GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable /perfusion en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lénograstim* (rHuG-CSF).........­.............­.............­.............­.........13,4 mi­llions d’Unités Internationales

(correspondant à 105 microgrammes)

Par ml après reconstitution

*Produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules d’Ovaired’Hamster Chinois (CHO).

Excipient(s) à effet notoire : phénylalanine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable / perfusion en seringuepréremplie

· Poudre blanche

· Solvant : solution limpide et incolore

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GRANOCYTE est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants deplus de 2 ans dans :

1) La réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avecnéoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie degreffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropéniessévères et prolongées.

2) La réduction de la durée des neutropénies sévères et descomplications associées chez les patients au cours des chimiothérapi­esétablies, connues pour être associées à une incidence significative deneutropénies fébriles.

3) La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sangpériphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells), chez les patients etchez les donneurs sains.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centrespécialisé en oncologie et/ou en hématologie.

La dose recommandée de GRANOCYTE est de 19,2 MUI (150 µg) par m² et parjour, dose d'efficacité équivalente à celle de 0,64 MUI (5µg) par kg et parjour :

· après greffe de moelle osseuse ou de cellules souchespériphé­riques,

· après chimiothérapie cytotoxique établie,

· pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surfacecorporelle jusqu'à 0,7 m².

Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée estde 1,28 MUI (10µg) par kg et par jour.

Adultes

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,GRA­NOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluéedans du sérum salé isotonique ou en injection sous cutanée SC. La premièredose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe demoelle osseuse.

L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soitdépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avecl'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours detraitement.

Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% despatients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avecl'arrêt du traitement.

Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit êtreutilisé quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m²et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas êtreadministrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapi­ecytotoxique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ceque le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soitretourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec sinécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dansles 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTE nedoit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survientplus tôt et la récupération plus rapidement.

Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sangpériphérique (PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administréquo­tidiennement, à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et parjour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour aprèsla fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapi­eutilisé pour la mobilisation.

GRANOCYTE doit être maintenu jusqu’à la dernière leucophérèse

La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après lenadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellulesCD34+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas étéintensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse estdans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de≥ 2,0×106 cellules CD34+ collectées par kg.

Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administréquo­tidiennement à la dose recommandée de 1,28 MUI (10 µg) par kg et parjour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.

La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.

Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités parchimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisantepour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0×106 cellules CD34+collectées par kg.

Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanéependant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de≥ 3,0×106 cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seuleleucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% dessujets.

Patients âgés

Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patientsjusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chezdes patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent doncpas être faites.

Population pédiatrique

La dose chez les enfants âgés de plus de 2 ans et chez les adolescents estla même que celle chez les adultes lorsqu’elle est utilisée pour réduire ladurée des neutropénies après une thérapie myélosuppressive suivie de greffede moelle osseuse ou après une chimiothérapie cytotoxique.

Des données très limitées sont disponibles dans la mobilisation descellules souches périphériques à la dose adulte.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des enfants âgés de moinsde 2 ans n’ont pas été établies.

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml peut être considéré comme le dosage le plusapproprié chez l’enfant de surface corporelle allant jusqu'à 0,7 m².

GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusionintra­veineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et lapréparation du produit sont données dans la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dosed'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associationsé­tablis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effetsur la toxicité globale des chimiothérapies.

Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapi­ecytotoxique.

Il ne doit pas être administré à des patients :

· souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguëmyéloïde de novo ;

· âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde denovo et/ou

· souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique­favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitroet des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules nonmyéloïdes in vitro.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des patients souffrant desyndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou deleucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il nedoit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doitêtre apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémiemyéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.

Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE influence la progressiondes syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.

Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisationdans toute situation de syndrome préleucémique.

Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuventexcepti­onnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveillerpar­ticulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'untraitement par G-CSF.

Un risque augmenté de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de syndromemyélo­dysplasique associé aux G-CSFs a été rapporté chez des enfantsatteints de LAL.

Un risque comparable a été établi par une revue systématique de25 études randomisées contrôlées chez 12 804 patients adultes atteints detumeur solide ou de lymphome, risque cependant sans impact négatif sur lesrésultats à long terme chez les adultes étudiés.

Par conséquent, GRANOCYTE devrait être utilisé chez les enfants, enparticulier ceux dont le pronostic à long terme est favorable, uniquementaprès avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices à court terme versusrisques à long terme.

Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observéd'hyper­leucocytose > 50×109/l chez les 174 patients traités par5 µg/kg/j (0,64×106 UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération desglobules blancs > 70×109/l a été observée chez moins de 5% des patientsqui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE à5 µg/kg/j (0,64×106 UI/kg/j). Aucun événement indésirable directementim­putable à ce degré d'hyperleucocytose n’a été rapporté.

Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères,une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles régulierspendant le traitement par GRANOCYTE.

Si le nombre de leucocytes dépasse 50×109/l après la date attendue dunadir, GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement.

Lorsque GRANOCYTE est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE doitêtre arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70×109/l.

De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets indésirables pulmonaires, enparticulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés aprèsadministration de G-CSFs.

Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récentd’infil­trations pulmonaires ou de pneumonie.

La survenue de signes ou de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre etdyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrations pulmonaires avecdétérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premierssymptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).

GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doitdès lors être initié.

Chez des donneurs sains et des patients, des évènements indésirablespul­monaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires,dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation. En casd’évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l’arrêt dutraitement par GRANOCYTE doit être envisagé et accompagné d’une prise encharge médicale appropriée.

Des cas de thromboembolie veineuse (comme des thromboses veineuses profondeset des embolies pulmonaires) et de thromboembolie artérielle (comme desinfarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) ont étérapportés chez des donneurs traités par lénograstim. Une surveillanceétroite est recommandée chez les donneurs et les patients présentant desfacteurs de risque connus de thrombose (voir rubrique 4.8).

Il convient d’être particulièrement attentif à la récupérationpla­quettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettesétait plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que ceux traités parplacebo.

L'effet de GRANOCYTE sur l'incidence et la sévérité de la maladie dugreffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairementdéter­miné.

L’utilisation de GRANOCYTE n’est pas recommandée de 24 heures avant à24 heures après la fin de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE n'a pas été établie avecl'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ouprédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées – mitomycine). Dansces situations, l'utilisation de GRANOCYTE pourrait même conduire à unemajoration des toxicités, notamment plaquettaires.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE doivent encore être établiesdans le contexte de chimiothérapies intensifiées.

Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies,l'in­tervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies.En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE, lestoxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.

Choix de la méthode de mobilisation :

Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ontmontré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire étaitplus importante quand GRANOCYTE était utilisé après chimiothérapie quelorsqu'il était utilisé seul. Cependant le choix entre ces deux méthodes demobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifsthéra­peutiques pour chaque patient.

Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou parradiothérapie :

Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapi­eintensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révélerdifficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (≥ 2×106 cellulesCD34+/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.

Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours dutraitement des patients et une attention particulière portée au nombre dePBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Siles gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devraitêtre remplacé par d'autres formes de traitement.

Détermination de la richesse des collections de PBPCs :

Une attention particulière doit être portée à la méthode dequantification des PBPCs collectées compte-tenu de la variabilité desrésultats de la détermination des cellules CD34+ observée entre différentslabo­ratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandationd'un seuil minimum ≥ 2×106 cellules CD34+/kg pour obtenir une récupérationhé­matologique correcte est basée sur des résultats publiés dans lalittérature. Toutefois le seuil minimum n'est pas clairement défini. Descollections supérieures à 2×106 cellules CD34+/kg sont associées à unerécupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que descollections inférieures sont associées à une récupération plus lente.

Chez les donneurs sains :

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs),procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativementêtre envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons demoelle osseuse quand celles-ci sont définies.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chezles donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pasrecommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et enl'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas êtreenvisagés.

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) nepeut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critèrescliniques et biologiques en particulier hématologiques retenus pour le don demoelle osseuse.

Une hyperleucocytose (leucocytes ³ 50×109/l) a été observée chez 24% dessujets étudiés.

Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100×109/l) due au procédéd'aphérèse a été observée chez 42% des sujets étudiés et des valeurs <50×109/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucunsigne clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.

C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sangpériphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs soustraitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase.Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulièredoit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est <100×109/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si lanumération plaquettaire est < 75×109/l.

La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de laqualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doitêtre évitée autant que possible.

Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez lesdonneurs sains suite à l’utilisation de G-CSF. La signification de ceschangements est inconnue.

Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours.Néanmoins, le risque de développement d’un clone de cellules myéloïdesmalignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fassel’objet d’un enregistrement et d’une surveillance systématiques par lescentres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d’assurer le suivi dela tolérance à long terme.

Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues aprèsmobilisation par GRANOCYTE :

Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soitassociée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte(GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sontpeu abondantes.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chezles patients avec insuffisance rénale ou hépatique.

Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exempleaprès chimiothérapie intensive / radiothérapie extensive, la réponseneutrophile est parfois diminuée et la tolérance de GRANOCYTE n'a pas étéétablie.

Suite à l’administration de facteurs de stimulation granulocytaire(G-CSFs), y compris le lénograstim (voir rubrique 4.8), des cas fréquents maisgénéralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas très rares derupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez despatients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveilléeatten­tivement (par exemple : examen clinique, échographie). Si une hypertrophiede la rate est observée pendant le traitement par lénograstim, des mesuresthérape­utiques adaptées doivent être instaurées y compris l’arrêt del’administration du produit.

Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleursde la partie supérieure gauche de l’abdomen ou de l’extrémité del’épaule sont rapportées.

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l’administrationde G-CSFs et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, desœdèmes et une hémoconcentration.

Si les patients développent des symptômes de syndrome de fuite capillaire,l’ad­ministration de lénograstim doit être interrompue, et un traitementsym­ptomatique approprié, pouvant inclure le recours à des soins intensifs,doit être instauré (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de GRANOCYTE chez les patients porteurs sains du traitdrépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme peut potentiellement êtreassociée à la survenue de crise drépanocytaire.

Par conséquent, GRANOCYTE doit être prescrit avec précaution chez lespatients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémiefalciforme.

Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients et desdonneurs recevant du lénograstim. Généralement, les épisodes deglomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose oul’arrêt du G-CSF. Une surveillance des analyses d’urine estrecommandée.

GRANOCYTE contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez lespersonnes atteintes de phénylcétonurie.

Des cas d’aortite ont été rapportés après l’administration de G-CSFschez des donneurs sains et chez des patients atteints de cancer. Les symptômesressentis comprenaient de la fièvre, des douleurs abdominales, un malaise, desdouleurs dorsales et une augmentation des marqueurs de l’inflammation (parexemple la protéine C-réactive et le taux de globules blancs). Dans la plupartdes cas, l’aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie et s’estgénéralement résolue après l’arrêt du G-CSF. Voir également larubrique 4.8.

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée dans la période des24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de lasensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cettechimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4).

Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissancehéma­topoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des étudescliniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée disponible portant sur l’utilisation dulénograstim chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel n’est pas connu dans l’espèce humaine.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue.

Il n’y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le laitmaternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n’a pasété étudié chez l’animal. L’allaitement doit être arrêté pendant letraitement par GRANOCYTE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance est comparable chez les enfants, les adolescents etles adultes.

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souchespériphé­riques :

Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyende plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chezceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation desphénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et ladernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voirrubrique 4.4).

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques etdans la neutropénie induite par la chimiothérapie :

Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirablesrap­portés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE oupar le placebo.

Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec cetype de traitement et observés chez les patients traités parchimiothérapie.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :infections/in­flammations de la cavité buccale, septicémie et infections,fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruptioncutanée, alopécie et céphalées.

· Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sangpériphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont ététransitoires et d’intensité faible à modérée : douleurs, douleursosseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées,élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH.

Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une leucocytose ont étéobservées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie etde très rares cas de rupture splénique ont été rapportés.

Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarementrapportées après la première administration sous cutanée delénograstim.

· Effets indésirables pouvant engager le pronostic vital, rapportés depuisla mise sur le marché :

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si letraitement n’est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥1/1000 à < 1/100) depuis la mise sur le marché, principalement chez despatients atteints de cancer recevant une chimiothérapie aprèsl’adminis­tration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (voirrubrique 4.4).

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et desdonnées recueillies depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare(≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

1 / Le risque d’apparition de douleurs est augmenté chez les personnesprésentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque lanumération atteint ≥ 50 x109 /l.

2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a étéobservée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiquess’a­méliorent à l’arrêt du lénograstim.

3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé unedéfaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA)pouvant être fatals.

4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyodermagangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrantd'hé­mopathies malignes connues pour être associées à des dermatosesneu­trophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patientsont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique 4.4).

6 / Des cas de syndromes de fuite capillaire pouvant engager le pronosticvital ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

7 / Incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie et douleurdans les extrémités

8 / Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés tels quedyspnée, hypoxie ou hémoptysie, incluant très rarement un syndrome dedétresse respiratoire aigu (SDRA) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d’un surdosage en GRANOCYTE n’ont pas été établis (voirrubrique 5.3).

Habituellement, l'arrêt de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50%des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normalen 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50×109/l a été observéchez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées deGRANOCYTE, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5ème jour du traitement.

Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effettoxique, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytokines, code ATC : L03AA10

Le lénograstim (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines, protéinesbiolo­giquement actives qui régulent la différenciation et la croissancecellu­laires.

rHuG-CSF est un facteur qui stimule les progéniteurs des polynucléaires­neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sangpériphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.

GRANOCYTE entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires­neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant sonadministration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles estdose-dépendante entre 1 et 10 µg/kg/j. A la dose recommandée, desadministrations répétées entraînent une augmentation de la réponse enneutrophiles. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse à GRANOCYTEexpriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.

Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, les G-CSFs ontmontré in vitro des propriétés stimulantes sur les cellules endothélialeshu­maines.

L'utilisation de GRANOCYTE chez les patients qui reçoivent une greffe demoelle ou qui sont traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne uneréduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complicationsas­sociées.

L'administration de GRANOCYTE, seul ou après chimiothérapie, mobilise lescellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules(PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) peuvent être recueillies etadministrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place soit enassociation à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées, obtenues parmobilisation avec GRANOCYTE, se sont révélées capables de reconstituerl'hé­matopoïèse et d'accélérer la reprise du greffon.

L'indépendance des patients vis à vis des transfusions plaquettaires estainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.

L'analyse globale des données de 3 études cliniques contrôlées conduitesen double-aveugle versus placebo chez 861 patients (dont 411 âgés de plus de55 ans) a montré un rapport bénéfice/risque favorable de l'administration dulénograstim chez les patients âgés de plus de 55 ans recevant unechimiothérapie conventionnelle pour une leucémie aiguë myéloïde de novo, àl'exception des leucémies aiguës myéloïdes avec cytogénétique favorable :t (8 ;21), t (15 ;17) et inv. (16).

Dans ce sous-groupe de patients âgés de plus de 55 ans, le bénéfice del'administration de GRANOCYTE se traduit par l'accélération de larécupération neutrophile, l'augmentation du pourcentage de patients sansépisode infectieux, et la réduction de la durée des infections, del'hospitalisation et de l'antibiothérapie IV. Cependant, ces résultatsfavorables n'ont été associés ni avec une diminution de l'incidence desinfections sévères ou à pronostic vital, ni avec une diminution de lamortalité liée aux infections.

Les données d'une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle,conduite chez 446 patients souffrant de leucémie aigüe myéloïde de novo,ont montré que :

· dans le sous-groupe de 99 patients avec cytogénétique favorable, ladurée de survie sans événement était significativement plus courte dans lebras lénograstim que dans le bras placebo, et que la durée de la survieglobale avait tendance à être plus courte dans le bras lénograstim que dansle bras placebo ;

· ces résultats sur la survie ne sont pas retrouvés dans le sous-groupe depatients avec cytogénétique non favorable.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de GRANOCYTE est dépendante de la dose etdu temps.

Au cours d'administrations répétées de GRANOCYTE, le pic sérique à lafin de la perfusion IV ou après injection SC est proportionnel à la doseinjectée, sans qu'un effet cumulatif n'ait pu être mis en évidence.

A la dose recommandée, la biodisponibilité absolue de GRANOCYTE est de30%. Le volume de distribution apparent (Vdss) est approximativement de 1 l/kget le temps de présence moyen proche de 7 h après administrationsous-cutanée.

La demi-vie sérique apparente de GRANOCYTE par voie sous-cutanée estd’environ 3 – 4 heures à l'état d'équilibre (administrati­onsrépétées) et plus courte (1 – 1,5 heure) après administrations IVrépétées.

La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multipliée par 3 (de 50 à150 ml/mn) au cours d'administrations sous-cutanées répétées.

Le lénograstim est peu éliminé sous forme inchangée dans l'urine (moinsde 1% de la dose) car il doit être métabolisé en peptides endogènes. Le picsérique du lénograstim est proche de 100 pg/ml/kg à la dose recommandée ensous-cutanée après administrations répétées. Il existe une corrélationpositive entre la dose et la concentration sérique de GRANOCYTE et entre laréponse neutrophile et la quantité totale de lénograstim retrouvée dansle sérum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les études de toxicité aiguë (jusqu'à 1000 µg/kg/j chezla souris) et subaiguë (jusqu'à 100 µg/kg/j chez le singe) ont montré queles effets d'un surdosage se limitaient à une exacerbation réversible deseffets pharmacologiques.

Les études animales chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène de GRANOCYTE. Une augmentation de l’incidence desavortements spontanés a été observée chez le lapin, mais aucune malformationn’a été remarquée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

Arginine

Phénylalanine

Méthionine

Mannitol (E 421)

Polysorbate 20

Acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH)

Solvant :

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

30 mois

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate estrecommandée.

Toutefois, la stabilité en cours d’utilisation du produit reconstitué oudilué a été démontrée pendant 24 heures entre +2 °C et +8 °C (auréfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution oudilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

105 microgrammes de poudre dans un flacon (verre de type 1) muni d’unbouchon (caoutchouc type 1 butyl) + 1 ml de solvant en seringue préremplie(verre de type 1) avec un capuchon + 2 aiguilles (19 G et 26 G) ; boîte de1 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

En raison d’un risque possible de contamination microbienne, la seringuepréremplie de solvant est à usage unique.

Les flacons de GRANOCYTE sont à usage unique.

GRANOCYTE doit être reconstitué avant administration par voie sous-cutanéeou intraveineuse.

Préparation de la solution reconstituée de GRANOCYTE :

· En utilisant l’aiguille 19 G fournie dans l’emballage et la seringuepréremplie à usage unique de solvant prête à l’emploi, ajouter de façonaseptique le contenu d’une seringue préremplie de solvant pour GRANOCYTE auflacon de GRANOCYTE.

· Agiter doucement jusqu’à dissolution complète. Ne pas agitervigoure­usement.

· La solution parentérale reconstituée doit être limpide et exempte departicules.

· La solution parentérale reconstituée doit préférablement êtreutilisée immédiatement après la préparation. Pour les conditions deconservation du produit reconstitué/dilué, voir la rubrique 6.3.

Préparation pour administration sous-cutanée :

· Préparer une solution reconstituée de GRANOCYTE comme décritci-dessus.

· En maintenant la seringue avec l’aiguille 19 G insérée dans leflacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.Retirer l’aiguille utilisée pour la reconstitution et adapter sur la seringuel’aiguille 26 G fournie pour l’injection sous-cutanée.

· Administrer immédiatement par injection sous-cutanée (se reporter à larubrique 4.2 pour les recommandations d’administration).

Préparation de la solution pour perfusion pour administratio­nintraveineuse :

Dans le cas d’une utilisation par voie intraveineuse, GRANOCYTE doit êtredilué après reconstitution.

· Préparer une solution reconstituée de GRANOCYTE comme décritci-dessus.

· En maintenant la seringue avec l’aiguille insérée dans le flacon,prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.

· Diluer la solution reconstituée de GRANOCYTE à la concentration­souhaitée en injectant le volume nécessaire soit dans une solution de chlorurede sodium à 0,9% soit dans une solution de glucose à 5%.

· Administrer par voie IV (se reporter à la rubrique 4.2 pour lesrecommandations d’administration).

· GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs habituels pouradministration injectable après dilution dans une solution de chlorure desodium à 0,9% (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dansune solution de glucose à 5% (flacons en verre).

· Une dilution de GRANOCYTE 13 Millions UI/ml à une concentration finalede moins de 0,26 millions d'UI/ml (2 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flaconde GRANOCYTE 13 Millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plusde 50 ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHUGAI PHARMA FRANCE

TOUR FRANKLIN, ARCHE SUD

100/101 QUARTIER BOIELDIEU

92042 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009349 756–77 : poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant enseringue préremplie (verre) + 2 aiguilles, boîte de 1

· 34009349 757–38 : poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant enseringue préremplie (verre) + 2 aiguilles, boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 3 mois.

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