HEMOLEVEN 1000 UI/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEMOLEVEN 1000 UI/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Facteur XI de coagulationhu­main.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1000 UI*

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......pour 10 mL de solution reconstituée

*Quantité moyenne de facteur XI de coagulation humain par flacon. Laquantité exacte d’unités est précisée sur chaque flacon.

Produit à partir de plasma de donneurs humains.

Excipients à effet notoire : sodium (sous forme de chlorure, de citrate etde phosphate disodique dodécahydraté), potassium (sous forme de phosphatemono­potassique), héparine sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le facteur XI de coagulation humain est destiné au traitement des patientsprésentant un déficit congénital sévère en facteur XI de la coagulation(taux basal < 20 %) :

· Soit à titre curatif : en cas d'accident hémorragique survenant chez unmalade déjà connu ou chez lequel le déficit vient d'être révélé par unbilan d'hémostase,

· Soit à titre préventif : exclusivement en cas d'intervention­chirurgicale majeure et chez des patients pour lesquels il n’existe pasd’alternatives thérapeutiques (en particulier lorsqu'une surcharge volémiquene peut être tolérée par le patient, ce qui contre-indique l'utilisation deplasma frais congelé).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement substitutif des patients atteints de déficits congénitaux enfacteur XI doit être pris en charge par un médecin spécialiste del’hémostase.

Important :

· La dose et la fréquence des injections d'HEMOLEVEN doivent êtreadaptées à chaque cas individuel (poids, taux de facteur XI basal,circonstances cliniques, situation thérapeutique) en fonction du taux defacteur XI atteint dans la circulation et de l'efficacité clinique observéeaprès injection.

· Il est recommandé de prendre en compte le nombre effectif d’unités defacteur XI présent dans la poudre du flacon pour calculer le volumed’HEMOLEVEN. Cette valeur figure sur l’étiquette de chaque flacon.

· La dose usuelle initiale maximale recommandée est de 15 UI/kg et doitêtre réévaluée en fonction de l’efficacité et de la tolérance, lanécessité d’avoir recours à des doses de plus de 20 UI/kg étant rarementjustifiée. La dose à ne pas dépasser est de 30 UI/kg.

La dose nécessaire d’HEMOLEVEN doit être calculée de façon à obtenirun taux cible de facteur XI plasmatique d'environ 30 à 40 % (30 à 40 UI/dLde plasma).

En règle générale, l'administration d'une unité internationale (UI) defacteur XI humain par kg de poids corporel fait augmenter le taux plasmatique defacteur XI (taux de récupération) d'environ 1,5 à 2,5 % (1,5 à2,5 UI/dL). La formule suivante permet de déterminer la dose nécessaire (enUI/kg) pour atteindre le taux cible.

Dose nécessaire (en UI/kg) :

Si le taux de récupération du patient n’est pas connu, un taux derécupération de 2% par UI/kg injecté doit être pris en compte pour le calcul(taux de récupération moyen).

A titre d’exemples, pour atteindre un taux cible de facteur XI plasmatiquede 35 %, les doses d’HEMOLEVEN nécessaires (en UI/kg) calculées en fonctionde différents taux de facteur XI basal et de différents taux de récupérationsont données dans le tableau suivant :

La dose usuelle initiale maximale recommandée est de 15 UI/kg et doit êtreréévaluée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

En pratique, la nécessité d’avoir recours à des doses supérieures à20 UI/kg est rarement justifiée.

Chez les rares patients présentant un taux basal de moins de 1 % et chezlesquels le taux de récupération est bas (≤ 1,5 %), des doses plusélevées que 20 UI/kg peuvent être nécessaires. Cependant, quel que soit lerésultat du calcul effectué avec la formule ci-dessus, la dose à injecter nedoit jamais dépasser 30 UI/kg.

Il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriésà intervalles réguliers, afin de vérifier le taux plasmatique de facteur XIatteint en particulier avant toute ré-administration d’HEMOLEVEN.

Si, à la suite de la première injection d’HEMOLEVEN, l’hémorragieper­siste ou si le taux plasmatique de facteur XI souhaité n’est pas atteintavant l’intervention chirurgicale, il y a lieu de solliciter l’avis d’unmédecin spécialiste de l’hémostase pour décider de l’administrati­ond’une deuxième dose et/ou de rechercher un inhibiteur du facteur XI.

Après chirurgie, le traitement peut être renouvelé, si nécessaire entenant compte de la longue demi-vie d'HEMOLEVEN (environ 48 heures) et du tauxrésiduel de facteur XI. Toutefois aucune donnée n’est disponible sur leratio bénéfice/risque à ré-administrer le produit.

HEMOLEVEN se présente sous forme d'une poudre à reconstituerex­temporanément avec de l’eau pour préparations injectables. Pour lesinstructions concernant la reconstitution du médicament avant administration,voir la rubrique 6.6.

HEMOLEVEN doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse,im­médiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de4 mL/minute.

La solution est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser desolution trouble ou contenant un dépôt.

4.3. Contre-indications

· Allergie connue à l'un des constituants de la préparation.

· Hypersensibilité à l’héparine ou à ses dérivés incluantles HBPM.

· Antécédent de thrombopénie induite par l’héparine (ou TIH) grave detype II.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise en charge médicale des patients atteints de déficits congénitauxen facteur XI doit être réalisée par une équipe multidiscipli­nairecomprenant un médecin spécialiste de l’hémostase afin de vérifier que lebénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques potentiels.

La formule proposée en rubrique 4.2. pour le calcul de la posologie permetd'estimer la dose d’HEMOLEVEN nécessaire afin d’atteindre un taux cible defacteur XI plasmatique d’environ 30 à 40 %. Il est fortement recommandé depratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers, afin devérifier le taux plasmatique de facteur XI atteint en particulier avant touteré-administration d’HEMOLEVEN.

Chez le sujet obèse, il est recommandé d’adapter la dose et de suivreavec attention le taux plasmatique de facteur XI.

Des événements thromboemboliques artériels et veineux chez des patientsayant reçu du facteur XI humain ont été rapportés au décours d’acteschirur­gicaux.

L’utilisation du facteur XI de coagulation humain est potentiellemen­tthrombogène. C’est pourquoi, le bénéfice d’une intervention chirurgicalechez un patient déficitaire en facteur XI doit être systématiquement évaluéet son indication posée en connaissance du risque hémorragique etthromboembolique. Ce dernier, plurifactoriel, est lié à la nature de l’actechirurgical (comme une chirurgie majeure), une immobilisation prolongéepost-chirurgicale et à l’existence de facteurs de risque thromboemboli­quepropres au patient (âge, obésité, cancer, thrombophilie congénitale ouacquise, antécédents thromboemboliques personnels ou familiaux,athé­rosclérose, diabète, troubles du rythme cardiaque, traitement entraînantun risque thromboembolique accru (ex : acide tranexamique, contraception orale,hormonot­hérapie substitutive).

Le risque thrombogène est accru chez la femme enceinte.

En conséquence, une surveillance régulière tant sur le plan clinique(apparition de signes précurseurs de manifestations thromboemboliques) quebiologique (taux de facteur XI, temps de Quick incluant le facteur V,fibrinogène, plaquettes, D-dimères) doit être mise en place aprèsadministration d’HEMOLEVEN.

Par ailleurs, une prévention de la maladie thromboembolique veineusepéri-opératoire doit être mise en place en accord avec les recommandations envigueur.

Après chirurgie, si une injection supplémentaire d’HEMOLEVEN estnécessaire, le niveau du risque thromboembolique devra être à nouveauévalué (majoration du contexte inflammatoire, immobilisation post-opératoire)avant toute nouvelle administration, en tenant compte de la longue demi-vied’HEMOLEVEN (environ 48 heures).

Chez les patients recevant régulièrement des préparations de facteur XI decoagulation humain, la recherche d'anticorps neutralisant (inhibiteur) doitêtre effectuée régulièrement par des tests biologiques appropriés avecmesure du titre de l'inhibiteur en Unités Bethesda. Cette recherche devra êtresystémati­quement effectuée chaque fois que les taux de facteur XI plasmatiquesdésirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n’est pas maîtriséaprès administration d’une dose calculée selon la formule ci-dessus.

Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voieintraveineuse, l'administration d'HEMOLEVEN peut entraîner la survenue deréactions allergiques. Les malades doivent être informés des signes précocesde réactions d'hypersensibilité tels que prurit, urticaire, urticairegéné­ralisée, oppression thoracique, sibilances, dyspnée, œdème,hypotension artérielle et réaction anaphylactique. En cas d’apparition deces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. En casde choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc doitêtre instauré.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pourl'inactivation /élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu .Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus nonenveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L’infection par leparvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnesatteintes de certains types d’anémies ou d’un déficit immunitaire.

A chaque administration de HEMOLEVEN, le nom et le numéro de lot du produitmentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lienentre le patient et le numéro de lot du médicament.

HEMOLEVEN contient de l’héparine et peut provoquer des réactionsaller­giques, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH) et destroubles de la coagulation. Le traitement avec HEMOLEVEN doit êtreimmédiatement interrompu chez les patients présentant cette réactionallergique.

HEMOLEVEN contient du sodium et du potassium :

· Ce médicament contient environ 4,8 mg de sodium par mL de produit(48 mg de sodium par flacon de 10 mL). A prendre en compte chez les patientssuivant un régime hyposodé strict.

Ce médicament contient du potassium. Le taux de potassium est inférieur à1 mmol par dose administrée, c'est-à-dire „sans potassium“.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur XI humain n'est connue àce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'innocuité d'HEMOLEVEN chez la femme enceinte n'a pas été évaluée pardes essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animale est insuffisantepour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de lagrossesse, du développement de l'embryon ou du fœtus et du développementpéri- et postnatal. Par conséquent, et compte tenu de l'augmentation du risquethrombo­embolique pendant la grossesse, HEMOLEVEN ne doit être prescrit qu'encas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rien ne suggère que le facteur XI humain diminue l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous sont issus dedonnées de pharmacovigilance (notifications spontanées) ainsi que des donnéesd’une étude clinique non interventionnelle de 46 patients réalisée aprèsla mise sur le marché. Au cours de cette étude, 5 effets indésirablesrap­portés comme au moins possiblement reliés au produit ont été observéschez 5 (10,9 %) des 46 patients pour un total de 145 injections. Lafréquence des effets indésirables au cours de cette étude a été estiméesur la base du nombre de patients et selon les critères de fréquence suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare(< 1/10 000).

La fréquence des effets indésirables observés au cours de la notificationspon­tanée apparaît comme indéterminée.

Pour chaque fréquence, les réactions indésirables sont présentées parordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables pour lesquels une relation au moins possible a étéétablie sont présentés ci-dessous par classe de système d’organes et parfréquence.

Les effets indésirables nécessitant une attention particulière sont : lesaccidents thromboemboliques, les réactions d’hypersensibilité et lesanticorps neutralisants.

Des manifestations cliniques thromboemboliques (embolie pulmonaire, accidentvasculaire cérébral, coagulation intravasculaire disséminée) ont étérapportées. Les accidents thromboemboliques graves, ont parfois étéd’évolution fatale chez des patients présentant des facteurs de risquethrombo­embolique. Les embolies pulmonaires sont souvent survenues de manièreprécoce (24 heures après la première administration d’HEMOLEVEN) et enl’absence de thrombose inaugurale. En post-administration, des taux de FXIsupérieurs à 40 UI/dL ont été observés dans certains cas de thromboseconcernant parfois des patients obèses.

Des augmentations isolées des D-dimères ont été également rapportéesavec HEMOLEVEN, sans manifestations cliniques thromboemboliques.

Des cas de réactions aiguës d'hypersensibilité telles qu'une éruptiongénéralisée et un angioedème ont été rapportés. En cas d'apparition deces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. Bien quenon décrites à ce jour, des réactions de type anaphylactique plus sévèrespourraient survenir (cf. rubrique 4.4.). En cas de choc anaphylactique, letraitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

L'apparition d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur XI peutsurvenir chez des patients avec un taux basal de facteur XI ≤ 1 % et obligerà modifier la prise en charge thérapeutique. Des cas ont été observés chezdes patients traités par Hemoleven. Une surveillance clinique et biologiquerégulière (par un laboratoire d'hémostase spécialisé), à la recherche del’apparition d’un inhibiteur est recommandée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner des complications thromboemboli­quesparticulière­ment chez les patients à risque (sujets âgés et les sujetsobèses notamment).

En cas de surdosage, une surveillance régulière tant sur le plan clinique(apparition de signes précurseurs de manifestations thromboemboliques) quebiologique avec des examens appropriés (taux de facteur XI, temps de Quickincluant le facteur V, fibrinogène, plaquettes, D-dimères) estrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihémorragiques – Facteurs de lacoagulation sanguine (facteur XI de coagulation), code ATC : B02BD.

Le facteur XI contenu dans cette préparation est un constituant normal duplasma humain et il se comporte comme le facteur XI endogène.

Le facteur XI est une pro-enzyme impliquée dans le phénomèned’am­plification de la coagulation. Le facteur XI circule dans le plasma sousforme d’homo-dimères lié au kininogène de haut poids moléculaire. Lefacteur XI fait partie des facteurs de la voie intrinsèque de lacoagulation.

Le facteur XI est converti en sérine-protéase après activation par lathrombine, par le facteur XII activé, et par auto-activation. Le facteur XIainsi activé (facteur XIa) clive le facteur IX, amplifiant la coagulation. Lefacteur XI intervient aussi dans la fibrinolyse en tant qu’inhibiteur par sonaction au niveau de l’activation du TAFI (Thrombin-Activatable FibrinolysisIn­hibitor). Le facteur XI, non seulement amplifie la coagulation initiée par lefacteur tissulaire, mais aussi protège le caillot contre la fibrinolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic plasmatique du facteur XI humain est le plus souvent observé entre30 et 60 minutes après l'injection.

La récupération obtenue avec HEMOLEVEN est d'environ 1,5 à 2,5 % parUI/kg injectée : l'injection de 1 UI/kg de facteur XI humain augmente le tauxplasmatique de 2 % en moyenne (2 UI/dL).

La demi-vie d'HEMOLEVEN est d'environ 48 heures (30 à 60 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'analyse du profil protéique montre la présence de contaminants : tracesde fibronectine, immunoglobuline G et alpha-2-macroglobuline. Le fibrinogène etl'albumine sont indétectables. Il en est de même pour les autres facteurs decoagulation, les composants du système kinine et les protéasescorres­pondantes.

La thrombogénicité potentielle a été étudiée par des tests chezl'animal. Selon le test utilisé (Wessler ou dans un modèle de non-staseveineuse), la dose thrombogène 50 est 2,5 à 10 fois supérieure à celledes témoins positifs type complexe prothrombique activé.

Il n'a pas été effectué d'essais de toxicité réitérée, ni dereproduction chez l'animal.

Les données précliniques ne laissent supposer aucune potentialitému­tagène d'HEMOLEVEN.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : héparine sodique, antithrombine humaine, inhibiteur de la C1estérase, chlorure de sodium, chlorhydrate de lysine, citrate de sodium,arginine, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monopotassique.

Solvant : eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Cette spécialité ne doit être mélangée à aucun autre produit et(ou)médicament.

Seuls les dispositifs d'injection/per­fusion homologués peuvent êtreutilisés car l'adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasmahumain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut êtreresponsable de l'échec du traitement.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.Tou­tefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à + 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à l'abri de lalumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (bromobutyle) etd’une capsule de protection + 10 mL de solvant en flacon (verre de type I oude type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection avecun système de transfert et une aiguille-filtre – boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.

· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pourpréparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert etinsérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon desolvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.

· Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité dusystème de transfert.

· Maintenir les deux flacons dans une position horizontale (évent vers lehaut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchondu flacon de poudre. Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans lesolvant pour éviter un cassage précoce du vide.

· Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon desolvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfertdu solvant vers la poudre.

· Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de lapoudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.

· A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (airstérile).

· Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.

· Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter laformation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.

La mise en solution est généralement instantanée et doit être totale enmoins de 10 minutes.

La solution obtenue est incolore ou légèrement opalescente. Ne pas utiliserde solution trouble ou contenant un dépôt.

· Aspirer le produit dans une seringue stérile à l'aide del'aiguille-filtre fournie.

· Retirer l'aiguille-filtre de la seringue et la remplacer par une aiguilleintra­veineuse ou une aiguille épicrânienne.

· Expulser l'air de la seringue et piquer la veine après désinfection.

· Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois,immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de4 mL/minute.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

lfb biomedicamentS

3, avenue des tropiques

ZA de Courtaboeuf

91940 LES ULIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 131 7 0 : poudre en flacon (verre) + 10 mL de solvant enflacon (verre) avec un système de transfert et une aiguille-filtre – boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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