GRANISETRON B BRAUN 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GRANISETRON B BRAUN 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Granisétron..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......3 mg

Pour 3 ml.

Une ampoule de 3 ml contient 3 mg de granisétron.

Chaque ml de solution injectable contient 1 mg de granisétron (sous formede chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable à diluer ou pour perfusion.

La solution injectable est une solution liquide claire, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les solutions injectables de GRANISETRON B BRAUN sont indiquées chezl’adulte dans la prévention et le traitement :

· des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et laradiothérapie ;

· des nausées et vomissements post-opératoires.

GRANISETRON B BRAUN est indiqué dans la prévention des nausées etvomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.

GRANISETRON B BRAUN solution injectable est indiqué chez l’enfant âgé de2 ans et plus dans la prévention et le traitement des nausées et vomissementsaigus induits par la chimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou laradiothérapie

Prévention (nausées aiguës et retardées)

Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 μg/kg) de GRANISETRON B BRAUN doit êtreadministrée soit par voie intraveineuse (IV) lente soit diluée en perfusionIV, 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. La solution doit êtrediluée à 5 ml par mg.

Traitement (nausées aiguës)

Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 μg/kg) de GRANISETRON B BRAUN doit êtreadministrée soit par injection IV lente, soit diluée en perfusion IV sur5 minutes. La solution doit être diluée à 5 ml par mg. Des dosesd’entretien ultérieures de GRANISETRON B BRAUN peuvent être administrées enrespectant un intervalle d’au moins 10 minutes entre chacune d’elles. Ladose maximale ne doit pas dépasser 9 mg par 24 heures.

Association avec les corticostéroïdes

L’efficacité du granisétron par voie parentérale peut être augmentéepar l’administration intraveineuse d’une dose de corticostéroïde, parexemple 8 à 20 mg de dexaméthasone avant le début du traitementcytos­tatique ou 250 mg de méthylprednisolone avant le début et peu après lafin de la chimiothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GRANISETRON B BRAUN chez l’enfant âgéde 2 ans et plus ont été bien établies dans la prévention et le traitement(con­trôle) des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie etdans la prévention et le traitement (contrôle) des nausées et vomissementsre­tardés induits par la chimiothérapie. Une dose de 10 à 40 μg/kg de poidscorporel (jusqu’à 3 mg), diluée dans 10 à 30 ml de soluté pourperfusion, doit être administrée par perfusion IV sur 5 minutes, avant ledébut de la chimiothérapie. Une dose supplémentaire peut être administréedans les 24 heures, si nécessaire. Cette dose additionnelle ne doit pas êtreadministrée dans les 10 minutes après la perfusion initiale.

Nausées et vomissements post-opératoires

Une dose de 1 mg (10 µg/kg) de GRANISETRON B BRAUN doit être administréepar injection IV lente. La dose maximale de GRANISETRON B BRAUN ne doit pasdépasser 3 mg par 24 heures.

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires,l’ad­ministration doit être terminée avant l’initiation del’anesthésie.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubrique 5.1 maisaucune recommandation posologique ne peut être donnée. Les données cliniquessont insuffisantes pour recommander l’administration de la solution injectablechez l’enfant dans la prévention et le traitement des nausées etvomissements post-opératoires.

Populations spéciales

Patients âgés et Insuffisants rénaux

Aucune précaution particulière n’est nécessaire chez les patientsâgés, ou en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Insuffisants hépatiques

A ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation desévènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. Ense basant sur sa cinétique, bien qu’aucun ajustement posologique ne soitnécessaire, GRANISETRON B BRAUN doit être utilisé avec prudence dans cegroupe de patients (voir rubrique 5.2).

Cette administration peut être réalisée par injection IV lente (sur30 secondes) soit par perfusion IV sur 5 minutes, diluée dans 20 à 50 mld’un soluté compatible pour perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale les patientsprésentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent êtresurveillés après son administration.

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec granisétron.Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patientssouffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Ilconvient donc d’être prudent chez les patients atteints de comorbiditéscar­diaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant destroubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).

Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3(par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient jusqu’à 4,5 mgde sodium par ml de solution à diluer. Ceci doit être pris en compte chez lespatients suivant un régime hyposodé strict.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors del’utilisation d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés seuls mais plusparticulière­ment en association à des médicaments sérotoninergiques (ycompris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) etles inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SNa)). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin dedétecter les symptômes de type syndrome sérotoninergique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments sérotoninergiques (par exemple, ISRS et IRSNa)

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés suite àl'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 et d'autresmédicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et des IRSNa) (voirrubrique 4.4).

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec legranisétron. Cela peut avoir des conséquences cliniques chez les patientsrecevant de façon concomitante des médicaments connus pour allonger le QTet/ou arythmogènes (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées sur sujets sains n’ont pas mis en évidenced’inte­raction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), lesneuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, iln’a pas été mis en évidence d’interaction entre le granisétron et leschimiothérapies anticancéreuses émétisantes.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez despatients sous anesthésie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du granisétron chez la femme enceinte sontlimitées. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Parmesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser legranisétron pendant la grossesse.

L’excrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait materneln’est pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, l’allaitementn’est pas conseillé au cours du traitement avec GRANISETRON B BRAUN.

Chez le rat, le granisétron n’a pas eu d’effet délétère sur lareproduction ou sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GRANISETRON B BRAUN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec GRANISETRON BBRAUN sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Desmodifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avecGRANISETRON B BRAUN (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le tableau des effets indésirables suivant a été établi à partir desessais cliniques et des données post-commercialisation concernant GRANISETRON BBRAUN et d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Conventions MedDRA en matière de fréquence :

Très fréquent : ≥ 1 / 10

Fréquent : ≥ 1/ 100 à < 1/ 10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1 / 100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

* fréquence similaire chez les patients recevant le traitementcom­parateur

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT ont été rapportées avec legranisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique au GRANISETRON B BRAUN. En cas desurdosage avec l’injection, un traitement symptomatique doit êtreadministré. Des doses allant jusqu’à 38,5 mg de GRANISETRON B BRAUN en uneinjection unique ont été rapportées, provoquant qu’une légère céphaléesans autres séquelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux,Anta­gonistes de la Sérotonine (5HT3), Code ATC : A04AA02.

La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissementsse­condaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractusgastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette)situés dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre duvomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans leplancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue debarrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans lacirculation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissementest situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoitessenti­ellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal etsympathique de l’intestin.

Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, lasérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de lamuqueuse de l’intestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales surlesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée activeles neurones vagaux par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant àune réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette del’area postrema.

Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautementsélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avecdes ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affiniténégligeable avec d’autres types de récepteurs, dont les sites de liaison dela 5-HT et de la dopamine D2.

Le granisétron administré par voie intraveineuse a montré qu’ilprévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chezl’adulte et l’enfant de 2 à 16 ans.

Le granisétron administré par voie intraveineuse s’est montré efficacedans la prévention et le traitement des nausées et vomissementspost-opératoires de l’adulte.

Une interaction avec les agents neurotropes et d’autres substances actives,en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voirrubrique 4.5).

Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450(impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agentsnarcotiques) n’est pas affectée par le granisétron. Bien que l’on aitmontré que le kétoconazole inhibe le cycle d’oxydation du granisétron invitro, cet effet n’est pas jugé comme cliniquement significatif.

Bien qu’un allongement du QT ait été observé avec des antagonistes desrécepteurs 5-HT3 (voir rubriques 4.4), cet effet est d’une si faibleincidence et magnitude qu’il n’y a pas de traduction clinique chez le sujetnormal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois l’ECG et lesanomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec desagents connus pour prolonger l’espace QT (voir rubrique 4.5).

L’utilisation clinique du granisétron a été rapportée par Candiotti etcoll. Une étude multicentrique prospective, randomisée, réalisée en doubleaveugle sur des groupes parallèles, a évalué 157 enfants âgés de 2 à16 ans devant subir une intervention chirurgicale élective.

Les nausées et vomissements post-opératoires ont été parfaitementcon­trôlés pendant les deux premières heures suivant l’intervention chez laplupart des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéairejusqu’à 2,5 fois la dose recommandée chez l’adulte. D’après lesétudes de recherche de doses, il est à noter cependant que l’efficacitéan­tiémétique du granisétron n’est pas explicitement corrélée aux dosesadministrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation prophylactique de la dose initiale de granisétronne présente pas de différences en terme de proportions de patients répondantau traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

La distribution du granisétron est importante, avec un volume dedistribution moyen d’environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiquesest d’environ 65 %.

Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydationsuivie d’une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétronet ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétésanti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et legranisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu’ils contribuent demanière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chezl’adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que laprincipale voie métabolique du granisétron était inhibée par lekétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par lasous-famille 3A du cytochrome P450 (voir section 4.5).

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique.En moyenne 12 % d’une dose administrée se retrouvent sous forme degranisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de sesmétabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fècessous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale etintraveineuse, est d’environ 9 heures, avec une large variabilitéinter-sujets.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, les donnéesmontrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une doseintraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez lessujets sains.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique secondaire à unenvahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d’une doseintraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients neprésentant pas d’atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, lesparamètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceuxobservés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Chez les enfants ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètresphar­macocinétiques sont comparables à ceux observés chez l’adulte aprèsajustement en fonction du poids corporel des paramètres appropriés (volume dedistribution, clairance plasmatique totale).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pourl’homme, sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie, detoxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et degénotoxicité. Les études de carcinogénicité n’ont révélé aucun risqueparticulier pour l’homme lorsque la dose recommandée chez l’homme estutilisée. Cependant, en cas d’administration de doses supérieures et sur unepériode prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclus.

Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré quele granisétron avait le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque enbloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétronbloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellemen­taffecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR,QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismesmolé­culaires associés à cette classe pharmacologique entraînantl’ap­parition de modifications de l’ECG (en particulier allongement du QT etdu QRS). Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque,de la pression sanguine ou du tracé de l’ECG. Si des modificationsap­paraissent, elles sont en général sans retentissement clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 30 mois.

Après ouverture: D'un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement excéder24 heures à température ambiante.

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures àtempérature ambiante après dilution dans une solution de:

· Chlorure de sodium 0,9 %

· Glucose 5 %.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pascongeler.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, àl’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3 ml en ampoule (verre de type I).

Boîte de 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Adultes : le contenu d’une ampoule de 3 ml peut être dilué dans unvolume maximal de 15 ml par une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pourune administration en bolus, ou jusqu’à un volume totale de 20 à 50 ml parl’un des liquides de perfusions suivants :

· chlorure de sodium à 0,9 %

· chlorure de sodium à 0,18 % et glucose à 4 %

· glucose 5 %

· solution de Hartmann

· solution de lactate de sodium ou solution de mannitol à 10 %

· solution de bicarbonate de sodium 1,4 % ou 4,2 %

Aucun autre diluant ne peut être utilisé.

Enfants à partir de 2 ans : pour la préparation de la dose de 10 à40 μg/kg, le volume approprié est prélevé et dilué avec un liquide deperfusion (comme pour les adultes) afin d’obtenir un volume total de 10 à30 ml.

Par mesure de précaution générale, GRANISETRON B BRAUN 3 mg/3 ml ne doitpas être mélangé à d’autres médicaments dans la solution.

Usage unique.

Après ouverture : d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas normalement excéder24 heures à température ambiante dans des conditions normales de luminositésans exposition directe au soleil.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pascongeler.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B BRAUN MELSUNGEN

CARL-BRAUN-STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 008 9 7: 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 392 009 5 8: 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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