GYDRELLE 0,1 POUR CENT, crème vaginale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GYDRELLE 0.1 POUR CENT, crème vaginale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estriol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......... 0.1g

Pour 100g de crème.

Excipient à effet notoire : acide sorbique

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème vaginale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes d’atrophie vaginale due à une déficience enoestrogènes chez les femmes ménopausées.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour l’instauration et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte(voir aussi rubrique 4.4) doit être utilisée.

Posologie usuelle

· Pendant la première semaine de traitement, 1 fois par jour : uneapplication vaginale, à introduire profondément à l'aide de l'applicateur­doseur, de 1 g de crème (jusqu'à venir en butée à l’aide du piston rose)et une application en couche mince de cette crème sur la vulve.

· Puis, jusqu'à régression des symptômes (en moyenne au bout de3 semaines) : une application tous les deux jours.

La posologie doit être adaptée en fonction de l'amélioration obtenue ; descures d'entretien peuvent être nécessaires.

Pour les produits à base d’œstrogènes pour application vaginale dontl’exposition systémique à l’œstrogène reste dans les valeurs normales dela ménopause, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif (voirrubrique 4.4).

Voie vaginale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes dépendantes des œstrogènes connues ou suspectées(exemple : cancer de l'endomètre) ;

· Métrorragies d'origine non diagnostiquée ;

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Troubles thrombophiliques connues (par exemple déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exempleangine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec desproduits spermicides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glairecervicale sont les signes d'une posologie trop élevée.

Durant un traitement prolongé par les œstrogènes, des examens médicauxpériodiques sont recommandés portant essentiellement sur : seins, utérus,frottis cervico-vaginaux, poids.

Pour le traitement des symptômes post ménopausiques, le traitement hormonalsubstitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent laqualité de vie de la patiente. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse dela balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. LeTHS ne peut être poursuivi que tant que le bénéfice est supérieur auxrisques encourus.

Examen médical/surve­illance

Avant d’initier ou de réinstaurer un traitement hormonal substitutif(THS), il convient de procéder à un examen complet des antécédents médicauxpersonnels et familiaux. Un examen clinique (avec examen pelvien et mammaire)doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de lapatiente, ainsi que des contre-indications et des mises en garde. Il estrecommandé d’effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute ladurée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaquefemme. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires àsignaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »ci-dessous). Des examens, y compris d’imagerie appropriée comme lamammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur etadaptés aux besoins cliniques de chaque patiente.

Pathologies ou facteurs de risques nécessitant un contrôle particulier

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue antérieurementet/ou s'est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un traitement hormonalantérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il doit être prisen compte que ces affections puissent récidiver ou s'aggraver pendant letraitement par GYDRELLE 0.1 POUR CENT, en particulier :

· Le léiomyome (fibromes utérins) ou l'endométriose

· Les antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboli­ques(voir ci-après, rubrique « Thromoembolie veineuse »)

· Les facteurs de risque de tumeurs dépendantes des œstrogènes, p. ex.,hérédité du 1er degré pour le cancer du sein

· L’hypertension artérielle

· Les affections hépatiques (p. ex., l'adénome hépatique)

· Le diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

· La lithiase biliaire

· La migraine ou les céphalées (sévères)

· Le lupus érythémateux disséminé

· Les antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-après, rubrique« Hyperplasie de l’endomètre et carcinome »)

· L’épilepsie

· L’asthme

· L’otosclérose ou l’otospongiose

Cas justifiant une interruption immédiate du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’unecontre-indication et dans les situations suivantes :

· ictère ou détérioration de la fonction hépatique

· augmentation significative de la pression artérielle

· survenue de céphalées de type migraine inhabituelle

· grossesse.

GYDRELLE 0.1 POUR CENT est une préparation d’estriol à faible dose etagissant localement. Par conséquent, la survenue des affections mentionnéesci-dessous est moins probable qu’avec un traitement systémique auxestrogènes.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

· Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d’hyperplasie del’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes systémiquessont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

· Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une applicationvaginale dont l'exposition systémique à l'œstrogène reste dans les valeursnormales de la ménopause, il n’est pas recommandé d’ajouter unprogestatif.

· La sécurité d’emploi pour l’endomètre des œstrogènes administréspar voie vaginale lors d’une utilisation à long terme (plus d’un an) ourépétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, ildoit être réévalué au moins une fois par an.

· Une stimulation oestrogénique « non opposée » (sans progestérone)peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans des foyersrésiduels d’endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsde l’utilisation de ce produit chez les femmes ayant subi une hystérectomiesuite à une endométriose, en particulier si une endométriose résiduelle estconnue.

· Si des saignements ou « spotting » surviennent pendant le traitement àquelque moment que ce soit, il faut en rechercher la cause ; il peut êtrenécessaire de pratiquer une biopsie de l’endomètre afin d’exclure uneaffection endométriale maligne.

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique ets’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’œstrogènesavec application vaginale dont l’exposition systémique à l’œstrogènereste dans les valeurs normales de la ménopause. Cependant, ils doivent êtrepris en compte en cas d’utilisation à long terme ou répétée de ceproduit.

Cancer du sein

· Les données globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chezles femmes prenant un THS combiné œstrogène-progestatif, mais éventuellementaussi chez celles utilisant un THS systémique par œstrogènes seuls. Ce risqueest dépendant de la durée d’utilisation du THS.

· L’excès de risque devient apparent après quelques annéesd’utili­sation, mais revient au niveau du risque de référence quelquesannées (cinq ans maximum) après l’arrêt du traitement.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques d'une importante méta-analyse suggèrent unrisque légèrement accru chez les femmes prenant un THS systémique à based’œstrogènes seuls qui apparaît dans les cinq années suivant le début del‘utilisation et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Thromboembolie veineuse

· Le THS systémique est associé à un risque de 1,3 à 3 plus élevéd’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c.-à-d. de thrombose veineuseprofonde ou d’embolie pulmonaire. La survenue d’un tel évènement est plusprobable au cours de la première année d’utilisation du THS (voirrubrique 4.8).

· Les patientes présentant des troubles thrombophiliques connus ont unrisque accru de TEV et le THS peut augmenter ce risque. Le THS est donccontre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV comprennentl’u­tilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, uneimmobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), unegrossesse/pé­riode postpartum, un lupus érythémateux systémique (LES) et uncancer. Il n’existe aucun consensus quant au rôle possible des varices dansla TEV.

· Comme pour tous les patients en postopératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue d’une TEVaprès une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgieprogram­mée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être reprisqu’après mobilisation complète de la patiente.

· Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV, mais dont un parentau premier degré a des antécédents de thrombose à un jeune âge, ledépistage peut être proposé après un conseil avisé concernant ses limites(seule une partie des troubles de thrombophilie peut être identifiée par ledépistage).

· Si un trouble thrombophilique est identifié, en plus d’antécédents dethrombose chez des membres de la famille, ou si le trouble est « sévère »(par exemple, carence en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou unecombinaison de plusieurs troubles), le THS est contre-indiqué.

· Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chroniquenéces­sitent un examen attentif de la balance bénéfice/risque d’un THS.

· Si un TEV se développe après l’instauration du traitement, lemédicament doit être arrêté. Les patientes doivent être informées decontacter immédiatement leurs médecins si elles remarquent les symptômesd’un éventuel TEV thromboembolique (p. ex., tuméfaction douloureuse d’unmembre inférieur, douleur thoracique soudaine, dyspnée).

Maladie des artères coronaires

Œstrogènes seuls :

Les données issues d’études randomisées contrôlées n’ont révéléaucune augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées prenant un traitement systémique à based’œstrogèn­es seuls.

Accident ischémique cérébral

Le traitement systémique à base d’œstrogènes seuls est associé à uneaugmentation jusqu’à 1,5 fois supérieure au risque d’accident ischémiquecérébral. Le risque relatif ne varie ni avec l’âge, ni avec le tempsécoulé depuis la ménopause. Cependant, le risque de référence d’accidentvas­culaire cérébral étant fortement dépendant de l’âge, le risque globald’accident vasculaire cérébral chez les femmes sous THS augmentera avecl’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne ; lespatientes atteintes d’insuffisance cardiaque ou rénale doivent, parconséquent, être surveillées de près.

· Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventêtre surveillées de près pendant la prise d’œstrogène substitutive oud'un traitement hormonal substitutif ; en effet, de rares cas d’élévationim­portante des taux de triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatiteont été rapportés.

· Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroxine (« thyroxinebinding globulin » ou « TBG »), ce qui entraîne une augmentation del’hormone thyroïdienne circulante, telle que mesurée par l’iode lié auxprotéines, les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou les tauxde T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de la résine T3 est réduite, cequi reflète l'augmentation de la TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3libre ne sont pas altérées. D'autres protéines de liaison peuvent êtreélevées dans le sérum, comme la globuline liant les corticoïdes («corticoid binding globulin » ou« CBG »), la protéine transporteused’hor­mones sexuelles (« sex-hormone-binding globulin » ou « SHBG »),conduisant à une augmentation respectivement des corticoïdes et desstéroïdes sexuels circulants. Les concentrations d’hormone libre oubiologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiquespeuvent être augmentées (substrat de rénine/angioten­sinogène,alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Ilexiste des données d’augmentation du risque de démence probable chez lesfemmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou THS par œstrogènes seulsaprès l’âge de 65 ans.

Ce médicament contient de l’acide sorbique et peut provoquer desréactions cutanées locales (par exemple : dermatite de contact).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l’administration par voie vaginale et d’une absorptionsys­témique minimale, il est peu probable qu’une interaction médicamenteuse­quelconque cliniquement pertinente se produise avec GYDRELLE 0.1 POUR CENT.Cependant, la possibilité d‘interactions avec d’autres traitements vaginauxappliqués localement doit être prise en compte.

Associations déconseillées

+ Spermicides et médicaments utilisés par voie vaginale (antifongiques,an­titrichomonas, antibactériens, antiseptiques, antiherpétiques et estrogèneslocaux).

Tout traitement local vaginal est susceptible d'inactiver une contraceptionlocale spermicide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossessesurvient pendant le traitement par GYDRELLE 0.1 POUR CENT, le traitement doitêtre interrompu immédiatement.

À ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiqu­esconcernant l’exposition fœtale accidentelle aux œstrogènes n’indiquentaucun effet tératogène ou fœtotoxique.

En cas de prise accidentelle au cours d'une grossesse, interrompre letraitement sans autre mesure.

GYDRELLE 0.1 POUR CENT n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme tous les produits destinés à être appliqués sur les muqueuses,GYDRELLE 0.1 POUR CENT vaginale peut, dans de rares cas, entraîner uneirritation ou un prurit en début de traitement.

Des mastodynies peuvent éventuellement apparaître de façon transitoire endébut de traitement.

Effets de classe associés au THS systémique

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique ets’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’œstrogènesavec application vaginale (GYDRELLE 0.1 POUR CENT) dont l’expositionsys­témique à l’œstrogène reste dans les valeurs normales de laménopause.

Risque de cancer du sein

· Un risque multiplié par 2 de développer un cancer du sein diagnostiquéest rapporté chez les femmes prenant un traitement combinéœstrogène-progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque avec les traitements oestrogéniques seuls estnettement inférieure à celle observée avec la prise de traitements combinantœstrogènes et progestatifs.

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les résultats d’un important essai randomisé contrôlé par placebo(étude WHI) et d’une importante étude épidémiologique (Million WomenStudy, MWS) sont présentés ci-après.

Etude « MWS » – Risque de cancer du sein augmenté estimé après 5 ansd’utilisation

<em>Tiré des taux d'incidence à la référence dans les paysdéveloppés </em>

# Rapport de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant, maisaugmente avec une durée d’utilisation accrue.

Remarque : Étant donné que l’incidence d’antécédents du cancer dusein varie selon le pays de l’Union Européenne, le nombre de cassupplémentaires de cancer du sein changera égalementpropor­tionnellement.

Etude américaines WHI – Risque augmenté de cancer du sein après 5 ansd’utilisation

<em>Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pasmontré d’augmentation du risque de cancer du sein</em>

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS systémique a été associée à un risquelégèrement accru de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse provenant de 52 études épidémiologiques a rapporté unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes actuellement sous THS systémiquepar rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % :1,31–1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans sous THS pendant 5 ans,cela représente environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices.Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, undiagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur unepériode de cinq ans.

Risque d’accidents thromboemboliques veineux

Le THS systémique est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à3 d’évènement thromboembolique veineux (TEV), comme une thrombose veineuseprofonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel évènement est plusprobable au cours de la première année sous THS (voir rubrique 4.4). Lesrésultats des études WHI sont présentés :

Études WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans d’utilisation

*Étude chez des femmes hystérectomisées

Risque d’accident ischémique cérébral

Le THS systémique est associée à un risque relatif 1,5 fois plus élevéd’accident ischémique cérébral. Le risque d’accident vasculairecérébral hémorragique n’augmente pas pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation,mais comme le risque de référence est fortement dépendant de l’âge, lerisque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes sous THSaugmente avec l’âge (voir rubrique 4.4.)

Études WHI combinées – Risque augmenté d’accident ischémiquecérébral après 5 ans d’utilisation

*Aucune différence n’a été faite entre les accidents vasculairescé­rébraux ischémiques et hémorragiques

D’autres réactions indésirables ont été rapportées en association avecun traitement systémique à base d'œstrogènes/­progestatifs :

· maladie de la vésicule biliaire.

· affections cutanées et sous cutanées : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire.

· démence probable après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes peuvent inclure des mastodynies, desnausées, et des métrorragies. Un lavage vaginal pourra être envisagé. Letraitement est symptomatique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES PAR VOIE LOCALE, (G : Systèmegénito-urinaire et hormones sexuelles). Code ATC : G03CA04

Traitement des symptômes de déficience en œstrogènes par voie vaginale :les œstrogènes appliqués par voie vaginale atténuent les symptômes del’atrophie vaginale due à une déficience en œstrogènes chez les femmesménopausées.

Estrogène d'action courte et d'élimination rapide qui n'a pas d'action surl'endomètre à la posologie préconisée.

L'estriol, en applications locales, induit la normalisation de l'épithéliumvaginal et restaure ainsi le pH physiologique du vagin. La résistance àl'infection et à l'inflammation est, de ce fait, augmentée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'estriol, administré localement est très bien absorbé comme en témoignel'élévation rapide des taux sériques d'estriol. La concentration plasmatiqueest maximale 1 à 2 heures après l'application, puis décroît pour reveniraux valeurs de base en 24 heures.

L'élimination urinaire sous forme conjuguée est totale après24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Vaseline, cire émulsionnable non ionique au cétomacrogol 1000, paraffineliquide, glycine, solution concentrée d'hydroxyde de sodium, acide sorbique,eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 g en tube (Aluminium verni) avec applicateur (PP) composé d'une canuleet d'un piston.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES IPRAD PHARMA

7 AVENUE GALLIENI

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 341 259 4 2 : 30 g en tube (Aluminium verni) avecapplicate­ur (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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