HALDOL DECANOAS 50 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HALDOL DECANOAS 50 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Décanoated’ha­lopéridol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....70,52 mg

(Correspondant àhalopéridol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....50 mg)

Pour une ampoule de 1 ml

Excipient à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 15 mg d’alcool benzylique et jusqu’à1 ml d’huile de sésame.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution légèrement ambrée, légèrement visqueuse, exempte de particulesvisibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

HALDOL DECANOAS est indiqué dans le traitement d’entretien de laschizophrénie et du trouble schizo-affectif chez les patients adultesactuellement stabilisés par l’halopéridol oral (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’instauration du traitement et l’ajustement de la dose doivent êtreréalisés sous étroite surveillance clinique.

La dose prescrite à chaque patient dépendra à la fois de la sévéritédes symptômes et de la dose d’halopéridol oral actuellement utilisée. Lespatients doivent toujours recevoir la plus faible dose efficace.

La dose initiale de décanoate d’halopéridol correspond à un multiple dela dose quotidienne d’halopéridol oral, il n’est pas possible de fournirdes recommandations spécifiques concernant le changement de traitement aprèsutilisation d’autres antipsychotiques (voir rubrique 5.1).

Adultes âgés de 18 ans et plus

Tableau 1 : doses de décanoate d’halopéridol recommandées chez lesadultes âgés de 18 ans et plus

Populations particulières

Personnes âgées

Tableau 2 : doses de décanoate d’halopéridol recommandées chez lespatients âgés

Insuffisance rénale

L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique del’halopéridol n’a pas été évaluée. Aucun ajustement de la dose n’estrecommandé, néanmoins il est conseillé de procéder avec prudence lors del’utilisation du traitement chez des patients atteints d’insuffisance­rénale. Cependant, en cas d’insuffisance rénale sévère, il peut êtrenécessaire d’utiliser une dose initiale plus faible et d’ajuster ensuite ladose par paliers plus petits et plus espacés que chez les patients neprésentant pas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del’halopéridol n’a pas été évaluée. L’halopéridol étant trèslargement métabolisé dans le foie, il est recommandé de réduire la doseinitiale de moitié et d’ajuster la dose par paliers plus petits et plusespacés que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’HALDOL DECANOAS chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible.

HALDOL DECANOAS est destiné à être utilisé par voie intramusculai­reuniquement et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Il estadministré en injection intramusculaire profonde dans la région glutéale. Ilest recommandé d’effectuer les injections en alternance dans l’un etl’autre des deux muscles fessiers. L’administration de volumes supérieursà 3 mL n’est pas recommandée car elle est inconfortable pour le patient.Pour les instructions concernant la manipulation d’HALDOL DECANOAS, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· État comateux.

· Dépression du système nerveux central (SNC).

· Maladie de Parkinson.

· Démence à corps de Lewy.

· Paralysie supranucléaire progressive.

· Allongement connu de l’intervalle QTc ou syndrome du QT longcongénital.

· Infarctus du myocarde aigu récent.

· Insuffisance cardiaque non compensée.

· Antécédents d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes.

· Hypokaliémie non corrigée.

· Traitement concomitant par des médicaments allongeant l’intervalle QT(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De rares cas de mort subite ont été signalés chez des patients atteints detroubles psychiatriques traités par des antipsychotiques, notamment parl’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Les patients âgés atteints de psychose liée à une démence et traitéspar des antipsychotiques sont exposés à un risque accru de mortalité.L’analyse de 17 études contrôlées contre placebo (d’une durée modale de10 semaines), portant essentiellement sur des patients traités par desantipsychotiques atypiques, a révélé un risque de mortalité compris, chezles patients traités, entre 1,6 et 1,7 fois le risque correspondant chez lespatients sous placebo. Sur la durée d’une étude contrôlée typique de10 semaines, le taux de mortalité a été d’environ 4,5 % chez les patientstraités par des antipsychotiques, contre 2,6 % environ dans le groupe placebo.Bien que les causes de mortalité aient été diverses, la plupart des décèssont apparus être d’origine cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mortsubite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple). Les étudesobserva­tionnelles semblent indiquer que le traitement par l’halopéridol chezles patients âgés est également associé à une mortalité accrue. Cetteassociation pourrait être plus importante avec l’halopéridol qu’avec lesantipsychotiques atypiques ; elle est plus marquée pendant les 30 premiersjours suivant le début du traitement et persiste pendant au moins 6 mois. Iln’a pas été clairement établi dans quelle mesure cette association estimputable au médicament ou plutôt liée aux conditions du patient.

HALDOL DECANOAS n’est pas indiqué pour le traitement des troubles ducomportement liés à la démence.

Outre les cas de mort subite, des allongements de l’intervalle QTc et/oudes arythmies ventriculaires ont été signalés avec l’halopéridol (voirrubriques 4.3 et 4.8). Le risque de survenue de ces événements semble êtreplus élevé à forte dose, à forte concentration plasmatique, chez lespatients prédisposés ou en cas d’administration par voie parentérale, enparticulier intraveineuse.

HALDOL DECANOAS ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

La prudence est conseillée chez les patients présentant une bradycardie,une maladie cardiaque, des antécédents familiaux d’allongement du QTc ou desantécédents de consommation importante d’alcool. La prudence est égalementrequise chez les patients susceptibles de présenter des concentration­splasmatiques élevées (voir rubrique 4.4, Métaboliseurs lents du CYP2D6).

Il est recommandé de réaliser un ECG à l’initiation du traitement. Lanécessité d’effectuer des ECG de contrôle pendant le traitement poursurveiller l’allongement de l’intervalle QTc et les arythmies ventriculairesdoit être évaluée chez tous les patients. En cas d’allongement du QTc encours de traitement, il est recommandé de réduire la dose, mais la prised’halopéridol doit être interrompue si le QTc dépasse 500 ms.

Les déséquilibres électrolytiques tels que l’hypokaliémie etl’hypomagnésémie augmentent le risque d’arythmies ventriculaires etdoivent donc être corrigés avant de commencer le traitement parl’halopéridol. Par conséquent, un bilan initial des électrolytes suivi decontrôles réguliers est recommandé.

Des cas de tachycardie et d’hypotension (notamment d’hypotensionor­thostatique) ont également été signalés (voir rubrique 4.8). La prudenceest recommandée lors de l’administration d’halopéridol chez des patientsenclins à l’hypotension ou à l’hypotension orthostatique.

Lors des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, menéeschez des patients atteints de démence, une augmentation d’un facteur3 environ du risque d’événements vasculaires cérébraux indésirables aété observée avec certains antipsychotiques atypiques. Les étudesobserva­tionnelles qui ont comparé le taux d’Accident Vasculaire Cérébral(AVC) chez les patients âgés exposés à des antipsychotiques, tous typesconfondus, au taux d’AVC chez ceux non exposés à des médicaments de ce typeont constaté que le taux d’AVC était plus élevé parmi les patientsexposés. Cette majoration pourrait être plus importante avec l’ensemble desbutyrophénones, y compris l’halopéridol. Le mécanisme à l’origine decette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque nepeut être exclue chez les autres populations de patients. HALDOL DECANOAS doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs derisque d’AVC.

L’halopéridol a été associé à des cas de syndrome malin desneuroleptiques : une réaction idiosyncrasique rare caractérisée par unehyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité dusystème nerveux autonome, des troubles de la conscience et une augmentation destaux sériques de créatine phosphokinase. L’hyperthermie est souvent un signeprécoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit être immédiatementin­terrompu et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place,ainsi qu’une surveillance rapprochée.

Une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients traités aulong cours ou après l’arrêt du médicament. Le syndrome est principalemen­tcaractérisé par des mouvements répétitifs involontaires de la langue, duvisage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent êtrepermanentes chez certains patients. Le syndrome peut être occulté par laréinstauration du traitement, l’augmentation de la dose ou le passage à unantipsychotique différent. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardiveappara­issent, l’arrêt de tous les antipsychotiques, y compris d’HALDOLDECANOAS, doit être envisagé.

Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (par exemple, tremblement,ri­gidité, hypersalivation, bradykinésie, akathisie, dystonie aiguë).L’utili­sation d’halopéridol a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une sensation subjective d’agitationdé­sagréable ou éprouvante et un besoin de bouger, souvent accompagnésd’une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cet effet survient leplus souvent pendant les premières semaines du traitement. Chez les patientsdéveloppant ces symptômes, une augmentation de la dose peut êtredélétère.

Une dystonie aiguë peut survenir pendant les premiers jours du traitementpar l’halopéridol, mais son apparition a également été signalée plustardivement et à la suite d’augmentations de la dose. Les symptômesdysto­niques peuvent comprendre le torticolis, les grimaces faciales, le trismus,la protrusion linguale et les mouvements oculaires anormaux, notamment la criseoculogyre (liste non exhaustive). Le risque de survenue de ces réactions estplus important chez les patients de sexe masculin et les plus jeunes. En cas dedystonie aiguë, il peut être nécessaire d’arrêter la prise dumédicament.

Si nécessaire, il est possible de prescrire des médicamentsan­tiparkinsoniens de type anticholinergique pour corriger les symptômesextra­pyramidaux, mais il est recommandé de ne pas les prescrire de façonsystématique à titre préventif. Lorsqu’un traitement concomitant par unantiparkinsonien est requis, il peut être nécessaire de le poursuivre aprèsl’arrêt d’HALDOL DECANOAS, s’il est excrété plus rapidement quel’halopéridol, afin d’éviter l’apparition ou l’aggravation desymptômes extrapyramidaux. Le risque d’augmentation de la pressionintra-oculaire doit être pris en compte lorsque des médicamentsan­ticholinergiqu­es, y compris des médicaments antiparkinsoniens, sontadministrés en concomitance avec HALDOL DECANOAS.

La survenue de crises épileptiques déclenchées par l’halopéridol aété signalée. La prudence est requise chez les patients atteintsd’épilepsie ou présentant des prédispositions aux crises épileptiques(se­vrage alcoolique et lésions cérébrales, par exemple).

L’halopéridol étant métabolisé par le foie, il est conseilléd’ajuster la dose et de procéder avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2). Des cas isolésd’anomalies de la fonction hépatique ou d’hépatite, le plus souventcholes­tatique, ont été signalés (voir rubrique 4.8).

La thyroxine peut favoriser l’apparition d’effets toxiques del’halopéridol. Chez les patients atteints d’hyperthyroïdie, le traitementantip­sychotique ne devra être utilisé qu’avec précaution et devra toujoursêtre accompagné d’un traitement visant à rétablir l’euthyroïdie.

Les effets hormonaux des antipsychotiques comprennentl’hy­perprolactiné­mie, laquelle peut entraîner une galactorrhée, unegynécomastie et une oligoménorrhée ou une aménorrhée (voir rubrique 4.8).Les études de cultures tissulaires semblent indiquer que le développement descellules au sein des tumeurs mammaires humaines pourrait être stimulé par laprolactine. Bien qu’aucune association claire n’ait été démontrée entrel’adminis­tration d’antipsychotiques et les tumeurs mammaires humaines lorsdes études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée enprésence d’antécédents médicaux pertinents. HALDOL DECANOAS doit êtreutilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperprolacti­némiepréexistan­te ou de possibles tumeurs prolactino-dépendantes (voirrubrique 5.3).

Des cas d’hypoglycémie et de syndrome de sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique ont été signalés avec l’halopéridol (voirrubrique 4.8).

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été signalés avec lesantipsycho­tiques. Étant donné que les patients traités par desantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque éventuels de TEV doivent être identifiés avant etpendant le traitement par HALDOL DECANOAS et des mesures préventives doiventêtre prises.

Lorsqu’un traitement par HALDOL DECANOAS est envisagé, le patient doitêtre traité initialement avec de l’halopéridol oral afin de réduire lerisque de réaction indésirable inattendue à l’halopéridol.

Il est recommandé de ne pas utiliser HALDOL DECANOAS seul lorsque ladépression est l’affection prédominante chez un patient. Le médicament peutêtre associé à des antidépresseurs pour traiter les patients chez lesquelscoexistent une dépression et une psychose (voir rubrique 4.5).

HALDOL DECANOAS doit être utilisé avec précaution chez les patients connuspour être des métaboliseurs lents du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et recevant enparallèle un inhibiteur du CYP3A4.

HALDOL DECANOAS contient de l’alcool benzylique, qui peut provoquer desréactions allergiques. HALDOL DECANOAS doit être utilisé avec précautionchez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, ainsi quechez les patientes enceintes ou qui allaitent, en raison du risqued’accumu­lation et de toxicité (acidose métabolique).

HALDOL DECANOAS contient de l'huile de sésame, qui peut dans de rares casprovoquer des réactions allergiques sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’utilisation d’HALDOL DECANOAS est contre-indiquée en association avecles médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3),par exemple :

· les anti-arythmiques de classe IA (p. ex., disopyramide, quinidine).

· les anti-arythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, dofétilide,dro­nédarone, ibutilide, sotalol).

· certains antidépresseurs (p. ex., citalopram, escitalopram).

· certains antibiotiques (p. ex., azithromycine, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, lévofloxacine, moxifloxacine, télithromycine).

· d’autres antipsychotiques (p. ex., dérivés de la phénothiazine,ser­tindole, pimozide, ziprasidone).

· certains antifongiques (p. ex., pentamidine).

· certains antipaludéens (p. ex., halofantrine).

· certains traitements gastro-intestinaux (p. ex., dolasétron).

· certains médicaments utilisés pour le traitement du cancer (p. ex.,torémifène, vandétanib).

· certains autres médicaments (p. ex., bépridil, méthadone).

Cette liste n’est pas exhaustive.

La prudence est conseillée lorsque HALDOL DECANOAS est utilisé enassociation avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibreé­lectrolytique (voir rubrique 4.4).

L’halopéridol est métabolisé par plusieurs voies (voir rubrique 5.2).Les principales voies sont la glucurono-conjugaison et la réduction cétonique.Le système enzymatique du cytochrome P450 est également impliqué, enparticulier le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2D6. L’inhibition deces voies de métabolisation par un autre médicament ou la réduction del’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent conduire à une augmentation desconcentrations de l’halopéridol. Les effets de l’inhibition du CYP3A4 et dela réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent être cumulatifs(voir rubrique 5.2). D’après les informations limitées et parfoiscontra­dictoires qui sont disponibles, l’augmentation potentielle desconcentrations plasmatiques de l’halopéridol, lors de l’administrati­onconcomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et/ou du CYP2D6, peut être compriseentre 20 % et 40 % bien que, dans certains cas, des augmentations allantjusqu’à 100 % aient été rapportées. Les médicaments susceptibles deprovoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol(d’a­près l’expérience clinique ou le mécanisme d’interaction­médicamenteuse) comprennent, par exemple :

· les inhibiteurs du CYP3A4 : alprazolam, fluvoxamine, indinavir,itra­conazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole, saquinavir, vérapamil,vori­conazole.

· les inhibiteurs du CYP2D6 : bupropion, chlorpromazine, duloxétine,pa­roxétine, prométhazine, sertraline, venlafaxine.

· les inhibiteurs combinés du CYP3A4 et du CYP2D6 : fluoxétine,ri­tonavir.

· des médicaments dont le mécanisme est incertain : buspirone.

Cette liste n’est pas exhaustive.

L’augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol peutentraîner une majoration du risque d’effets indésirables, notammentd’allon­gement du QTc (voir rubrique 4.4). Des allongements du QTc ont étéobservés lorsque l’halopéridol a été administré avec une association desinhibiteurs métaboliques que sont le kétoconazole (400 mg/jour) et laparoxétine (20 mg/jour).

Chez les patients prenant de l’halopéridol en concomitance avec desmédicaments de ce type, il est recommandé de surveiller les signes ousymptômes d’une majoration ou d’une prolongation des effetspharmaco­logiques de l’halopéridol et de réduire la dose d’HALDOL DECANOASsi nécessaire.

L’administration concomitante d’halopéridol et d’inducteursen­zymatiques puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution progressive desconcentrations plasmatiques de l’halopéridol au point d’en réduirepotenti­ellement l’efficacité, par exemple :

· Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis(Hy­pericum perforatum).

Cette liste n’est pas exhaustive.

Une induction enzymatique peut être observée au bout de quelques jours detraitement. L’induction enzymatique atteint généralement son niveau maximalen l’espace de 2 semaines environ et peut ensuite persister pendant unedurée similaire après l’arrêt du traitement par le médicament. En cas detraitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, il est recommandé demaintenir les patients sous surveillance et d’augmenter la dose d’HALDOLDECANOAS si nécessaire. Après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A4, laconcentration de l’halopéridol peut augmenter progressivement et il peut doncêtre nécessaire de réduire la dose d’HALDOL DECANOAS.

Le valproate de sodium est connu pour inhiber la glucurono-conjugaison maisn’altère pas les concentrations plasmatiques de l’halopéridol.

L’halopéridol peut amplifier la dépression du SNC induite par l’alcoolou par les médicaments dépresseurs du SNC, notamment les hypnotiques, lessédatifs ou les analgésiques puissants. Une majoration de l’effet sur le SNCa également été rapportée en association avec la méthyldopa.

L’halopéridol peut antagoniser l’action de l’adrénaline et des autresmédicaments sympathomimétiques (stimulants tels que les amphétamines, parexemple) et inverser les effets hypotenseurs des antagonistes adrénergiquestels que la guanéthidine.

L’halopéridol peut antagoniser les effets de la lévodopa et des autresagonistes de la dopamine.

L’halopéridol est un inhibiteur du CYP2D6. L’halopéridol inhibe lemétabolisme des antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine, parexemple), ce qui conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques deces médicaments.

Dans de rares cas, les symptômes suivants ont été signalés lors del’utilisation concomitante de lithium et d’halopéridol : encéphalopathi­e,symptômes extrapyramidaux, dyskinésie tardive, syndrome malin desneuroleptiques, syndrome cérébelleux aigu et coma. La plupart de cessymptômes ont été réversibles. Il n’a pas été clairement établi s’ils’agit là d’une entité clinique distincte.

En cas de traitement concomitant par le lithium et par HALDOL DECANOAS, ilest néanmoins conseillé d’arrêter immédiatement le traitement si dessymptômes de ce type apparaissent.

Un antagonisme des effets de la phénindione, un anticoagulant, a étérapporté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre limité de données chez la femme enceinte (plus de400 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet de malformation, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né de l’halopéridol. Cependant, des cas isolésd’anomalies congénitales ont été signalés après une exposition fœtale àl’halopéridol en association avec d’autres médicaments. Les étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférabled’éviter l’utilisation d’HALDOL DECANOAS pendant la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’halopéridol)pen­dant le troisième trimestre de la grossesse courent un risque de réactionsindé­sirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, dont la sévérité et la durée peuvent varier, aprèsl’accouche­ment. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, detremblement, de somnolences, de détresse respiratoire et de troublesalimen­taires ont été signalés. Par conséquent, il est recommandé desurveiller étroitement les nouveau-nés.

L’halopéridol est excrété dans le lait maternel. De faibles quantitésd’ha­lopéridol ont été détectées dans le plasma et l’urine denouveau-nés allaités par des mères traitées par l’halopéridol. Iln’existe pas de données suffisantes concernant les effets de l’halopéridolchez les nouveau-nés allaités. Une décision doit être prise soitd’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec HALDOLDECANOAS en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfantau regard du bénéfice du traitement pour la femme.

L’halopéridol augmente le taux de prolactine. L’hyperprolac­tinémiepeut inhiber la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de lasécrétion de gonadotrophine par l’hypophyse. Ceci peut inhiber la fonctionde reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les femmescomme chez les hommes (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

HALDOL DECANOAS a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Un certain niveau de sédation ou deperte de vigilance est possible, en particulier à forte dose et en début detraitement, et cet effet peut être potentialisé par l’alcool. Il estrecommandé de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules ouutiliser de machines pendant le traitement, jusqu’à ce que leur sensibilitéau médicament soit connue.

4.8. Effets indésirables

La sécurité du décanoate d’halopéridol a été évaluée chez410 patients dans le cadre de 3 études comparatives (1 comparant ledécanoate d’halopéridol à la fluphénazine et 2 comparant la formedécanoate à l’halopéridol oral), de 9 études en ouvert et d’une étudedose-réponse.

D’après les données de sécurité compilées issues de ces étudescliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été :syndrome extrapyramidal (14 %), tremblement (8%), parkinsonisme (7 %),rigidité musculaire (6 %) et somnolences (5 %).

Par ailleurs, la sécurité de l’halopéridol a été évaluée chez284 patients traités par l’halopéridol dans le cadre de 3 étudescliniques contrôlées contre placebo et chez 1 295 patients traités parl’halopéridol dans le cadre de 16 études cliniques en double aveuglecontrôlées contre comparateur actif.

Le tableau 3 présente les effets indésirables qui ont été :

· signalés au cours des études cliniques avec le décanoated’ha­lopéridol ;

· signalés au cours des études cliniques avec l’halopéridol(for­mulations non-décanoate) en lien avec la fraction active ;

· identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation avecle décanoate d’halopéridol et l’halopéridol.

La fréquence des effets indésirables repose sur (ou est estiméed’après) les essais cliniques ou les études épidémiologiques concernant ledécanoate d’halopéridol et classée suivant la convention ci-dessous :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organeset par ordre décroissant de gravité au sein de chaque catégorie defréquence.

Tableau 3 : Effets indésirables

Des allongements de l’intervalle QT à l’électrocardi­ogramme, desarythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardieven­triculaire), des torsades de pointes et des morts subites ont été signalésavec l’halopéridol.

Des arrêts cardiaques ont été signalés avec les antipsychotiques.

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaireet de thrombose veineuse profonde, ont été signalés avec lesantipsycho­tiques. La fréquence de ces événements n’est pas connue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque de surdosage étant plus faible lors d’une administration­parentérale qu’avec un traitement oral, les indications suivantescorres­pondent à l’halopéridol utilisé par voie orale mais tiennentégalement compte de la durée d’action plus longue d’HALDOL DECANOAS.

Le surdosage de l’halopéridol se manifeste par une exagération des effetspharmaco­logiques et indésirables connus du médicament. Les symptômesprédo­minants sont des réactions extrapyramidales sévères, une hypotension etune sédation. Les réactions extrapyramidales se présentent sous la formed’une rigidité musculaire et d’un tremblement généralisé ou localisé.Il est également possible qu’une hypertension survienne au lieu d’unehypotension.

Dans les cas extrêmes, le patient paraîtra comateux, avec une dépressionres­piratoire et une hypotension suffisamment sévères pour entraîner un étatcomparable à l’état de choc. Le risque d’arythmies ventriculaires,po­tentiellement associées à un allongement du QTc, doit être envisagé.

Il n’existe aucun antidote spécifique. Le traitement sera symptomatique.La dialyse ne permettant d’éliminer que de très faibles quantitésd’ha­lopéridol, son utilisation n’est pas recommandée pour le traitement dusurdosage (voir rubrique 5.2).

Si le patient est comateux, ses voies aériennes doivent être maintenuesdégagées au moyen d’une canule oropharyngée ou d’une sondeendotrachéale. Une ventilation artificielle peut être nécessaire en cas dedépression respiratoire.

Il est recommandé de surveiller l’ECG et les signes vitaux et depoursuivre la surveillance jusqu’à ce que l’ECG soit normal. Il estégalement recommandé de traiter les arythmies sévères en prenant les mesuresanti-arythmiques appropriées.

L’hypotension et le collapsus cardiovasculaire peuvent êtrecontrebalancés au moyen d’un remplissage vasculaire, de plasma oud’albumine concentrée et d’agents vasopresseurs tels que la dopamine ou lanoradrénaline. L’adrénaline ne doit pas être utilisée car elle pourraitprovoquer une hypotension profonde en présence d’halopéridol.

En cas de réaction extrapyramidale sévère, il est recommandéd’ad­ministrer un médicament antiparkinsonien et de poursuivre ce traitementpendant plusieurs semaines. L’arrêt des antiparkinsoniens doit se faire avecune extrême prudence car il peut donner lieu à l’apparition de symptômesextra­pyramidaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycholeptiques ; antipsychotiques ;dérivés de la butyrophénone, code ATC : N05AD01.

Le décanoate d’halopéridol est un ester d’halopéridol et d’acidedécanoïque et constitue à ce titre un antipsychotique retard appartenant àla famille des butyrophénones. Après injection intramusculaire, le décanoated’ha­lopéridol est progressivement libéré par le tissu musculaire etlentement hydrolysé pour former de l’halopéridol libre, lequel rejoint lacirculation générale.

L’halopéridol est un puissant antagoniste central des récepteursdopa­minergiques de type 2 qui, aux doses recommandées, exerce une faibleactivité alpha-1 anti-adrénergique et n’a aucune activitéanti-histaminergique ou anticholinergique.

L’halopéridol inhibe les idées délirantes et les hallucinations enconséquence directe du blocage de la signalisation dopaminergique au sein de lavoie mésolimbique. L’effet de blocage central de la dopamine exerce uneactivité sur les noyaux gris centraux (faisceaux nigro-striés).L’halo­péridol provoque une sédation psychomotrice efficace, ce qui expliqueson effet positif sur la manie et les autres syndromes d’agitation.

L’action sur les noyaux gris centraux est probablement à l’origine deseffets indésirables moteurs extrapyramidaux (dystonie, akathisie etparkinsonisme).

Les effets anti-dopaminergiques de l’halopéridol sur les celluleslactotropes de l’anté-hypophyse expliquent l’hyperprolac­tinémie due àl’inhibition tonique de la sécrétion de prolactine médiée par ladopamine.

Au cours des études cliniques, la plupart des patients avaient ététraités précédemment par de l’halopéridol administré par voie orale avantde passer sous décanoate d’halopéridol. Dans quelques cas, les patientsavaient reçu auparavant un traitement oral par un autre antipsychotique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration de décanoate d’halopéridol sous forme d’injectionretard par voie intramusculaire conduit à une libération lente et prolongéed’ha­lopéridol libre. Les concentrations plasmatiques augmententpro­gressivement et atteignent généralement leur valeur maximale 3 à 9 joursaprès l’injection.

L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 2 à4 mois chez les patients recevant des injections mensuelles.

Le taux de liaison moyen de l’halopéridol avec les protéines plasmatiquesest d’environ 88 % à 92 % chez l’adulte. Le taux de liaison avec lesprotéines plasmatiques est soumis à une forte variabilité interindividu­elle.L’halopé­ridol est rapidement distribué dans les divers tissus et organes,comme indiqué par son large volume de distribution (moyennes de 8 à 21 L/kgaprès administration intraveineuse). L’halopéridol traverse facilement labarrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaireet est excrété dans le lait maternel.

L’halopéridol est très largement métabolisé dans le foie. Lesprincipales voies métaboliques de l’halopéridol chez l’être humaincomprennent la glucurono-conjugaison, la réduction cétonique, laN-désalkylation oxydative et la formation de métabolites pyridinium. Lesmétabolites de l’halopéridol ne sont pas considérés comme contribuant defaçon significative à son activité ; cependant, la voie de réductionreprésente environ 23 % de la biotransformation et une rétroconversion dumétabolite réduit de l’halopéridol en halopéridol ne peut être totalementexclue. Les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450 sont impliquées dans lemétabolisme de l’halopéridol. L’inhibition ou l’induction du CYP3A4, oul’inhibition du CYP2D6, peuvent altérer le métabolisme de l’halopéridol.La réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peut entraîner uneaugmentation des concentrations de l’halopéridol.

La demi-vie d’élimination finale de l’halopéridol, après injectionintra­musculaire de décanoate d’halopéridol, est en moyenne de 3 semaines.Elle est plus longue que pour les formulations d’halopéridol non-décanoate,dont la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 24 heures aprèsadministration orale et de 21 heures après administration intramusculaire.

La clairance apparente de l’halopéridol après administratio­nextravascula­ire est comprise entre 0,9 et 1,5 L/h/kg et elle est réduite chezles métaboliseurs lents du CYP2D6. La réduction de l’activité enzymatiquedu CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations del’halopéridol. La variabilité interindividuelle (coefficient de variation,%) de la clairance de l’halopéridol a été estimée à 44 % lors d’uneanalyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints deschizophrénie. Après administration intraveineuse de l’halopéridol, 21 %de la dose ont été éliminés dans les selles et 33 % dans les urines. Moinsde 3 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

La pharmacocinétique de l’halopéridol, après injection intramusculairesous forme de décanoate d’halopéridol, est liée à la dose. La relationentre la dose et la concentration plasmatique de l’halopéridol est à peuprès linéaire pour les doses inférieures à 450 mg.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l’halopéridol ont été plus élevéeschez les patients âgés que chez les adultes plus jeunes après administrationde la même dose. Les résultats issus d’études cliniques de taille limitéesemblent indiquer une clairance plus faible et une demi-vie d’éliminationplus longue de l’halopéridol chez les patients âgés. Les résultats sesituent dans les limites de la variabilité observée au niveau de lapharmacocinétique de l’halopéridol. Un ajustement de la dose est recommandéchez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique del’halopéridol n’a pas été évaluée. Un tiers environ de la dosed’halopéridol est excrété dans les urines, principalement sous forme demétabolites. Moins de 3 % de l’halopéridol administré sont éliminés sousforme inchangée dans les urines. Les métabolites de l’halopéridol ne sontpas considérés comme contribuant de façon significative à son activité,bien qu’une rétroconversion en halopéridol ne puisse être exclue dans lecas du métabolite réduit de l’halopéridol. Même si l’altération de lafonction rénale ne semble pas devoir affecter l’élimination del’halopéridol de façon cliniquement significative, il est conseillé deprocéder avec prudence en présence d’une insuffisance rénale, enparticulier en cas d’insuffisance sévère, en raison de la longue demi-vie del’halopéridol et de son métabolite réduit, ainsi que de l’éventualitéd’une accumulation (voir rubrique 4.2).

Étant donnés le volume de distribution important de l’halopéridol et sonfort taux de liaison avec les protéines plasmatiques, la dialyse ne permet del’éliminer qu’en très faible quantité.

Insuffisance hépatique

L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del’halopéridol n’a pas été évaluée. Cependant, l’insuffisance­hépatique peut avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique del’halopéridol dans la mesure où le médicament est très largementmétabolisé dans le foie. Par conséquent, il est conseillé d’ajuster ladose et de procéder avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Concentrations thérapeutiques

D’après les données publiées à la suite de multiples études cliniques,une réponse thérapeutique est obtenue chez la plupart des patients atteints deschizophrénie aiguë ou chronique à des concentrations plasmatiques de 1 à10 ng/mL. Des concentrations plus élevées peuvent être nécessaires chez unepartie des patients en raison de la forte variabilité pharmacocinéti­queinterindivi­duelle de l’halopéridol.

Chez les patients connaissant un premier épisode de schizophrénie ettraités par des formulations d’halopéridol à courte durée d’action, uneréponse au traitement peut être obtenue à des concentrations de seulement0,6 à 3,2 ng/mL, comme estimé d’après la mesure du taux d’occupationdes récepteurs D2 et en partant de l’hypothèse qu’un taux d’occupationdes récepteurs D2 de 60 % à 80 % est le plus adapté pour obtenir uneréponse au traitement et limiter les symptômes extrapyramidaux. En moyenne,ces concentrations devraient pouvoir être atteintes avec des doses de 1 à4 mg par jour.

En raison de la forte variabilité interindividuelle de la pharmacocinétiquede l’halopéridol et de la relation concentration-effet, il est recommandéd’ajuster la dose de décanoate d’halopéridol au cas par cas selon laréponse au traitement chez le patient. Il convient alors de tenir compte dudélai nécessaire pour obtenir une nouvelle concentration plasmatique àl’état d’équilibre après la modification de la dose et du tempssupplémentaire requis pour l’obtention d’une réponse au traitement. Unemesure des concentrations plasmatiques de l’halopéridol peut être envisagéedans certains cas.

Effets cardiovasculaires

Le risque d’allongement du QTc augmente avec la dose et les concentration­splasmatiques de l’halopéridol.

Symptômes extrapyramidaux

Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir dans l’intervallet­hérapeutique, mais leur fréquence est généralement plus élevée aux dosesconduisant à des concentrations supérieures aux concentration­sthérapeutiqu­es.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérancelocale, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez les rongeurs,l’ad­ministration d’halopéridol a entraîné une réduction de lafertilité, une tératogénicité limitée ainsi que des effetsembryoto­xiques.

Lors d’une étude sur la cancérogénicité de l’halopéridol, desaugmentations doses-dépendantes des adénomes hypophysaires et des carcinomesmammaires ont été observées chez les souris femelles. Ces tumeurs pourraientavoir été causées par l’antagonisation prolongée des récepteursdopa­minergiques D2 et l’hyperprolac­tinémie. La pertinence clinique de cestumeurs constatées chez les rongeurs n’est pas connue chez l’homme.

Plusieurs études in vitro publiées ont montré que l’halopéridol bloquele canal hERG des cellules cardiaques. Dans un certain nombre d’études invivo, l’administration intraveineuse d’halopéridol chez certains modèlesanimaux a provoqué un allongement significatif du QTc à des doses d’environ0,3 mg/kg, conduisant à une Cmax plasmatique au moins 7 à 14 foissupérieure aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de 1 à 10 ng/mLqui ont été efficaces chez la majorité des patients au cours des étudescliniques. Ces doses intraveineuses, qui ont entraîné un allongement du QTc,n’ont pas provoqué d’arythmies. Lors de certaines études effectuées chezl’animal, des doses intraveineuses d’halopéridol plus élevées, de1 mg/kg ou plus, ont entraîné un allongement du QTc et/ou des arythmiesventri­culaires à une Cmax au moins 38 à 137 fois supérieure auxconcentrations plasmatiques thérapeutiques qui ont été efficaces chez lamajorité des patients au cours des études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique, huile de sésame.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Cemédicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservationcon­cernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml ou 3 ml de solution en ampoule de verre ambré.

Ampoules de 1 ml: boîte de 1, 3 ou 5 ampoules.

Ampoules de 3 ml: boîte de 1 ou 5 ampoules ; multipacks contenant 50(10 boîtes de 5) ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 993 2 2 : 1 ml en ampoule (verre) : Boîte de 1.

· 34009 326 351 0 8 : 1 ml en ampoule (verre) : Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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