HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 1 mg d'acétate de terlipressine­équivalent à 0,85 mg de terlipressine.

1 ml de solution reconstituée contient 0,2 mg d'acétate deterlipressine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre solide blanche à blanc cassé et solution incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des saignements par rupture des varices œsophagiennes

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

L'administration initiale est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine(é­quivalent à 1 à 2 flacons de HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant poursolution injectable).

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façonsuivante :

· Moins de 50 kg : 1 mg.

· Entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg.

· Plus de 70 kg : 2 mg.

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg toutesles 4 à 6 heures.

En général, la dose journalière maximale d'HAEMOPRESSIN administrée estde 120 µg/kg.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté àl'évolution de la maladie.

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant est dissout à l'aide du solvant fourniet administré par voie intraveineuse. L'injection intraveineuse doit durer uneminute. Pour une dilution plus importante, voir la rubrique 6.6.

Personnes âgées

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable doit êtreutilisé avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

HAEMOPRESSIN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrantd'in­suffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique.

Population pédiatrique

En raison de l'absence de données d'efficacité et de tolérance,l'u­tilisation d'HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectablen'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (voirrubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

HAEMOPRESSIN doit être utilisé avec précaution et sous surveillancestricte des patients dans les cas suivants :

· choc d'origine septique

· asthme, insuffisances respiratoires

· hypertension artérielle non contrôlée

· maladies vasculaires cérébrales ou périphériques

· arythmies cardiaques

· insuffisances coronariennes ou antécédent d'infarctus du myocarde

· insuffisance rénale chronique

· chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dansce groupe

· grossesse (voir rubrique 4.6).

De plus, les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaquesatypiques et une vasoconstriction accrue.

En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (seulement 3 %de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il est nécessaire deporter une attention toute particulière aux patients souffrant déjà detroubles du métabolisme électrolytique et de surveiller une éventuellehypo­natrémie ou hypokaliémie.

En principe, l'utilisation de ce produit doit être soumise à lasurveillance d'un spécialiste dans des unités permettant de surveillerrégu­lièrement le fonctionnement cardiovasculaire, les valeurs sanguinesrelatives à l'hématologie et aux électrolytes.

Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat dupatient avant de l'envoyer à l'hôpital, les symptômes d'hypovolémie doiventêtre particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter les nécroses locales au niveau du site d'injection, ceproduit doit être administré par voie intraveineuse.

Nécrose de la peau :

Des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marchéont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécroses cutanées sans relationavec le site d'injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrantd'hy­pertension veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent êtreplus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention touteparticulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chezces patients.

Torsade de pointes :

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues aprèsl'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement del'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades depointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas,les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple unallongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes(hy­pokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effetconcomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attentiontoute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressinechez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT oudanomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants quipeuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques declasses IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certainsantidé­presseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer unehypokaliémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voirrubrique 4.5).

Une attention toute particulière est de rigueur dans la prise en charge decette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'uneexpérience limitée et du manque de données relatif aux posologies àrecommander dans ces populations particulières.

Après reconstitution de la solution à l'aide du solvant fourni, cemédicament contient moins de 1 mmol (soit 23 mg) de sodium pour 5ml desolution, c'est-à-dire qu'il est essentiellement „sans sodium“.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants nonsélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaquesprovoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition del'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison del'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec desmédicaments connus pour induire la bradycardie (exemple propofol, sufentanil)peut provoquer une bradycardie grave.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des «torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, uneattention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de laterlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvantprolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IAet III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certainsantidé­presseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer unehypokaliémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossessecar il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines etune pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le fluxsanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesseet le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportéschez des lapins après un traitement par la terlipressine (voirrubrique 5.3).

HAEMOPRESSIN ne doit, par conséquent, être utilisé qu'en cas denécessité vitale, décidée au cas par cas, en particulier lors du premiertrimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitementendos­copique.

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu.L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez lesanimaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. Ladécision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou decontinuer/d'a­rrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit êtreprise en mettant en balance les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant etceux du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquencessui­vantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000)

· Très rare (< 1/10000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avecHAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant (1 mg et plus par voie intraveineuse)peut être accompagné des effets indésirables suivants :

Peu fréquents : Hyponatrémie.

Très rares : Hyperglycémie.

Fréquents : Céphalées.

Peu fréquents : Déclenchement d'un trouble convulsif.

Très rares : Attaque.

Fréquents : Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie,signes d'ischémie sur l'ECG.

Peu fréquents : Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension,plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (engénéral, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles­ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde,surcharge hydrique avec œdème pulmonaire.

Très rares : Ischémie myocardique.

Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque, torsades de pointes.

Fréquents : Hypertension, hypotension, ischémie périphérique,va­soconstriction périphérique, pâleur faciale.

Peu fréquents : Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées dechaleur.

Peu fréquents : Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisanceres­piratoire aiguë, insuffisance respiratoire.

Rares : Dyspnée.

Fréquents : Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.

Peu fréquents : Nausées transitoires, vomissements transitoires.

Fréquents : Pâleur.

Peu fréquents : Lymphangite.

Fréquence indéterminée : Nécrose cutanée sans lien avec le sited'adminis­tration.

Fréquents : Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).

Fréquence indéterminée : Contractions utérines, baisse du débit sanguinutérin.

Peu fréquents : Nécrose cutanée locale.

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues aprèsl'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas de prolongations del'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades depointes » ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.5).

D'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur lemarché, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec lesite d'injection ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effetsindési­rables graves sur la circulation sanguine dépend du dosage.

Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patientshyper­tendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de typevasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine parvoie intraveineuse.

La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par del'atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones systémiques, hormones sexuellesexclues, Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues, Hormones de lapost hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA04

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée dela circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet lacontraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive desvarices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de lalysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se dérouleconcomi­tamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, lesconcentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effectiveminimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façonsuivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lissesvasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculairearté­rielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. Ladiminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pressiondans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractentpa­rallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire del'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varicesinduites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification­clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif encondition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrueen cas d'hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmententmodé­rément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine aété observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et desclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Aucune des études concernées n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique dela terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer deseffets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance­coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictifvas­culaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin dumyomètre et de l'endomètre.

Peau :

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminutionsig­nificative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ontdémontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de laterlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscleslisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondairerecherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices del'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressinesuit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). Lalibération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes.En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, lalysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentration­smaximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de laterlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par lesendo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicitéet de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révéléde risque particulier pour l'homme. A des doses adaptées à l'homme, les seulseffets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activitéphar­macologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvantavoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont lessuivants :

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, HAEMOPRESSINpeut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirablede la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés,pro­bablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies del'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un casisolé de palatoschisis est apparu.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été conduite avec laterlipressine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide acétique (pour ajuster le pH)

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution avec l'ampoule de solvant : A utiliserimmé­diatement.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon incolore de type I en verre, fermé à l'aide d'un bouchon decaoutchouc bromobutyl et serti d'une capsule en aluminium.

Chaque flacon contient 11 mg de poudre.

Ampoule incolore de type I en verre, sertie par fusion.

Chaque ampoule contient 5 ml de solvant.

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant, et de 5 flacons depoudre et 5 ampoules de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne reconstituer la poudre qu'avec le solvant fourni.

Préparation de l'injection

Tout le contenu de l'ampoule de solvant doit être lentement ajouté auflacon de poudre et le flacon doit être doucement mélangé jusqu'à complètedissolution de la poudre. La poudre doit se dissoudre en 10 secondes. Unesolution claire et incolore doit apparaître.

Une dilution supplémentaire de 10 ml avec une solution de chlorure desodium stérile de 9 mg/ml (0,9 %) est possible.

Pour usage unique seulement. Tout produit non utilisé doit êtreéliminé.

Il est nécessaire d'inspecter la solution visuellement à la recherche departicules ou d'une décoloration avant l'administration.

Ne pas utiliser HAEMOPRESSIN si vous remarquez :

· que la poudre ne se dissout pas dans le solvant fourni;

· que la solution se décolore après avoir dissous la poudre.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLIANCE PHARMA (IRELAND) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE

DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 575 371 5 9 : Poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant enampoule (boîte de 1 + 1).

· 34009 575 372 1 0 : Poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant enampoule (boîte de 5 + 5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R.5143–5–8 du code de la santé publique.

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