GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes Thumains……………………………­…………… 20 mg/ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente à légèrement opalescente et incolore àjaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GRAFALON est utilisé en association avec d’autres médicamentsim­munosuppresse­urs dans les indications suivantes :

– Prophylaxie du rejet aigue après transplantation allogénique d’organesolide.

GRAFALON est indiqué en association avec d’autres médicamentsim­munosuppresse­urs (par ex. glucocorticoïdes, antagonistes de la purine,inhibiteurs de la calcineurine ou inhibiteurs mTOR).

– Traitement du rejet résistant aux corticoïdes après transplantati­onallogénique d’organe solide

si l’effet thérapeutique du traitement par la méthyl-prednisolone serévèle insuffisant.

– Conditionnement avant la transplantation de CSH (Cellules SouchesHémato­poïétiques).

Prévention de la maladie du greffon contre l’hôte après greffeallogénique de CSH. Ce médicament est indiqué notamment dans la greffe decellules souches de donneurs volontaires non apparentés en association avec lestraitements standards pour le traitement des troubles hématologiques­malins.

4.2. Posologie et mode d'administration

GRAFALON doit être prescrit exclusivement par un médecin expérimenté dansle domaine de l’utilisation des traitements immunodépresseurs. Le traitementdoit être initié et suivi exclusivement par des médecins qualifiés.

La dose de GRAFALON dépend de l’indication et elle est déterminée enfonction du poids du corporel.

Prophylaxie du rejet chez les patients subissant une transplantati­onallogénique d’organe solide :

Traitement standard

La dose est de 2 à 5 mg/kg/jour de GRAFALON, les posologies les pluscourantes allant de 3 à 4 mg/kg/jour. La durée d’administration varie enfonction de l’état du patient, du schéma de traitement et des médicamentscon­comitants, entre 5 et 21 jours, commençant le jour de la transplantati­onimmédiatement après l’intervention.

Traitement du rejet résistant aux corticoïdes, après transplantati­onallogénique d’organe solide :

La dose standard est 3 à 5 mg/jour de GRAFALON. Les posologies les plusfréquemment utilisées sont de 3 à 4 mg/kg/jour. La duréed’adminis­tration dépend de l’état de l’organe greffé et du schéma detraitement. Cette durée varie de 5 à 14 jours, selon le rétablissemen­tfonctionnel du greffon, commençant le jour de l’échec du traitement par lesstéroïdes.

Conditionnement avant la transplantation de cellules souches

GRAFALON dans le cadre d’un conditionnement myéloablatif pour uneallogreffe de CSH :

La dose standard est de 10 à 30 mg/kg/jour de GRAFALON administréegé­néralement du jour –3 au jour –1, avant la transplantation de cellulessouches.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 et5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Lesinformations disponibles indiquent qu’il n’est pas nécessaire d’utiliserchez les patients pédiatriques une posologie différente de celle desadultes.

Patients âgés

Même si les expériences chez les personnes âgées (≥ 65 ans) sontlimitées, il n’y a pas de preuve permettant de conclure qu'un ajustement dela posologie pour ce groupe d'âge est nécessaire.

GRAFALON est une solution concentrée hypotonique à perfuser de pH 3,7 ±0,3. Elle n’est pas prévue pour une injection directe. Elle doit êtrediluée dans une solution chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avantl’adminis­tration intraveineuse au patient.

Un rapport de dilution de 1:7 est recommandé (pour 1 ml de GRAFALON, ilconvient d’ajouter 6 ml de solution de chlorure de sodium) pour garantirl’osmo­lalité requise. Des dilutions supérieures, et en l’occurrence, un pHplus élevé de la solution de perfusion peut entraîner la formation departicules. Il ne faut pas utiliser des solutions contenant des particulesvisibles.

Elle doit être perfusée par voie intraveineuse pendant une durée d’aumoins 4 heures (traitement standard), en cas d’administrati­onpréopératoi­re, la durée de la perfusion a généralement été de 0,5 à2 heures. Pour une greffe de cellules souches, la durée de perfusionrecom­mandée est de 4 à 12 heures.

Au cours de traitement, une surveillance étroite du patient doit êtreassurée, afin de déterminer d’éventuels symptômes d’hypersensibilité oud’anaphylaxie. La première administration doit être perfusée à une vitesseréduite, pendant les 30 premières minutes au moins. En l’absence de signesde réactions anaphylactiques, la vitesse de perfusion peut être augmentée àla vitesse normale. En cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, lemédecin responsable doit être prêt à traiter rapidement une complication dece type et un traitement médical standard doit être mis en œuvre.

En cas d’administration périphérique, il convient de choisir une veinepériphérique à haut débit. Il est recommandé d’administrer de laméthylpredni­solone et/ou des antihistaminiques avant la perfusion afind’améliorer la tolérance systémique et locale. Le site d’injection doitrépondre à des conditions d’hygiène strictes; il faut envisager de diminuerla vitesse de perfusion, voire de changer de site d’administration le caséchéant.

L’héparine sodique ne doit pas être ajoutée à la solution pourperfusion de GRAFALON ni administrée par la même voie.

4.3. Contre-indications

GRAFALON est contre-indiqué :

Chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ouà l’un des excipients (voir rubrique 6.1).

Chez les patients présentant des infections bactériennes, virales oumycosiques ou parasitaires, non contrôlées thérapeutiquement.

Chez les patients greffés présentant une thrombopénie marquée avec moinsde 50.000 plaquet­tes/µl, en raison d’une éventuelle aggravation de lathrombopénie et du risque accru d’hémorragie qui en résulterait.

Chez les patients atteints de tumeurs malignes, sauf dans les cas où unegreffe de cellules souches est effectuée dans le cadre du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant de GRAFALON doivent être pris en charge dans des siteséquipés et dotés de ressources de laboratoire et médicales appropriées,afin de dispenser un traitement d’urgence en cas de nécessité. Le traitementdoit être administré et suivi sous contrôle médical qualifié.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées dans le cadre del’administration de GRAFALON.

Avant la première administration, il est recommandé de vérifier si lepatient présente, à l’anamnèse, une prédisposition allergique enparticulier aux protéines de lapin.

En cas de réexposition sous la forme de la poursuite d’un traitement parGRAFALON ou par des préparations d’immunoglobulines de lapin d’autresfabricants, le risque de développer une réaction anaphylactique est accru, enraison d’une sensibilisation possible lors du traitement précédent.

Thrombocytopénie sévère

Le traitement doit être interrompu ou arrêté chez les patients greffésdéveloppant une thrombocytopénie sévère (moins de 50.000 plaquet­tes/µl),étant donné que GRAFALON peut majorer la thrombocytopénie et accroître ainsile risque d’hémorragie. Le personnel chargé de la surveillance clinique doitprendre des mesures appropriées pour un traitement d’urgence.

Troubles hépatiques

GRAFALON doit être administré avec une attention particulière chez lespatients ayant une maladie hépatique, car les troubles préexistants de lacoagulation peuvent s’aggraver. Il est recommandé de surveiller étroitementles thrombocytes et les paramètres de coagulation.

Troubles cardiovasculaires

GRAFALON doit être administré avec une attention particulière chez lespatients présentant des troubles cardiovasculaires connues ou suspectés. Chezles patients présentant une hypotension ou une décompensation cardiaque avecsymptômes orthostatiques (par ex., perte de connaissance, faiblesses,vo­missements, nausées), un ralentissement/une interruption de la perfusiondoivent être envisagés.

Infections

Le traitement immunodépresseur augmente les risques d’infection engénéral. Les patients traités par GRAFALON présentent un risque accrud’apparition d’infections bactériennes, virales, mycosiques et/ouparasitaires. Une surveillance adéquate et des mesures thérapeutiques sont àprévoir. Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches, uncontrôle du statut sérologique CMV et EBV et un traitement préemptif adéquatsont recommandés.

Vaccination

Pendant le traitement, les patients doivent être informés que les vaccinsnon vivants peuvent être moins efficaces. L’utilisation de vaccins à virusvivant atténué est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés.

Mise en garde concernant les agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant del’utilisation de médicaments préparés en utilisant des composantsd’origine humaine comprennent la sélection des donneurs, les tests relatifsà des marqueurs spécifiques d’infection réalisés sur chaque don individuelet l’inclusion d’étapes de fabrication destinées à éliminer ou inactiverles virus.

Malgré ces précautions, l’éventualité de la transmission d’agentsinfectieux ne peut être totalement exclue, lors de l’administration demédicaments produits en utilisant des composants d’origine humaine. Ceci estégalement valable pour les virus et autres agents pathogènes nouvellementapparus ou encore inconnus.

Les mesures prises pour GRAFALON sont considérées comme efficacesvis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéfici­encehumaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C(VHC) et vis-à-vis des virus non enveloppés que sont le virus de l’hépatiteA et le parvovirus B19.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Médicaments immunodépresseurs

Des traitements immunodépresseurs concomitants sont couramment administrésen complément de GRAFALON. Aucune interaction directe n’a été observéeentre GRAFALON et les corticostéroïdes, les antipuriques, les inhibiteurs dela calcineurine ou les inhibiteurs de mTOR. L’administration concomitante deces médicaments peut toutefois augmenter les risques d’infection, dethrombocytopénie et d’anémie. Par conséquent, les patients recevant desassociations thérapeutiques d’immunodépresseurs doivent faire l’objetd’une surveillance étroite et un ajustement adéquat des posologies estrecommandé.

Vaccination

L’utilisation de vaccins à virus vivant atténué est contre-indiquéechez les patients immunodéprimés. La réponse des anticorps aux autres vaccinspeut s`en trouver affaiblie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée chez l’animal n’est disponible. Les données cliniquesconcernant la femme enceinte ou allaitante ne sont pas disponibles.

Grossesse

Le risque potentiel pour le fœtus n’est pas connu. Le médicament ne seraprescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Les immunoglobulines humaines sont au minimum susceptibles de franchir labarrière placentaire ou d’être excrétées dans le lait maternel humain. Parconséquent, la décision de traiter une femme enceinte ou allaitante doit êtreprise par le médecin traitant sur la base de l’évaluation desbénéfices/ris­ques.

Fécondité

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

GRAFALON est une immunoglobuline dotée de propriétés immunodépressi­ves.Les effets indésirables bien connus liés à cette classe de médicaments sontnotamment les symptômes liés à la libération de cytokines, les réactionsd’hy­persensibilité telles que l’anaphylaxie et d’autres phénomènesaller­giques, la sensibilité accrue aux infections et l’apparition de tumeursmalignes.

La nature et la fréquence des réactions indésirables décrites dans cetterubrique ont été examinées dans le cadre d’une analyse de sécuritécombinée sur la base de 6 essais cliniques portant sur 242 patients traitésen prévention d’un rejet lors d’une greffe de rein (136 patients) et enconditionnement avant une allogreffe de cellules souches (106 patients). 94 %des patients examinés ont connu au moins une réaction indésirable. Le schémades effets indésirables rapporté reflète en partie des complicationscou­rantes, survenant de manière typique après les interventions respectives :transplantation rénale (infection des voies urinaires, insuffisance rénale) etallogreffe de cellules souches (pancytopénie, inflammation des muqueuses).

Le tableau ci-dessous présente les réactions indésirables signalées avecGRAFALON par fréquence et classe de systèmes d’organes. Les groupes defréquence sont définis selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables à GRAFALON

* réaction grave

réaction grave, observée dans des cas isolés, avec issue fatale

Symptômes liés à la libération des cytokines

Ces réactions surviennent en raison de la libération des cytokines et semanifestent notamment par une fièvre, des frissons, des céphalées, desnausées, des vomissements, une tachycardie et des modifications de lacirculation. Ces réactions peuvent être réunies sous l’appellation cliniquede syndrome de libération de cytokines. Elles sont fréquemment observéespendant ou après l’administration de GRAFALON. Les symptômes peuventgénéralement être pris en charge convenablement. Il est possibled’admi­nistrer un traitement prophylactique afin d’atténuer cessymptômes.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions de type bouffées vasomotrices, éruption cutanée,érythème, œdème, dyspnée avec ou sans bronchospasme, et toux sontfréquemment observées pendant et après l’administration. Ces réactionsrépondent généralement bien au traitement. L’administration d’untraitement prophylactique approprié peut permettre d’atténuer cessymptômes. En cas d’anaphylaxie ou de choc anaphylactique, la perfusion doitêtre immédiatement arrêtée. La maladie du sérum, observée lorsque GRAFALONest été administré de façon prolongée et à dose plus faible, est rarementsévère et répond généralement bien au traitement symptomatique.

Modifications hématologiques

Des modifications transitoires de la numération des thrombocytes et desleucocytes, décrites par ailleurs comme des thrombocytopénies et desleucopénies, sont fréquemment observées après l’administration deGRAFALON. Une anémie est très fréquemment observée après l’administrationde GRAFALON.

Infections

Les patients recevant des traitements immunodépresseurs présentent unesensibilité accrue aux infections. Pendant la première année suivant lagreffe d’organe solide, la majorité des patients ayant reçu GRAFALON ontdéveloppé des infections d’origine bactérienne, virale ou mycosique.L’in­fection urinaire est une infection bactérienne très fréquente. Lesinfections virales sont très fréquemment causées par le CMV. Les infectionssignalées fréquemment sont notamment les septicémies bactériennes, lespneumonies bactériennes, les pyélonéphrites, les infections viralesherpétiques et les candidoses buccales. Les infections par le VEB, la pneumonieà CMV et la gastroentérite à CMV sont des infections virales peu fréquentes.La candidose systémique est une infection fongique peu fréquente. La majoritédes infections peuvent généralement être prises en charge par un traitement.Des cas isolés d’infections mettant en jeu le pronostic vital, voire fatales,ont été signalés. Une surveillance appropriée et un traitementprop­hylactique peuvent permettre de réduire le taux d’infection.

Tumeurs malignes

L’incidence des tumeurs malignes apparaissant suite au traitement parGRAFALON est généralement faible dans les études et publications, etcomparable à l’incidence constatée avec les autres médicamentsim­munodépresseur­s. Un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation a étésignalé uniquement chez des patients ayant subi une allogreffe de cellulessouches (1.7%).

Autres réactions notables au plan médical

De rares cas (moins de 1 patient sur 1 000) d’hémolyse ont étésignalés en lien avec l’administration de GRAFALON et quelques cas isolésont été fatals.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont limitées. Les informationsdis­ponibles indiquent que le profil de sécurité de GRAFALON chez les patientspédia­triques n’est pas fondamentalement différent de celui observé chez lesadultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de recourir immédiatement à untraitement par des antiviraux, des antimycosiques et des antibiotiques à largespectre. Le traitement par GRAFALON doit être interrompu et les autrestraitements immunodépresseurs concomitants doivent être ajustés en fonctionde l’hémogramme (en particulier, les leucocytes et les lymphocytes). Lanumération plaquettaire doit être étroitement surveillée et un traitement desubstitution doit être instauré si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF, code ATC :L04AA04.

GRAFALON est une immunoglobuline polyclonale anti-lymphocyte T humain,obtenue à partir du sérum de lapins préalablement immunisés avec descellules Jurkat, une lignée de cellules lymphoblastoïdes. L’expression desmarqueurs des lymphocytes T sur les cellules Jurkat correspond aux effets deGRAFALON sur les lymphocytes. Il a été constaté que GRAFALON contient desanticorps dirigés contre d’autres antigènes de surface des cellulesJurkat.

L’analyse de sous-groupes de lymphocytes chez les patients ayant reçuGRAFALON a montré une diminution des sous-groupes de lymphocytes portant desprotéines de surface, qui sont exprimées par la lignée cellulaire Jurkat.

GRAFALON est cytotoxique contre les lymphocytes humains. Les donnéesmontrent que les lymphocytes activés sont plus sensibles.

GRAFALON n’a pas activé les cellules T (via CD3) ou les lymphocytes, maisa inhibé l’activation des cellules T par un anticorps anti-CD3.

GRAFALON a réduit la migration des cellules de mélanome humain en se liantaux molécules d’adhésion.

Les propriétés anti-adhésives (activité anti-LFA 1 et anti-ICAM 1)pourraient expliquer pourquoi l’addition de GRAFALON a diminué la résistancevas­culaire des vaisseaux rénaux, et a réduit la rétention des lymphocytesdans le rein, lorsque les reins de porc ont été perfusés avec des lymphocyteshumains incubés avec ou sans GRAFALON.

GRAFALON a prolongé la survie après une greffe cutanée chez le singerhésus. L’immunosuppression a été évidente dans ce modèle et uneleucopénie et lymphopénie ont été observées. Chez le singe cynomolgus,GRAFALON a eu un effet bénéfique sur l’ischémie / la lésion dere-perfusion en inhibant l’adhésion des lymphocytes et des neutrophiles.

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale et suivant untraitement standard, les numérations leucocytaires et plaquettaires ontdiminué, puis se sont normalisées dans les 10 jours suivant latransplantation. Les numérations des lymphocytes et des sous-populationslym­phocytaires ont également diminué de façon significative. Une diminutiondes taux de CD2, CD3, CD4 et CD8 a également été observée. Un retour auxvaleurs normales a été observé pour CD8, mais non pour CD2, CD3 et CD4 dansles 20 premiers jours après l’opération.

L’effet du traitement standard par GRAFALON sur les sous-populations delymphocytes et une inversion persistante du ratio CD4/CD8 pendant une duréeallant jusqu’à 66 mois a été rapportée chez les patients aprèstransplan­tation rénale.

Après une seule dose élevée de 9 mg/kg de GRAFALON, le TNF-α etIL-10 ont augmenté, tandis que IL12p40 a légèrement diminué et IL-12p70n’était pas stimulée.

Étude portant sur la greffe de cellules souches

Les résultats d’une étude de suivi sur deux ans des greffes de cellulessouches avec donneur compatible non apparenté ont montré que l’incidence dela maladie du greffon contre l’hôte aiguë (GVHDa), de la GVHD chronique(GVHDc) et de la mortalité due à la GVHD diminuait chez les patients ayantreçu GRAFALON en complément de la prophylaxie standard de la GVHD.

Méthodes :

Il s’agissait d’une étude prospective, ouverte, multicentrique menéedans 10 pays comptant 31 centres dans toute l’Europe. 202 patients adultesprésentant une hémopathie maligne ont été randomisés de manière centraledans différents groupes de traitement afin de recevoir de la cyclosporine et duméthotrexate avec ou sans GRAFALON en complément. Ils ont reçu 20 mg/kg deGRAFALON à J-3, J-2 et J –1 avant la greffe de cellules souches. Au total,201 patients ayant subi une greffe de sang périphérique (n = 164 ; 82 %) oude moelle osseuse (n = 37 ; 18 %) d’un donneur non apparenté aprèscondition­nement myéloablatif ont été inclus dans les données analysées enfonction du traitement défini lors de la randomisation (GRAFALON n = 103,groupe témoin = 98). Le principal critère d’évaluation était l’échecthérape­utique précoce : une GVHDa sévère de grade III ou IV ou le décèsdans les 100 jours suivant la greffe.

Résultats :

L’ajout de GRAFALON à la prophylaxie standard de la GVHD a fait baisserl’incidence de toutes les formes de GVHD : GVHDa (grades de sévérité I-IV,II-IV et III-IV) et GVHDc (formes limitée et extensive). Aucune différencen’a été constatée entre les groupes de traitement en termes de rechute, demortalité hors rechute et de survie globale.

Critère d’évaluation principal : l’incidence de l’échecthérape­utique précoce était de 21,4 %, contre 34,7 % dans le groupe témoin(risque relatif corrigé de 0,56 ; IC [0,28–1,11] ; p = 0,0983).

L’incidence cumulée de la GVHDa de grade III ou IV était de 11,7 % dansle groupe traité par GRAFALON contre 25,5 % dans le groupe témoin (risquerelatif corrigé [RR] 0,48 ; IC [0,24–0,96] ; p = 0,0392). L’incidencecumulée de la GVHDa de grade II à IV était de 33,0 % dans le groupe traitépar GRAFALON contre 52,0 % dans le groupe témoin (RR corrigé 0,55 ; IC[0,35–0,85] ; p = 0,0077).

L’incidence cumulée à deux ans de GVHD chronique extensive était de12,2 % contre 45,0 % (RR corrigé 0,196 ; IC [0,10–0,39] ; p <0,0001).

Figure 1 : Risque relatif du traitement par GRAFALON par rapport au groupetémoin pour les critères d’efficacité primaires et secondaires corrigé enfonction de la source des cellules souches et du statut de la maladie(estimation ponctuelle et IC à 95 %)

Population pédiatrique

De multiples rapports ont été publiés concernant l’utilisation deGRAFALON chez les enfants. Ces rapports reflètent la vaste expérience cliniqueacquise avec ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que lesprofils de sécurité et d’efficacité du médicament chez les patientspédia­triques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chezles adultes.

Cependant, il n’existe pas de consensus clair quant à la posologie àutiliser chez les patients pédiatriques. Comme chez l’adulte, la posologie àutiliser chez l’enfant dépend de l’indication, du protocoled’ad­ministration et des autres agents immunosuppresseurs associés. Cela devraêtre pris en compte par les médecins au moment de décider de la posologieappropriée chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

GRAFALON est administré par voie intraveineuse et est donc biodisponible à100%. GRAFALON subit le métabolisme des protéines comme toute autresmacropro­téine.

La demi-vie de GRAFALON est approximativement de 14 jours (étudiée avecune posologie de 4 mg/kg/j pendant 7 jours) et varie de 4 à 45 jours, enfonction de la dose et de la durée d’administration.

Les analyses de la littérature ont montré que les anticorps spécifiquesdes cellules T sont éliminés plus rapidement que les IgG de lapin totales.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir des rubriquestoxi­cocinétiques des études de toxicologie. GRAFALON est absorbé rapidementet éliminé lentement. L’exposition systémique a été proportionnelle àtous les niveaux de dose, a augmenté dans le cas d’une administration­répétée, sans différence entre les sexes. Aucune interaction médicamenteusen’a été observée avec la prednisolone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicologie non clinique, GRAFALON a été étudié àdose unique chez des lapins, des singes Cynomolgus et des singes Rhésus, ainsiqu’en administration répétée chez des singes Rhésus. GRAFALON a été bientoléré. Certains des effets observés sont dus à l’activitéphar­macodynamique spécifique de GRAFALON, laquelle entraîne uneimmunodépression et une réduction marquée de la numération lymphocytaire, enparticulier des lymphocytes T. À dose élevée (250 à 300 mg/kg), desréactions anaphylactiques ont été observées chez des singes Rhésus.L’admi­nistration concomitante de prednisolone a réduit la toxicité deGRAFALON. Aucune maladie du sérum n’a été notée et une améliorationmarquée des signes cliniques a été obtenue par comparaison avec GRAFALONutili­sé seul.

Aucun effet sur le SNC ou sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoiren’a été constaté lors d’une étude de pharmacologie de sécurité menéechez le chat.

Aucune génotoxicité, aucune irritation locale et aucun anticorpsanti-membrane basale glomérulaire n’ont été observés. La cancérogenèseet la toxicité sur les fonctions de reproduction n’ont pas étéétudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique et eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

GRAFALON ne doit pas être diluées avec une solution glucosée, du sang, desdérivés sanguins et des solutions contenant des lipides ou de l'héparine.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité chimique et physique de la solution diluée prête à l'emploia été démontrée pendant 24 heures à température ambiante. Pour desraisons microbiologiques, le produit dilué doit être utilisé immédiatement.Dans le cas contraire, l’utilisateur est responsable de la durée et desconditions de conservation jusqu’à l’utilisation de la solution.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre +2°C à +8°C (auréfrigérateur) dans un endroit sec et à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

Pour connaître les instructions de préparation et d’administration dumédicament, voir rubrique 4.2.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîtede 1.

2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîtede 10.

5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîtede 1.

5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîtede 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NEOVII BIOTECH GMBH

AM HAAG 6–7

82166 GRÄFELFING

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 884 1 6 : 2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon encaoutchouc-boîte de 1.

· 34009 560 885 8 4 : 2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon encaoutchouc- boîte de 10.

· 34009 560 886 4 5 : 5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon encaoutchouc- boîte de 1.

· 34009 560 887 0 6 : 5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon encaoutchouc- boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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