudence s’imposera lorsque la triptoréline sera administrée en mêmetemps que des médicaments affectant la sécrétion hypophysaire desgonadotrophines et le statut hormonal du patient devra être surveillé.

Etant donné qu’un traitement par suppression androgénique peut provoquerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de GONAPEPTYLet de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou de médicamentssus­ceptibles de provoquer des torsades de pointe tels les médicamentsan­tiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, disopyramide) ou declasse III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), laméthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc doit être évaluéeavec attention (voir rubrique 4.4).

Aucune étude formelle d’interaction avec d’autres médicaments n’aété réalisée. La possibilité d’interaction avec des médicamentsha­bituellement utilisés dont les produits libérateurs d’histamine, ne peutpas être exclue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Avant l’instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doiventfaire l’objet d’un examen attentif pour exclure toute grossesse.

Les très rares données sur l’usage de la triptoréline pendant lagrossesse n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformationscon­génitales. Toutefois, les études de suivi au long cours sur ledéveloppement sont limitées. Les résultats des études chez l’animal n'ontpas mis en évidence d’effets dommageables directs ou indirects sur lagrossesse ou le développement post-natal, mais ont été mis en évidence dessignes de fœtotoxicité et de retard à la parturition. Au vu des effetspharmaco­logiques, un effet indésirable sur la grossesse et la descendance nepeut être exclu et, de ce fait, GONAPEPTYL ne doit pas être administré auxfemmes enceintes.

Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode contraceptivenon hormonale fiable durant le traitement et jusqu’à la reprise desrègles.

Le passage de la triptoréline dans le lait maternel n'est pas connu. Enraison du risque d’effets indésirables de la triptoréline chez lenourrisson, l’allaitement doit être interrompu avant et pendant letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois, lesétourdissements, un état de somnolence et les troubles visuels étant deseffets indésirables du traitement ou résultant de la maladie sous-jacente,l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut êtrealtérée chez certains patients.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables rapportés pendant les essais cliniques etdans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés ci-dessous. Suite à labaisse des taux de testostérone ou d’estrogènes, on peut s’attendre à ceque la plupart des patient(e)s pré­sentent des réactions indésirables. Lesplus fréquentes sont les bouffées vasomotrices (30% des hommes et 75–100%des femmes). Par ailleurs, on peut prévoir une impuissance et une diminution dela libido chez 30 à 40% des hommes, tandis que des saignements vaginaux, dessueurs, une sécheresse vaginale et/ou une dyspareunie, une diminution de lalibido, céphalées et des troubles de l'humeur sont à prévoir chez plus de10% des femmes.

Du fait de l'augmentation des taux de testostérone pendant la premièresemaine de traitement, une aggravation de la symptomatologie générale et desplaintes peuvent être rapportées (obstruction urinaire, douleurs osseuses duesà des métastases, compression médullaire, fatigue musculaire et œdèmelymphatique des jambes). Dans certains cas, il a été observé une obstructiondes voies urinaires avec altération de la fonction rénale. Des cas decompression neurologique, s'accompagnant d'une asthénie et d'une paresthésiedans les jambes ont été observés.

Tolérance générale chez les hommes (voir « Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi »)

Comme observé avec les autres agonistes de la GnRH ou après castrationchi­rurgicale, les effets indésirables les plus fréquemment observés au coursdu traitement par la triptoréline sont des conséquences prévisibles deseffets pharmacologiques : élévation initiale du taux de testostérone, suiviepar une suppression presque complète de la sécrétion de la testostérone. Ceseffets comprennent des bouffées de chaleur (50%), dysfonction érectile etbaisse de la libido.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’être liés au traitementpar la triptoréline, ont été rapportés. La plupart d’entre eux sont connuspour être liés à la castration biochimique ou chirurgicale.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire du taux detestostérone circulante dans la première semaine suivant l’injectioninitiale du médicament à action prolongée. Du fait de cette élévationinitiale des taux de testostérone circulante, un faible pourcentage de patients(≤ 5%) peut ressentir une aggravation temporaire des signes et des symptômesde leur cancer de la prostate (flambée de la tumeur). Les manifestations setraduisent généralement par une augmentation des symptômes urinaires (<2%)et de la douleur métastatique (5%), qui peuvent être gérées de façonsymptomatique. Ces symptômes sont transitoires et disparaissent généralementen une à deux semaines.

Des cas isolés d'exacerbation des symptômes de la maladie, soit obstructionurétrale soit compression médullaire par des métastases ont été observés.Par conséquent, les patients ayant des lésions vertébrales métastatiqueset/ou ayant une obstruction des voies urinaires supérieures ou inférieuresdoivent être attentivement surveillés pendant les premières semaines detraitement (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration d'agonistes de la GnRH, pour traiter le cancer de laprostate peut être associée à une augmentation de la perte de la densitéosseuse qui peut conduire à l'ostéoporose et augmenter le risque de fractureosseuse.

Tolérance générale chez les femmes (voir « Mises en garde spéciales etprécautions d'emploi »)

Suite à la baisse des taux d'estrogène, les événements indésirables lesplus fréquemment rapportés (attendus chez 10% des femmes ou plus) ont été :céphalées, baisse de la libido, troubles du sommeil, changements d’humeur,dyspa­reunie, dysménorrhée, hémorragies génitales, syndromed'hyper­stimulation ovarienne, hypertrophie ovarienne, douleur pelvienne,douleurs abdominales, sécheresse vaginale, hyperhidrose, bouffées de chaleuret asthénie.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’être liés au traitementpar la triptoréline, ont été rapportés. La plupart d'entre eux sont connuspour être liés à la castration biochimique ou chirurgicale.

() Une légère perte osseuse trabéculaire peut survenir. Elle estgénéralement réversible dans les 6 à 9 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4).

Au début du traitement, les symptômes d’endométriose : douleurspelviennes, dysménorrhée, sont susceptibles d’être exacerbés trèsfréquemment (≥ 10%) pendant l’augmentation initiale et transitoire des tauxplasmatiques d’estradiol. Ces symptômes sont transitoires et disparaissentgé­néralement en une à deux semaines.

Une hémorragie génitale incluant la ménorragie, la métrorragie estsusceptible de survenir le mois suivant la première injection. Une hypertrophieo­varienne ainsi que des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent êtreobservées.

() Quelques cas d’épiphysiolyse de la tête fémorale supérieure ontété décrits au cours d’un traitement par triptoréline.

Des cas de développement d’adénomes hypophysaires pré-existants ontété rapportés pendant un traitement avec des agonistes de la GnRH.Néanmoins, aucun cas n’a été observé avec la triptoréline.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Peu d'informations sur des cas de surdosage à la triptoréline sontdisponibles, pour pouvoir en tirer des conclusions sur les effets indésirablespos­sibles. Compte-tenu de la forme galénique et du conditionnement, unsurdosage est improbable.

Dans le cas d’un surdosage, un traitement symptomatique estpréconisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogue de la gonadoréline, Analogue del’hormone entraînant la libération de gonadotrophines, code ATC :L02AE04.

La triptoréline est un décapeptide de synthèse, analogue de lagonadoréline, l’hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH).La GnRH est un décapeptide qui est synthétisé par l’hypothalamus et quirégule la synthèse et la libération de la LH (hormone lutéinisante) et de laFSH (hormone de stimulation folliculaire) par l’hypophyse. Sous l’effet dela triptoréline, l’hypophyse secrète plus fortement de la LH et de la FSHqu’elle ne le ferait après une dose comparable de gonadoréline, et sa duréed’action est plus longue. L’élévation des taux de LH et de FSH induitinitialement une augmentation des concentrations sériques en testostérone(flare-up) chez l’homme ou en estrogènes chez la femme.

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSHconduisant à une diminution des taux sériques d'estradiol chez les femmes etde la testostérone chez les hommes, correspondants respectivement à ceuxobservés lors de la ménopause ou de la castration, c'est-à-dire à un étatd’hypogonadisme hypogonadotrop­hique. Chez les enfants en puberté précoce,les concentrations d'estradiol ou de testostérone descendent à un niveaupré-pubertaire. Les concentrations plasmatiques en DHEAS (sulfate dedihydroépian­drostènedione) ne sont pas modifiées.

Au plan thérapeutique, cela conduit à un ralentissement de la croissancedes tumeurs prostatiques sensibles à la testostérone chez l’homme et à uneréduction des foyers d’endométriose et des fibromes utérinsestrogé­nodépendants chez la femme. En ce qui concerne les fibromes utérins,le bénéfice maximum du traitement est observé chez les femmes anémiques(hémo­globine ≤ 8 g/dl). Chez les enfants atteints de PPC, le traitement partriptoréline entraîne une inhibition des sécrétions des gonadotrophines,d’es­tradiol et de testostérone, qui sont réduites à des tauxprépubertaires. Cela se traduit par l’arrêt, voire la régression, dessignes pubertaires et par une augmentation de la taille prédictive à l’âgeadulte chez les enfants en PPC.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intramusculaire de GONAPEPTYL, les concentration­splasmatiques en triptoréline sont fonction de la (lente) dégradation dupolymère poly-(d, l lactide coglycolide). La forme galénique de GONAPEPTYLpermet une libération lente de la triptoréline à partir de ce polymère.

Après injection intramusculaire ou sous-cutanée d’une forme dépôt de latriptoréline (micro capsules à libération prolongée), une rapideaugmentation de la concentration plasmatique en triptoréline est observée, lavaleur maximale est atteinte au cours des premières heures. La concentration entriptoréline diminue ensuite fortement dans les 24 heures. Au quatrième jour,la valeur atteint un second pic pour redescendre ensuite après 44 joursau-dessous de la limite de détection selon une cinétique bi-exponentielle.Après injection sous-cutanée, l’augmentation de la triptoréline est plusprogressive et les concentrations atteintes sont légèrement plus faiblesqu’après injection intramusculaire. Après injection sous-cutanée, ladiminution de la concentration en triptoréline est plus lente, des valeurs endessous de la limite de détection n’étant atteintes qu’après65 jours.

Au cours d’un traitement de plus de 6 mois à raison d’uneadministration tous les 28 jours, aucun signe d’accumulation de latriptoréline n’a été observé pour aucune de ces deux voiesd’adminis­tration. Les concentrations plasmatiques en triptoréline ontdiminué jusqu’à environ 100 pg/ml avant l’injection suivante aprèsinjection intramusculaire ou sous-cutanée (valeurs médianes). Il est possiblede supposer que la proportion de triptoréline non disponible au niveausystémique est métabolisée au site d’injection, par exemple par lesmacrophages.

Au niveau de l’hypophyse, la triptoréline disponible au niveau systémiqueest inactivée par clivage N-terminal par la pyroglutamyl-peptidase et par uneendopeptidase neutre. Au niveau du foie et des reins, la triptoréline estdégradée en peptides biologiquement inactifs et en acides aminés.

Quarante minutes après la fin d’une perfusion (de plus d’une heure) de100 µg de triptoréline, 3 à 14 % de la dose administrée sont déjàéliminés par le rein.

Chez les patients présentant des altérations de la fonction rénale, unajustement et une individualisation du traitement ne semblent pas nécessairesavec la formulation dépôt de la triptoréline, du fait de la faible importancede la voie d’élimination rénale et de la marge thérapeutique importante dela triptoréline.

Hommes :

La biodisponibilité systémique du principe actif, la triptoréline, àpartir du dépôt intramusculaire est de 38,3 % au cours des treize premiersjours. La libération ultérieure est linéaire à raison de 0,92 % de la dosepar jour en moyenne. La biodisponibilité après injection sous-cutanée est de69 % par rapport à la voie intramusculaire.

Femmes :

Lors d’un test de 27 jours, 35,7 % de la dose injectée sont retrouvés,dont 25,5 % sont libérés au cours des treize premiers jours, la libérationulté­rieure étant linéaire à raison de 0,73 % de la dose par jour enmoyenne.

Généralités :

Le calcul de paramètres cinétiques dépendants du modèle (t1/2, Kel, etc.)n’est pas applicable dans le cas des présentations associées à unelibération prolongée du principe actif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez des rats traités pendant une période prolongée par la triptoréline,une augmentation de la fréquence des tumeurs hypophysaires a été observée.Ce n'est pas le cas chez la souris. L’influence de la triptoréline sur lesanomalies hypophysaires chez l'être humain est inconnue. Cette observation chezle rat est jugée non pertinente pour l’espèce humaine. On sait par ailleursque d’autres analogues de la GnRH peuvent provoquer des tumeurs hypophysaireschez les rongeurs. Il est prouvé que la triptoréline est toxique pourl’embryon/le fœtus et retarde le développement embryonnaire/fœtal et laparturition chez le rat. Les données précliniques ne révèlent aucun risqueparticulier pour l’homme, d’après les études de toxicité paradministration réitérée et de génotoxicité. Des injections IM ou SC uniquesde GONAPEPTYL ou de son solvant ont provoqué des réactions retardées à corpsétranger au site d’injection. En l’espace de 8 semaines, ces réactionstardives avaient presque disparu dans le cas des injections IM, mais n’avaientque faiblement régressé dans le cas des injections SC.

Les données sur la tolérance locale de GONAPEPTYL après injection IV sontlimitées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Une seringue pré-remplie de poudre contient :

Poly-(d,l lactide coglycolide), dicaprylocaprate de propylèneglycol.

Une seringue pré-remplie de 1 ml de solvant contient :

Dextran 70, polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate monosodiquedi­hydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans.

Après reconstitution : la suspension reconstituée peut être conservéependant maximum 3 minutes.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température entre + 2°C et + 8°C (auréfrigérateur).

Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en seringue pré-remplie + solvant en seringue pré-remplie ; boîtede 1 ou 3 seringues pré-remplies (verre borosilicaté de type I, incolore)équipées d’un connecteur (polypropylène), un bouchon noir en chlorobutyl(bouchon piston de type II) recouvert d’un plastique rigide et une aiguillepour injection.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les informations suivantes sont destinées uniquement aux professionnels desanté :

INSTRUCTIONS D’UTILISATION

Informations importantes :

1. Conservez GONAPEPTYL dans son emballage au réfrigérateur

2. Veillez à injecter GONAPEPTYL dans les 3 minutes qui suivent lareconstitution.

Présentation des composants de GONAPEPTYL :

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S.

7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 446 7 5 : poudre en seringue pré -remplie (verre) + 1 ml desolvant en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 1.

· 34009 358 447 3 6 : poudre en seringue pré -remplie (verre) + 1 ml desolvant en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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