GRANUDOXY 100 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GRANUDOXY 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Doxycycline monohydratée

Quantité correspondant à doxycycline anhydre......­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose (60,2 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Indications thérapeutiques procédant à la fois de l‘activitéanti­bactérienne et des propriétés pharmacocinétiques de la doxycycline.Celles-ci tiennent compte à la fois de la situation de cet antibiotique dansl’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles et desconnaissances actualisées sur la résistance des espèces bactériennes :

o brucellose,

o pasteurelloses,

o infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques àChlamydiae,

o infections pulmonaires, génito-urinaires à mycoplasmes,

o rickettsioses,

o Coxiella burnetii (fièvre Q),

o gonococcie,

o infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, enparticulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques,

o tréponèmes (dans la syphilis, les tétracyclines ne sont indiquéesqu’en cas d’allergie aux bêtalactamines),

o spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose),

o choléra,

o acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire desacnés mixtes,

o parodontites agressives, en complément du traitementméca­nique local.

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.

· Traitement prophylactique du paludisme du voyageur dans les zonesd’endémie en cas de résistance, de contre-indication ou d’intolérance àla méfloquine.

· Situations particulières

Traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladiedu charbon.

Note : Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Infections bactériennes

Sujets de poids supérieur à 60 kg : 200 mg par jour en une prise.

Sujets de poids inférieur à 60 kg : 200 mg le premier jour, 100 mg lesjours suivants en une prise.

Cas particuliers :

o Gonococcies aiguës :

§ Adultes de sexe masculin : 300 mg le 1er jour (en 2 prises) suivis de200 mg par jour pendant 2 à 4 jours ou un traitement minute de 500 mg ou de2 doses de 300 mg administrées à 1 heure d’intervalle.

§ Adultes de sexe féminin : 200 mg par jour.

o Syphilis primaire et secondaire : 300 mg par jour en 3 prises pendant aumoins 10 jours.

o Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à Chlamydiaetracho­matis : 200 mg par jour pendant au moins 10 jours.

o Acné : 100 mg par jour pendant au moins 3 mois. Dans certains cas, untraitement à demi-dose peut être utilisé.

o Parodontites agressives, en complément du traitement mécanique local :200 mg par jour en une prise, de préférence le matin au cours dupetit-déjeuner, pendant 14 jours.

La durée de traitement et la posologie peuvent être adaptées chezl’enfant.

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires : 100 mg par jourpendant 3 mois. Aucune donnée clinique n'est disponible au-delà de trois moisde traitement.

· Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitementcuratif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soitd’emblée soit en relais d’un traitement parentéral : 200 mg par jour en2 prises.

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l’exposition au charbonest avérée.

· Prophylaxie du paludisme

Le traitement sera débuté la veille du départ, il sera poursuivi pendanttoute la durée du risque d’impaludation et pendant les 4 semaines suivant leretour de la zone d’endémie. La posologie est de 100 mg par jour.

Du fait de la courte durée de vie plasmatique de la doxycycline, lesconcentrations sanguines sont en général insuffisantes pour assurer laprophylaxie antipaludique lors de l’omission d’une prise.

La dose usuelle de GRANUDOXY pour le traitement des infections aiguës chezles enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans est de 200 mg le premier jour(en une seule ou plusieurs doses) suivie par une dose d’entretien de100 mg/jour. Dans le cas d’un traitement d’infections plus sévères,200 mg par jour doivent être administrés pendant toute la durée dutraitement.

L’utilisation de doxycycline pour le traitement des infections aiguës chezles enfants âgés de 8 ans à moins de 12 ans doit être dûment justifiéedans les situations où d’autres médicaments ne sont pas disponibles, sontcontre-indiqués ou dont l’efficacité est peu probable.

Dans ces situations, les doses pour le traitement des infections aiguëssont :

· Pour les enfants de 45 kg ou moins : Dose initiale : 4,4 mg/kg (en uneseule ou deux doses séparées) avec une dose d’entretien de 2,2 mg/kg (enune seule ou deux doses séparées).

Dans le cas d’un traitement d'infections plus sévères, une dosejusqu’à 4,4 mg/kg doit être administrée pendant toute la durée dutraitement.

· Pour les enfants de plus de 45 kg : la posologie pour les adultes doitêtre utilisée.

La doxycycline ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de8 ans en raison du risque de décoloration des dents (voir rubriques4.4 et 4­.8).

· Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitementcuratif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soitd’emblée soit en relais d’un traitement parentéral : 4 mg/kg/jour en deuxprises sans dépasser la posologie adulte (200 mg/jour).

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l’exposition au charbonest avérée.

· Prophylaxie du paludisme

Le traitement sera débuté la veille du départ, il sera poursuivi pendanttoute la durée du risque d’impaludation et pendant les 4 semaines suivant leretour de la zone d’endémie. La posologie est de :

§ poids < 40Kg : 50 mg par jour en 1 prise

§ poids > 40 Kg : 100 mg par jour en 1 prise.

Du fait de la courte durée de vie plasmatique de la doxycycline, lesconcentrations sanguines sont en général insuffisantes pour assurer laprophylaxie antipaludique lors de l’omission d’une prise.

Administrer au milieu d’un repas avec un verre d’eau (100 ml) et aumoins une heure avant le coucher.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la doxycycline ou aux tétracyclines ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les rétinoïdes par voie générale (voirrubrique 4.5).

· Grossesse : GRANUDOXY est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Ilsemble que les risques associés à l’utilisation de tétracyclines pendant lagrossesse sont majoritairement dus aux effets sur les dents et le développementdu squelette (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation durant ledéveloppement dentaire).Alla­itement : les tétracyclines passent dans le laitmaternel et sont par conséquent contre-indiquées chez les femmes allaitantes(voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation durant le développementden­taire).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, telles que l’érythrodermie et lessyndromes d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie(DRESS) ont été rapportées chez des patients recevant de la doxycycline (voirrubrique 4.8). En cas de réactions cutanées graves, la doxycycline doit êtreimmédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Photosensibili­sation

En raison des risques de photosensibili­sation, il est conseilléd’éviter toute exposition directe au soleil et aux U.V. pendant le traitementqui doit être interrompu en cas d’apparition de manifestations cutanées àtype d’érythème (voir rubrique 4.8).

Atteintes œsophagiennes

En raison des risques d’atteintes oesophagiennes, il est important de fairerespecter les conditions d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réaction de Jarisch-Herxheimer

Certains patients atteints d’infections à spirochète peuvent fairel’expérience d’une réaction de Jarisch-Herxheimer peu de temps aprèsl’instauration d’un traitement par doxycycline. Il convient de rassurer lespatients en les informant qu’il s’agit d’une conséquence habituellemen­tspontanément résolutive d’un traitement par antibiotique des infections àspirochète.

Pénicilline

Les médicaments bactériostatiques comme les tétracyclines pouvantinterférer avec l'action bactéricide de la pénicilline et d’autresantibi­otiques de la famille des Bêta-lactamines, il est recommandé de ne pasadministrer la doxycycline en association avec des antibiotiques de la familledes Bêta-lactamines.

Spécificité de l’indication des parodontites

Dans le cadre des parodontites agressives, le traitement n’est à initierqu’après bilan parodontal complet.

Le traitement antibiotique s’inscrit dans un cadre thérapeutique globalincluant une évaluation clinique et bactériologique initiale, un traitementmécanique local puis une maintenance parodontale.

Population pédiatrique

L'utilisation de médicaments de la classe des tétracyclines au cours dudéveloppement dentaire (dernière moitié de la grossesse ; au cours de lapetite enfance et l’enfance jusqu'à l’âge de 8 ans) peut provoquer unedécoloration permanente des dents (jaune-gris-marron). Cet effet indésirableest plus fréquent lors de l’utilisation à long terme de ces médicaments,mais a été observé après des traitements répétés à court terme.L’hypoplasie de l'émail dentaire a également été rapportée.L’u­tilisation de la doxycycline est possible chez des patients pédiatriquesâgés de moins de 8 ans, seulement en cas de maladies graves ou engageant lepronostic vital (par exemple : fièvre pourprée des montagnes rocheuses)lorsque les bénéfices attendus l’emportent sur les risques, et uniquement enl'absence d'alternatives thérapeutiques adéquates.

Bien que le risque de décoloration permanente des dents soit rare chez lesenfants âgés de 8 ans à moins de 12 ans, l'utilisation de doxycycline doitêtre dûment justifiée dans les situations où d'autres médicaments ne sontpas disponibles, sont contre-indiqués ou dont l’efficacité est peuprobable.

Excipients

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Rétinoïdes (voie générale)

Risque d’hypertension intracrânienne.

+ Vitamine A

En cas d'apport de 10 000 UI/j et plus, risque d’hypertensio­nintracrânien­ne.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Fer (sels de), voie orale

Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de fer à distance des cyclines (plus de 2 heures, sipossible).

+ Calcium

Diminution de l'absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures, sipossible).

+ Sels de Zinc

Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de zinc à distance des cyclines (plus de 2 heures sipossible).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants (sels, oxydes,hydroxydes de magnésium, d’aluminium et de calcium)

Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiquesgastro-intestinaux ou antiacides à distance des cyclines (plus de 2 heures, sipossible).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l’effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant letraitement par la cycline et après son arrêt.

+ Strontium

Diminution de l’absorption digestive du strontium. Prendre le strontium àdistance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR.

Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées :il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, ducotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la doxycyclinechez la femme enceinte.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces. Cependant, les études chez l’animal ont montré un retardde développement du squelette (voir rubrique 5.3).

GRANUDOXY est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Il semble que lesrisques associés à l’utilisation de tétracyclines pendant la grossesse sontmajoritairement dus aux effets sur les dents et le développement du squelette(voir rubriques 4.3 et 4.4 concernant l’utilisation durant le développementden­taire).

Les tétracyclines passent dans le lait maternel et sont par conséquentcontre-indiquées chez les femmes allaitantes (voir rubriques 4.3 et4.4 con­cernant l’utilisation durant le développement dentaire).

Une étude chez l’animal a mis en évidence un impact possible (voirrubrique 5.3).

L'effet de la doxycycline sur la fertilité humaine est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification desystèmes de classe d’organes MedDRA et énumérés ci-dessous comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000), < 1/100), rare (≥ 1/10 000), <1/1.000), très rare(<1/10 000), indéterminée (ne pouvant être estimée à partir desdonnées disponibles).

a Des cas de troubles hématologiques ont été décrits lors de traitementpar des tétracyclines.

b Une hypertension intracrânienne bégnine chez des adultes a étérapportée pendant un traitement par tétracyclines. Le traitement devrait êtreinterrompu si une élévation de la tension intracrânienne est suspectée ouobservée pendant un traitement par GRANUDOXY.

c Associés à une hypertension intracrânienne bégnine.

d Survenue favorisée par la prise en position couchée et/ou avec une faiblequantité d’eau (voir rubrique 4.2).

e Avec un usage chronique de doxycycline.

f Une hyperazotémie extra-rénale en relation avec un effet anti-anaboliqueet pouvant être majorée par l’association avec les diurétiques a étésignalée avec les tétracyclines. Cette hyperazotémie n’a pas étéobservée à ce jour avec la doxycycline.

Affections gastro-intestinales

Décoloration dentaire ou hypoplasie de l’émail. Une décolorationsu­perficielle et réversible des dents définitives a été rapportée avecl’utilisation de doxycycline mais la fréquence ne peut pas être estimée surla base des données disponibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun accident de surdosage n’a été signalé. Ceux qui ont étérapportés pour d’autres tétracyclines, à la suite d’insuffisance rénale(toxicité hépatique, hyperazotémie, hyperphosphatémie, acidose), ne sont passusceptibles de se produire avec la doxycycline, en raison de non-modificationdes taux sanguins en fonction de la valeur fonctionnelle du rein.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, CodeATC : J01AA02.

La doxycycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines. Elleinhibe la synthèse protéique des bactéries.

La doxycycline augmente l’excrétion sébacée, possède une actionanti-inflammatoire et anti-lipasique.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50%de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Bacillus anthracis : une étude conduite sur un modèle d’infectionex­périmentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillusanthracis chez le singe Rhésus, montre que l’antibiothérapie commencéepréco­cement après l’exposition, évite la survenue de la maladie si letraitement est poursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dansl’organisme tombe au-dessous de la dose infectante.

Prophylaxie du paludisme :

La doxycycline inhibe la synthèse protéique et altère la membranecytoplas­mique du plasmodium, exerçant ainsi une activité schizonticide­sanguine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Absorption rapide (taux efficaces dès la première heure, pic sériqueobtenu entre 2 et 4 heures).

· Absorption pratiquement complète dans la partie haute du tubedigestif.

· Absorption non modifiée par une administration au cours des repas et peumodifiée en présence de lait.

Chez l’adulte pour une prise orale de 200 mg, on observe :

· un pic sérique supérieur à 3 µg/ml,

· une concentration résiduelle supérieure à 1 µg/ml après24 heures,

· une demi-vie sérique de 16 à 22 heures,

· la liaison protéique varie de 82 à 93% (liaison labile).

Bonne diffusion intra et extra-cellulaire.

Le volume apparent de distribution de la doxycycline est d’environ0,75 L/kg.

A posologie habituelle, concentrations efficaces dans :

· ovaires, trompes, utérus, placenta, testicules, prostate ;

· vessie, reins ;

· tissu pulmonaire ;

· peau, muscle, ganglions lymphatiques ;

· sécrétions sinusales, sinus maxillaire, polypes des fossesnasales ;

· amygdales ;

· foie, bile hépatique et bile vésiculaire, vésicule biliaire, estomac,appendice, intestin, épiploon ;

· salive et fluide gingival ;

La doxycycline est excrétée dans le lait maternel.

Diffusion faible dans le liquide céphalo-rachidien.

L’antibiotique se concentre dans la bile.

Environ 40% de la dose administrée sont éliminés en 3 jours sous formeactive par les urines et environ 32 % dans les fèces.

Les concentrations urinaires sont sensiblement 10 fois plus élevées queles taux plasmatiques au même instant.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination urinaire diminue,l’éli­mination fécale augmente, la demi-vie reste inchangée.

L’hémodialyse ne modifie pas la demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les réactions adverses observées dans les études animales paradministrations répétées incluent une hyperpigmentation de la thyroïde etune dégénération des tubules dans le rein. Ces effets ont été observés àdes niveaux d’exposition estimés jusqu’à 4 fois inférieurs à ceuxattendus avec GRANUDOXY. La relevance clinique de ces observations resteinconnue.

La doxycycline n’a pas montré d’effet mutagène et pas d’évidencecon­vaincante d’un effet clastogène. Dans une étude de cancérogenèse chezle rat, une augmentation de tumeurs bénignes de la glande mammaire(adéno­fibrome), de l’utérus (polype) et de la thyroïde (adénome descellules C) a été notée chez les femelles.

Chez le rat, des doses de 50 mg/kg/jour de doxycycline ont causé unediminution de la vitesse linéaire du sperme mais n’ont pas affecté lafertilité mâle ou femelle ou la morphologie du sperme. A cette dose,l’exposition systémique obtenue chez les rats a été approximative­mentéquivalen­te, voire inférieure à celle observée chez l’homme prenant ladose recommandée de GRANUDOXY. Une étude de développement pré- et post-natalchez le rat n’a pas révélé d’effet adverse à des doses thérapeutiques.La doxycycline est connue pour franchir le placenta et les données de lalittérature indiquent que les tétracyclines ont des effets toxiques pour ledéveloppement du fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carmellose sodique, povidone (K 30), talc, stéarate de magnésium, lactosemonohydraté.

Pelliculage : Sépifilm LP010 (hypromellose, cellulose microcristalli­ne,acide stéarique), dioxyde de titane, laurylsulfate de sodium, glycérol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

28 comprimées sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344333 0 6 : 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 344334 7 4 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 344335 3 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 juillet 1997.

Date de dernier renouvellement : 24 juillet 2012.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page