Résumé des caractéristiques - GRAZAX 75 000 SQ-T, lyophilisat oral
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GRAZAX 75 000 SQ-T, lyophilisat oral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Extrait allergénique standardisé de pollen de graminée de phléole després (Phleum pratense) 75 000 SQ-T* par lyophilisat oral.
*Comprimé à unités de qualité standardisée (SQ-T).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat oral.
Lyophilisat oral rond blanc à blanc cassé avec image imprimée en creux surun côté.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de désensibilisation afin de modifier l’évolution de larhinite et de la conjonctivite allergiques déclenchées par les pollens degraminées chez les adultes et les enfants (à partir de 5 ans) ayant unesymptomatologie clinique imputable à une allergie aux pollens de graminéesavec confirmation diagnostique par un test cutané positif aux pollens degraminées et/ou la présence d’IgE spécifiques aux pollens degraminées.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie recommandée chez l'adulte et l’enfant (à partir de 5 ans)est d‘un lyophilisat oral (75 000 SQ-T) par jour.
Le traitement par GRAZAX doit être initié uniquement par des médecinsexpérimentés dans le traitement des pathologies allergiques et en mesure detraiter les réactions allergiques.
Patients âgés
Aucune donnée clinique relative à une immunothérapie par GRAZAX n’estdisponible chez le sujet âgé (de plus de 65 ans).
Population pédiatrique
Le traitement chez l’enfant devra être conduit par un médecinexpérimenté dans le traitement des maladies allergiques chez l’enfant.
Aucune donnée clinique relative à une immunothérapie par GRAZAX n’estdisponible chez l’enfant de moins de 5 ans.
Mode d’administrationLa première prise de lyophilisat oral devra être réalisée soussurveillance médicale pendant environ 20 à 30 minutes afin d’évaluer ettraiter les éventuels effets indésirables d’apparition immédiate.
Pour obtenir l'effet recherché dans le traitement de la rhinite et de laconjonctivite allergiques aux pollens de graminées, au cours de la saison despollens de graminées, il est recommandé de débuter le traitement au moins4 mois avant la date prévue du début de la saison des pollens de graminéeset de le poursuivre toute la saison. Si le traitement n’est débuté que 2 à3 mois avant cette saison, il est néanmoins possible d’observer une certaineefficacité. S’il n’est pas observé d’amélioration significative dessymptômes pendant la première saison des pollens, la poursuite du traitementn’est pas justifiée. Pour observer une efficacité sur le long terme et unemodification de l’évolution de la maladie allergique, il est recommandé depoursuivre le traitement quotidien pendant 3 années consécutives.
GRAZAX est un lyophilisat oral. Le comprimé de lyophilisat oral doit êtrelibéré de la plaquette avec des doigts secs et déposé immédiatement sous lalangue où il se dissout instantanément.
Ne pas déglutir pendant au moins 1 minute. Ne pas absorber d'aliment ni deboisson dans les 5 minutes qui suivent la prise du médicament.
Le lyophilisat oral doit être administré immédiatement après l'ouverturede la plaquette.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.
· Affections malignes ou maladies systémiques affectant le systèmeimmunitaire telles que maladies auto-immunes, maladies à complexes immuns oudéficits immunitaires.
· Etats inflammatoires de la cavité buccale associés à des symptômessévères tels que lichen plan buccal avec ulcérations ou mycose buccalesévère.
· Asthme non contrôlé ou sévère (défini chez l'adulte par un VEMS <70 % de la valeur théorique après traitement médicamenteux adapté, chezl’enfant par un VEMS < 80 % de la valeur théorique après traitementmédicamenteux adapté).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions allergiques systémiques sévèresDes cas de réactions anaphylactiques graves ont été rapportés depuis lacommercialisation soulignant l’importance de débuter le traitement soussurveillance médicale. Dans certains cas, la réaction anaphylactique graves’est produite à des prises ultérieures à la première prise.
Les réactions systémiques pouvant survenir incluent : flushs (boufféesvasomotrices), prurit intense de la paume des mains, de la plante des pieds etdes autres régions du corps (de type urticarien). Une sensation de chaleur, demalaise général, une agitation/anxiété peuvent également apparaître. Encas d’apparition de réactions systémiques sévères, d'angio-œdème, detrouble de la déglutition, de dyspnée, de modification de la voix,d’hypotension ou de gêne laryngée, un médecin devra être immédiatementcontacté. Le traitement par GRAZAX devra alors être interrompu définitivementou jusqu'à avis contraire du médecin. En cas d’association à un asthme,l’apparition de symptômes ou de signes révélant une aggravation de l'asthmedoit conduire à l’interruption du traitement et à la consultation immédiatedu médecin qui réévaluera la conduite à tenir et le bien-fondé ou non de lapoursuite du traitement.
Chez les patients ayant déjà présenté une réaction systémique au coursd’une immunothérapie aux graminées par voie sous-cutanée, le risque deréaction sévère avec GRAZAX peut être plus important. Le traitement parGRAZAX sera initié avec précaution et en ayant notamment à disposition lestraitements nécessaires en cas de survenue de réactions indésirables.
L’utilisation d’adrénaline peut être nécessaire pour traiter desréactions anaphylactiques graves. Dans le rare cas d’une réaction allergiquesystémique sévère, il faut tenir compte de la capacité du patient àtolérer l’injection d’adrénaline (par exemple, en cas de traitementconcomitant avec des anti-dépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO), des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase(COMT) et/ou des bêta-bloquants).
Les patients présentant une cardiopathie peuvent être exposés à un risqueplus important en cas de réactions allergiques systémiques sévères.L’expérience clinique du traitement par GRAZAX chez les patients présentantune cardiopathie est limitée.
Réactions allergiques localesUn traitement par GRAZAX expose le patient aux allergènes auxquels il estallergique. De ce fait, la survenue de réactions allergiques locales, engénéral légères à modérées, sont attendues au cours du traitement. Si lepatient présente des réactions indésirables locales significatives induitespar le traitement, le recours à un médicament symptomatique de l’allergie(exemple : anti-histaminique) doit être envisagé.
Affections buccalesEn cas de chirurgie bucco-dentaire, y compris l’extraction dentaire ou deperte des dents de lait chez l’enfant, le traitement par GRAZAX doit êtreinterrompu pendant au moins 7 jours afin de permettre la cicatrisation de lacavité buccale.
AsthmeL’asthme est un facteur de risque connu dans la survenue de réactionsallergiques systémiques sévères.
GRAZAX n’a pas été étudié chez les patients présentant un asthmesévère non contrôlé.
Les patients asthmatiques doivent être informés de la nécessité deconsulter immédiatement un médecin en cas d’aggravation soudaine de leurasthme.
Chez les patients asthmatiques présentant une infection aiguë du tractusrespiratoire, l’initiation du traitement par GRAZAX doit être différéejusqu’à la guérison de l’infection.
Œsophagite à éosinophilesDes cas isolés d'œsophagite à éosinophiles ont été rapportés avecGRAZAX depuis la commercialisation. Chez les patients présentant des symptômesgastro-œsophagiens sévères ou persistants, tels que dysphagie ou dyspepsie,l'arrêt du traitement par GRAZAX doit être envisagé.
Vaccination simultanéeIl n’y a pas d’expérience clinique concernant la vaccination pendant untraitement par GRAZAX. La vaccination pourra être envisagée sans interromprele traitement par GRAZAX seulement après un examen médical évaluant l'étatgénéral du patient.
Allergie alimentaireGRAZAX contient de la gélatine dérivée de poisson. Les donnéesdisponibles n'ont pas mis en évidence de risque accru de réactions allergiqueschez les patients souffrant d'une allergie sévère au poisson. Toutefois, ilconvient de garder en mémoire cette information lorsqu'un traitement par GRAZAXest initié chez des patients allergiques au poisson.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme.
L’administration concomitante de médicaments symptomatiques del’allergie (par exemple anti-histaminiques, corticostéroïdes et agentsinhibant la dégranulation des mastocytes) peut augmenter la tolérance cliniquede l'immunothérapie.
Les données disponibles sur les risques éventuels d'une immunothérapiesimultanée avec d'autres allergènes pendant le traitement par GRAZAX sontlimitées.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseAucune donnée clinique relative à l'utilisation de GRAZAX n’estdisponible chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animaln'indiquent pas de risque accru pour le fœtus. Le traitement par GRAZAX ne doitpas être initié au cours de la grossesse. Si une grossesse survient en coursde traitement, un examen évaluant l'état général de la patiente (y comprisla fonction respiratoire) ainsi que la prise en considération des antécédentsde réactions apparues lors des prises précédentes de GRAZAX sont nécessairespour envisager le bien-fondé de la poursuite du traitement. En cas d’asthmepréexistant, une surveillance étroite est recommandée pendant lagrossesse.
AllaitementAucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation deGRAZAX au cours de l’allaitement. Il n’est pas attendu d’effetsspécifiques chez les enfants allaités.
FertilitéAucune donnée clinique relative à l’effet de GRAZAX sur la fertilitén’est disponible. Chez la souris, il n’y a eu aucun effet surl’accouplement ou la fertilité avec le traitement par GRAZAX (voirrubrique 5.3)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le traitement par GRAZAX n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de toléranceLes effets indésirables attendus au cours du traitement par GRAZAX sont desréactions allergiques locales légères à modérées, survenant lors despremiers jours de traitement et tendant à disparaître spontanément entre1 à 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontun prurit oral, une irritation de la gorge et un œdème de la bouche. Dans lamajorité des cas, les réactions apparaissent dans les 5 minutes suivant laprise quotidienne de GRAZAX et diminuent au bout de quelques minutes ou quelquesheures. Des réactions allergiques locales plus sévères ou des réactionsallergiques systémiques peuvent apparaître (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirablesLe tableau 1, listant les effets indésirables, est établi à partir desdonnées issues d'essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés chezdes adultes et des enfants atteints de rhinoconjonctivite saisonnière au pollende graminées, certains d’entre eux présentant également un asthme léger àmodéré et à partir de déclarations spontanées.
Les réactions indésirables sont regroupées selon leur fréquence desurvenue et conformément à la classification MedDRA : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 – Effets indésirables
| Classes organiques | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Réaction anaphylactique, réaction allergique systémique |
| Affections du système nerveux | Peu fréquent | Dysgueusie, paresthésie |
| Affections oculaires | Fréquent | Prurit oculaire, conjonctivite, gonflement oculaire |
| Peu fréquent | Hyperémie oculaire, irritation oculaire, augmentation du larmoiement | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Très fréquent | Prurit auriculaire |
| Peu fréquent | Gêne auriculaire, douleur auriculaire | |
| Rare | Gonflement auriculaire | |
| Troubles cardiaques | Peu fréquent | Palpitations |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent | Irritation de la gorge |
| Fréquent | Eternuements, toux, sécheresse de la gorge, dyspnée, douleur oropharyngée,œdème pharyngé, rhinorrhée, sensation de constriction pharyngée,prurit nasal | |
| Peu fréquent | Hypoesthésie pharyngée, hypertrophie des amygdales, œdème laryngé,dysphonie, érythème pharyngé | |
| Rare | Bronchospasme | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Prurit buccal, œdème buccal |
| Fréquent | Gonflement des lèvres, gêne au niveau buccal, paresthésie buccale,stomatite, dysphagie, douleur abdominale, diarrhées, dyspepsie, nausées,vomissements, érythème de la muqueuse buccale, ulcération buccale, douleurbuccale, prurit labial | |
| Peu fréquent | Sécheresse buccale, vésicules labiales, chéilite, odynophagie,hypertrophie des glandes salivaires, hypersialorrhée, inconfort au niveau de lalangue, glossite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, gêne abdominale,ulcération labiale, vésicules de la muqueuse buccale | |
| Rare | Œsophagite à éosinophiles | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Prurit, urticaire, rash |
| Peu fréquent | Angio-œdème, érythème | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquent | Fatigue, gêne thoracique |
| Peu fréquent | Sensation de corps étranger |
Si le patient présente des effets indésirables significatifs liés autraitement, le recours à un médicament symptomatique de l’allergie doitêtre envisagé.
Des cas de réactions anaphylactiques graves, incluant le chocanaphylactique, ont été rapportés depuis la commercialisation. Il est doncimportant de débuter le traitement sous surveillance médicale. Dans certainscas, la réaction anaphylactique grave s’est produite à des prisesultérieures à la première prise (voir rubriques 4.2 et 4.4).
En cas de réactions systémiques sévères, d'angio-œdème, de trouble dela déglutition, de dyspnée, de modification de la voix, d’hypotension ou degêne laryngée, un médecin devra être immédiatement contacté. Le traitementdoit être interrompu définitivement ou jusqu'à avis contraire dumédecin.
Population pédiatriqueLes effets indésirables observés chez population pédiatrique traitée parGRAZAX ont été similaires à ceux observés chez les adultes. La majorité deseffets ont été observés à une fréquence similaire à celle observée chezles adultes.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment dansla population pédiatrique que dans la population générale (tableau 1) :
· irritation oculaire, douleur auriculaire, érythème pharyngé etvésicules de la muqueuse buccale (fréquent)
· gonflement auriculaire (peu fréquent).
Les effets étaient principalement de sévérité légère à modérée.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Dans des études de phase I, les adultes allergiques aux pollens degraminées ont été exposés à des doses allant jusqu'à 1 000 000 SQ-T.Chez l’enfant, il n’y a pas de donnée relative à une exposition à desdoses supérieures à la dose journalière recommandée de 75 000 SQ-T.
Si des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée sontabsorbées, le risque d'effets secondaires peut augmenter, avec possibilité deréactions allergiques systémiques ou de réactions allergiques localessévères. En cas de réactions systémiques sévères, d’angio-œdème, detrouble de la déglutition, de dyspnée, de modification de la voix ou de gênelaryngée, un médecin devra être immédiatement contacté. Ces réactionsdevront être traitées par un médicament anti-allergique adapté. Letraitement par GRAZAX devra être interrompu définitivement ou jusqu'à aviscontraire du médecin.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : extrait allergénique, pollen de graminée,code ATC : V01AA02.
Mécanisme d’actionGRAZAX est un traitement d’immunothérapie allergénique.L’immunothérapie allergénique consiste en l’administration répétéed’allergènes à un individu allergique dans le but de modifier la réponseimmunitaire à l’allergène, permettant ainsi une diminution durable dessymptômes, un moindre recours aux médicaments symptomatiques et uneamélioration de la qualité de vie en cas d’exposition à l’allergène dansla vie courante.
GRAZAX est un traitement modificateur de la maladie chez les patientsprésentant des symptômes cliniquement significatifs de rhinite et/ou deconjonctivite allergiques aux pollens de graminées. La modification del’évolution de la rhino-conjonctivite chez les adultes et les enfants estdémontrée par l’observation d’un effet rémanent 2 ans après 3 annéesde traitement par GRAZAX.
L’activité pharmacodynamique a pour cible le système immunitaire.L'objectif du traitement est d’induire une réponse immunitaire contrel'allergène qui est administré au patient. Le mécanisme d'action complet etexact à l’origine de l'effet clinique de l'immunothérapie spécifique n'estpas totalement compris ni documenté. Il a été montré que le traitement parGRAZAX induit la production d’anticorps bloquants dirigés contre lesallergènes de graminées. Il induit également une augmentation des IgG4spécifiques sur une période d’observation de 3 ans de traitement. Deux ansaprès la fin du traitement par GRAZAX, l’augmentation des IgG4 spécifiquesétait toujours présente. La signification clinique de ces résultats n'a pasété établie.
Efficacité clinique et tolérance chez l’adulteL'efficacité de GRAZAX sur la rhino-conjonctivite en une prise quotidienne aété évaluée dans une étude multinationale randomisée, en double-aveugle,contrôlée contre placebo (GT-08), incluant 634 patients adultes souffrant derhino-conjonctivite induite par les pollens de graminées. 72 % des patientsprésentaient une réponse positive au test cutané à un ou plusieursallergènes autres que les pollens de graminées. L'efficacité a étéévaluée sur le score quotidien moyen des symptômes de rhino-conjonctivite etle score médicamenteux mesurés sur une saison de pollens de graminées. Letraitement était débuté au moins 16 semaines avant le début prévu de lapremière saison des pollens de graminées et était poursuivi toutel’année.
Le traitement quotidien par GRAZAX administré pendant 3 ans chez l’adultea entraîné une modification de la pathologie se traduisant par un effetrémanent à l’arrêt du traitement (effet démontré 1 et 2 ans aprèsl’arrêt du traitement). L’effet a varié au cours des cinq saisonssuccessives avec un pic lors de la deuxième saison et une tendance apparentevers une diminution progressive de l’effet de la troisième à la cinquièmesaison pollinique (3ème saison de traitement suivie de 2 saisons sanstraitement). La variabilité de l’effet du traitement est corrélée à lavariabilité de l’exposition pollinique. Cependant, la diminution del’exposition pollinique ne peut expliquer à elle seule la tendance vers unediminution progressive de l’effet du traitement observée au cours des saisons3 à 5.
L'efficacité et la sécurité du GRAZAX n'ont pas été établies chez lespatients dont les symptômes allergiques pendant la saison pollinique sont dusà d'autres allergènes que les pollens de graminées.
Les résultats après 3 ans de traitement quotidien par GRAZAX(3 premières années) et 2 ans de suivi après arrêt du traitement (années4 à 5) chez l’adulte sont présentés dans le tableau 2 et letableau 3.
Tableau 2 – Critères primaires d’efficacité chez l’adulte –Années 1 à 5
| Traitement | Traitement | Traitement | Suivi | Suivi | |
| Année 1 | Année 2 | Année 3 | Année 4 | Année 5 | |
| Nombre de patients inclus dans l’analyse A | |||||
| GRAZAX | 282 | 172 | 160 | 142 | 137 |
| Placebo | 286 | 144 | 127 | 115 | 104 |
| Score des symptômes de rhino-conjonctiviteB | |||||
| GRAZAX : moyenne (médiane) | 2,85 (2,6) | 2,40 (1,94) | 2,56 (2,04) | 2,68 (2,27) | 2,56 (2,18) |
| Placebo : moyenne (médiane) | 4,14 (3,8) | 3,76 (3,45) | 3,59 (3,23) | 3,63 (3,27) | 3,40 (3,15) |
| Différence des moyennes | |||||
| Valeur absolue | 1,29 | 1,36 | 1,04 | 0,95 | 0,84 |
| [IC 95%] | [0,90 ; 1,68] | [0,86 ; 1,86] | [0,52 ; 1,56] | [0,40 ; 1,50] | [0,28 ; 1,41] |
| Relative au placebo (%) | 31% | 36% | 29% | 26% | 25% |
| [IC 95%] | [22% ; 41%] | [23% ; 49%] | [14% ; 43%] | [11% ; 41%] | [9% ; 37%] |
| Valeur de p ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0001 | 0,0007 | 0,0037 |
| Différence des médianes | |||||
| Valeur absolue | 1,2 | 1,51 | 1,19 | 1,00 | 0,97 |
| Relative au placebo (%) | 32% | 44% | 37% | 31% | 31% |
| Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite C | |||||
| GRAZAX : moyenne (médiane) | 1,65 (1,0) | 1,74 (0,46) | 1,82 (0,82) | 2,32 (1,23) | 2,42 (1,62) |
| Placebo : moyenne (médiane) | 2,68 (2,2) | 3,19 (1,71) | 3,04 (2,07) | 3,25 (2,58) | 3,04 (2,06) |
| Différence des moyennes | |||||
| Valeur absolue | 1,03 | 1,45 | 1,22 | 0,93 | 0,62 |
| [IC 95%] | [0,63 ; 1,44] | [0,75 ; 2,16] | [0,52 ; 1,92] | [0,14 ; 1,72] | [-0,15 ; 1,38] |
| Relative au placebo (%) | 39% | 46% | 40% | 29% | 20% |
| [IC 95%] | [24% ; 54%] | [24% ; 68%] | [17% ; 63%] | [4% ; 53%] | [-8% ; 40%] |
| Valeur de p ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0007 | 0,0215 | 0,1136 |
| Différence des médianes | |||||
| Valeur absolue | 1,2 | 1,25 | 1,25 | 1,35 | 0,44 |
| Relative au placebo (%) | 55% | 73% | 60% | 52% | 21% |
| A L’étude clinique était initialement planifiée sur 1 année.546 patients des 634 initialement inclus ont poursuivi le traitementjusqu’à la fin de la première année. L’étude a été poursuivie pendant2 années supplémentaires de traitement et 2 années de suivi. 351 patientsont été inclus dans la période d’extension de l’étude (74 n’ont pasété inclus en raison de fermeture des sites d’investigations). Les351 patients inclus constituaient un sous-groupe représentatif des634 patients initiaux. Le nombre de patients inclus dans l’analyse correspondaux patients ayant complété le carnet de suivi au cours des saisons despollens de graminées. | |||||
| B Score des symptômes : score moyen quotidien des symptômes derhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens degraminées. Les symptômes de rhino-conjonctivite mesurés étaient rhinorrhée,obstruction nasale, éternuements, prurit nasal, sensation depicotements/rougeur/prurit oculaires et larmoiement. Le score des symptômesde rhino-conjonctivite allait de 0 à 18 ; la valeur supérieure correspond àdes symptômes durables et très sévères dans toutes les catégoriessusmentionnées. Dans l’étude, 95% des scores enregistrés étaientinférieurs ou égaux à 9. C Score médicamenteux : score moyen quotidien de traitement médicamenteuxde la rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison despollens de graminées. Les médicaments pouvant être utilisés étaient laloratadine (6 points par comprimé), l’olopatadine en collyre (1,5 pointspar goutte) (années 2 à 5 seulement), le budésonide en spray nasal(1 point par pulvérisation) et la prednisone 5 mg (1,6 point par comprimé).Le score de traitement médicamenteux de la rhino-conjonctivite allait de 0 à36 ; la valeur supérieure correspond à un besoin durable de doses élevéesdes médicaments susmentionnés. Dans l’étude, 95% des scores enregistrésétaient inférieurs ou égaux à 11. | |||||
Tableau 3 – Critères secondaires d’efficacité chez l’adulte –Années 1 à 5
| GRAZAX | Placebo | Diff. absolue | Diff. | Valeur de p | |
| Moyenne | Moyenne | moyenne | Relative* | ANOVA | |
| (Médiane) | (Médiane) | [IC 95%] | [IC 95%] | ||
| 1ère année de traitement | |||||
| Nombre de patients A | 282 | 286 | |||
| Score de Qualité de vie B | 1,03 | 1,40 | 0,37 | 26% | < 0,0001 |
| (0,9) | (1,4) | [0,23 ; 0,50] | [16% ; 36%] | ||
| Evaluation globale C | 82% | 55% | 27% | 49% | < 0,0001 |
| [20% ; 34%] | [36% ; 63%] | ||||
| Jours satisfaisants D | 45% | 33% | 12% | 38% | < 0,0001 |
| (40%) | (22%) | [8% ; 17%] | [23% ; 53%] | ||
| Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants D | 40% | 24% | 16% | 66% | < 0,0001 |
| [8% ; 24%] | [34% ; 98%] | ||||
| 2ème année de traitement | |||||
| Nombre de patients A | 172 | 144 | |||
| Score de Qualité de vie B | 0,85 | 1,26 | 0,41 | 33% | < 0,0001 |
| (0,63) | (1,05) | [0,23 ; 0,59] | [18% ; 49%] | ||
| Jours satisfaisants D | 49,6% | 33,4% | 16,2% | 48% | < 0,0001 |
| (47,5%) | (26,5%) | [9,4% ; 22,9%] | [28% ; 69%] | ||
| Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants D | 47,1% | 28,5% | 18,6% | 65% | 0,0008 |
| [7,5 ; 29,7] | [26% ; 104%] | ||||
| Jours sans symptômes et sans médicaments F | 45,8% | 31,7% | 14,2% | 45% | < 0,0001 |
| (42,6%) | (24,1%) | [6,0% ; 20,5%] | [19% ; 65%] | ||
| 3ème année de traitement | |||||
| Nombre de patients A | 160 | 127 | |||
| Score de Qualité de vie B | 0,78 | 1,01 | 0,23 | 23% | 0,0058 |
| (0,60) | (0,92) | [0,07 ; 0,40] | [7% ; 40%] | ||
| Jours satisfaisants D | 43,0% | 30,4% | 12,6% | 41% | 0,0004 |
| (41,0%) | (22,0%) | [5,6% ; 19,7%] | [18 % ; 65%] | ||
| Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE | 43% | 24% | 19% | 79% | 0,0011# |
| (odds ratio¤ 2,4 [1,4 ; 4,0]) | |||||
| Jours sans symptômes et sans médicaments F | 34,1% | 24,1% | 10,0% | 41,7% | 0,0035 |
| (26,6%) | (14,8%) | [3,3% ; 16,7%] | [14% ; 69%] | ||
| Suivi, 4ème année | |||||
| Nombre de patients A | 142 | 115 | |||
| Score de Qualité de vie B | 0,82 | 1,07 | 0,25 | 23% | 0,0041 |
| (0,64) | (0,97) | [0,08 ; 0,41] | [7% ; 38%] | ||
| Jours satisfaisants D | 50,0% | 38,1% | 11,9% | 31% | 0,0020 |
| (51,9%) | (31,6%) | [4,4% ; 19,4%] | [12% ; 50%] | ||
| Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE | 53,1% | 34,0% | 19,1% | 56% | 0,0031# |
| (odds ratio¤ 2,2 [1,3 ; 3,7]) | |||||
| Jours sans symptômes et sans médicaments F | 35,2% | 27,6% | 7,6% | 27% | 0,0384 |
| (25,7%) | (17,2%) | [0,41% ; 14,8%] | [1% ; 54%] | ||
| Suivi, 5ème année | |||||
| Nombre de patients A | 137 | 104 | |||
| Score de Qualité de vie B | 0,69 | 0,85 | 0,16 | 19% | 0,0587 |
| (0,56) | (0,85) | [-0,01 ; 0,33] | [-2% ; 38%] | ||
| Jours satisfaisants D | 49,7% | 40,0% | 9,74% | 24% | 0,0203 |
| (51,1%) | (32,9%) | [1,5% ; 17,9%] | [3% ; 52%] | ||
| Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE | 49,5% | 35,0% | 14,5% | 41% | 0,0280# |
| (odds ratio¤ 1,8 [1,1 ; 3,1]) | |||||
| Jours sans symptômes et sans médicaments F | 33,5% | 28,0% | 5,5% | 20% | 0,1737 |
| (25,9%) | (18,2%) | [-2,4% ; 13,4%] | [-8% ; 57%] | ||
| * Différence relative = |différence absolue|/placebo ; ¤ odds ratio pourun excellent contrôle ; # valeur de p pour les odds ratio | |||||
| A L’étude clinique était initialement planifiée sur 1 année.546 patients des 634 initialement inclus ont poursuivi le traitementjusqu’à la fin de la première année. L’étude a été étendue sur2 années supplémentaires de traitement et 2 années de suivi.A l’inclusion de la période d’extension de l’étude, 351 patients ontété inclus (74 n’ont pas été inclus en raison de fermeture des sitesd’investigations). Les 351 patients inclus constituaient un sous-groupereprésentatif des 634 patients initiaux. Le nombre de patients inclus dansl’analyse correspond aux patients ayant complété le carnet de suivi au coursdes saisons des pollens de graminées. | |||||
| B La qualité de vie a été évaluée à l’aide du questionnaire dequalité de vie relatif à la rhino-conjonctivite, comportant 28 questions dansles domaines suivants : diminution de l’activité, troubles du sommeil,symptômes nasaux et oculaires, symptômes non nasaux et non oculaires, troublesémotionnels et pratiques. Un score élevé indique une détérioration de laqualité de vie. Le score du questionnaire de qualité de vie relatif à larhino-conjonctivite allait de 0 à 6 ; la valeur supérieure correspond à unimpact durable et très sévère pour toutes les questions posées. Dansl’étude, 95% des scores enregistrés étaient inférieurs ou égauxà 4. C Evaluation globale : pourcentage de sujets ayant remarqué uneamélioration des symptômes de la rhino-conjonctivite au cours de la saison detraitement par rapport à leurs souvenirs des saisons précédentes. D Jours satisfaisants : pourcentage de jours pendant lesquels les sujetsn'ont pas pris de médicaments symptomatiques et présentaient un score desymptômes ne dépassant pas 2. E Pour la 3ème année de traitement et les 2 années de suivi : lepourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants pendant lasaison des pollens de graminées concernée a été analysé selon les moyennesdes odds ratio. F Jours sans symptômes et sans médicaments : pourcentage de jours pendantlesquels les sujets n’ont pas pris de médicaments symptomatiques et n’ontprésenté aucun symptôme. | |||||
Un effet statistiquement significatif a été démontré sur chacun dessymptômes de rhino-conjonctivite évalués (rhinorrhée, obstruction nasale,éternuements, prurit nasal, sensation de picotements/rougeur/prurit oculaireset larmoiement).
Dans un essai où le traitement pré-saisonnier était de plus courte durée,une moindre diminution du score des symptômes et du score médicamenteux étaitretrouvée. La diminution du score de symptômes était de 16% (p = 0,071) etcelle du score médicamenteux était de 28% (p = 0,0047) (analyse complètefinale) pour un traitement par GRAZAX débuté environ 2 mois avant le débutde la saison des pollens de graminées et poursuivi pendant cette saison.
Population pédiatriqueL’efficacité à court terme de GRAZAX sur la rhino-conjonctivite a étéévaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôléecontre placebo (GT-12) incluant 238 enfants (5–16 ans) ayant unerhino-conjonctivite induite par les pollens de graminées associée ou non à unasthme. Le traitement était débuté avant la saison des pollens de graminéeset était poursuivi pendant toute la saison (tableau 4).
L’efficacité à long terme de GRAZAX a été évaluée dans le cadred’une étude multinationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contreplacebo (GT-21) incluant 812 enfants (5–12 ans) présentant une histoirecliniquement pertinente de rhino-conjonctivite allergique aux pollens degraminées et sans histoire clinique d’asthme.
Le traitement quotidien par GRAZAX pendant 3 ans a entraîné un effetrémanent sur les symptômes de la rhino-conjonctivite. Cet effet sur lessymptômes de la rhino-conjonctivite a été observé lors des évaluationsréalisées tout au long des 5 années d’étude, pendant la période de suivide 2 ans après la fin du traitement et à la fin de l’étude. Les donnéesrelatives à l’efficacité clinique sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 – Données d’efficacité sur la rhino-conjonctivite chezl’enfant
| GRAZAX | Placebo | Diff. absolue [IC 95%] | Diff. relative* (%) [IC 95%] | Valeur de p | |
| GT-12 | |||||
| Nombre de patients inclus dans l’analyse | 117 | 121 | |||
| Critères principaux : | |||||
| Score des symptômes de rhino-conjonctivite A | 2,18 | 2,80 | 0,62 | 22 % | 0,0215 |
| [0,10 ; 1,15] | [4 % ; 38 %] | ||||
| Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite B | 0,78 | 1,19 | 0,41 | 34 % | 0,0156 |
| Critères secondaires majeurs : | |||||
| Score des symptômes de rhino-conjonctivite A au cours du pic de la saisondes pollens de graminées | 2,84 | 3,91 | 1,07 | 27 % | 0,0059 |
| [0,32 ; 1,81] | [9 % ; 43 %] | ||||
| Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite B au cours du pic de la saisondes pollens de graminées | 0,87 | 2,40 | 1,53 | 64 % | 0,0013 |
| Jours sans symptômes C | 52 % | 42 % | 9 % | 22 % | 0,0225 |
| [1 % ; 17 %] | [3 % ; 45 %] | ||||
| GT-21 | |||||
| Nombre de patients inclus dans l’analyse complète | 398 | 414 | |||
| Critère secondaire : Symptômes annuels de rhino-conjonctiviteD durant lasaison des pollens de graminées | |||||
| Traitement – Année 1 | 19,4 | 25,5 | 6,1 | 24% | < 0,001 |
| [2,7 ; 9,4] | |||||
| Traitement – Année 2 | 20,3 | 28,8 | 8,4 | 29% | < 0,001 |
| [5,0 ; 11,9] | |||||
| Traitement – Année 3 | 21,9 | 31,1 | 9,23 | 30% | < 0,001 |
| [5,7 ; 12,8] | |||||
| Suivi – Année 4 | 23,5 | 30,3 | 6,7 | 22% | < 0,001 |
| [3,1 ; 10,3] | |||||
| Suivi – Année 5 | 19,6 | 25,5 | 5,8 | 23% | 0,002 |
| [2,2 ; 9,4] | |||||
| Critère secondaire : Symptômes quotidiens de rhino-conjonctiviteE durant lasaison des pollens de graminées | |||||
| Suivi – Année 5 | 15,2 | 19,5 | 4,4 | 22% | 0,005 |
| [1,35 ; 7,40] | |||||
| Critère secondaire : Score médicamenteux quotidien de larhino-conjonctivite F durant la saison des pollens de graminées | |||||
| Suivi – Année 5 | 4,9 | 6,7 | 1,8 | 27% | < 0,001 |
| [0,9 ; 2,7] | |||||
| * Différence relative = |différence absolue|/placebo A Score des symptômes : score moyen quotidien des symptômes derhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens degraminées. Les symptômes de rhino-conjonctivite mesurés étaient rhinorrhée,obstruction nasale, éternuements, prurit nasal, sensation depicotements/rougeur/prurit oculaires et larmoiement. Analyse paramétrique(données transformées par calcul – racine carrée), différence relativedes moyennes ajustées après calcul. B Score médicamenteux : score médian quotidien du recours aux médicamentsde la rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison despollens de graminées. Les médicaments utilisés étaient la loratadine encomprimé, la lévocabastine en collyre, le budésonide en spray nasal et laprednisolone en comprimé. Analyse non paramétrique, différence relative desmédianes. C Jours sans symptômes : pourcentage de jours pendant lesquels les sujetsn'ont pas pris de médicaments symptomatiques et présentaient un score desymptômes ne dépassant pas 2. Analyse paramétrique (données nontransformées), différence relative des moyennes ajustées. D Symptômes mesurés par un score EVA annuel : score à la question : «Quelle était l’intensité du rhume des foins au cours de la semaine dernière? », sur une échelle visuelle analogique de 100 mm allant de « pas desymptômes » à « symptômes sévères », évalué une seule fois. Analyseparamétrique, différence relative des moyennes ajustées. E Symptômes mesurés par un score EVA quotidien : score moyen quotidien àla question « Quelle était l’intensité du rhume des foins aujourd’hui ?», sur une échelle visuelle analogique de 100 mm allant de « pas desymptômes » à « symptômes sévères », pendant une période de 14 jours.Analyse paramétrique (données transformées par calcul – racine carrée),différence relative des moyennes ajustées après calcul. F Score médicamenteux : score moyen quotidien du recours aux médicaments dela rhino-conjonctivite pendant une période de 14 jours. Analyse paramétrique(données transformées par calcul – racine carrée), différence relativedes moyennes ajustées après calcul. | |||||
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les allergènes présents dans GRAZAX sont constitués en majeure partie pardes polypeptides et des protéines qui doivent être dégradés dans les voiesdigestives et au niveau tissulaire en acides aminés et en polypeptides defaibles poids moléculaires. Il est probable que le passage des allergènesprésents dans GRAZAX jusqu’au système vasculaire soit négligeable. Parconséquent, aucune étude de pharmacocinétique chez l'animal ou étudeclinique visant à établir le profil pharmacocinétique et le métabolisme deGRAZAX chez l’homme n'ont été réalisées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études conventionnelles de toxicité systémique menées chez la sourisn'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain. Dans desétudes toxicologiques réalisées chez le chien, la posologie quotidiennependant 52 semaines a été associée à des lésions de typevascularite/périvascularite chez les mâles mais pas chez les femelles. Lerisque de lésions vascularite/périvascularite n'est pas attendu chezl’homme. Dans une étude combinée sur la fertilité et le développementembryo-fœtal chez la souris, les performances d’accouplement et la fertilitén’ont pas été affectées et il n’y a pas eu d’effets néfastes pour lefœtus. Dans une étude de développement pré/post-natal, le développement dela souris était normal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Gélatine (à base de poisson)
Mannitol
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (aluminium) avec pellicule amovible (aluminium), dans un emballageextérieur. Chaque plaquette contient 10 lyophilisats oraux.
Boîtes de 30 (3×10), 90 (9×10) ou 100 (10×10) lyophilisats oraux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ALK-ABELLÓ A/S
BØGE ALLE 6–8
2970 HØRSHOLM
DANEMARK
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 378 011 6 4 : 10 lyophilisats oraux dans une plaquette(aluminium) avec pellicule amovible (aluminium) ; Boîte de30 lyophilisats.
· 34009 381 472 0 9 : 10 lyophilisats oraux dans une plaquette(aluminium) avec pellicule amovible (aluminium) ; Boîte de90 lyophilisats.
· 34009 378 012 2 5 : 10 lyophilisats oraux dans une plaquette(aluminium) avec pellicule amovible (aluminium) ; Boîte de100 lyophilisats.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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