HEPARINE CHOAY 25 000 UI/5 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEPARINE CHOAY 25 000 UI/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héparinesodiqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....500 000 UI

Pour 100 ml de solution injectable

Un flacon de 5 ml contient 25 000 UI d'héparine sodique.

Excipients à effet notoire : sodium (25 mg par flacon), alcool benzylique(45 mg par flacon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Sesindications sont les suivantes :

· Traitement curatif :

o Des thromboses veineuses profondes constituées et de l'emboliepulmo­naire, à la phase aiguë,

o De l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, àla phase aiguë,

o Des embolies artérielles extracérébrales.

o De certains cas de coagulopathie.

· Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas decardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgievasculaire artérielle,

· Prévention de la coagulation dans les circuits de circulationextra-corporelle et d'épuration extra rénale

4.2. Posologie et mode d'administration

La concentration de cette héparine est de 5 000 UI/ml. Toutes leshéparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doiventêtre rédigées en UI.

a) En traitement curatif,

En prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas decardiopathie emboligène.

Le schéma posologique est le suivant :

· Schéma posologique recommandé hors coagulopathie :

L'héparine doit être administrée en injection continue avec une seringueélectrique.

On peut administrer auparavant un bolus de 50 UI/kg par voie intraveineuse­directe pour atteindre dès le début du traitement une héparinémieef­ficace.

La dose initiale est de 20 UI/kg/heure.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats ducontrôle biologique.

· Coagulopathies : la dose administrée est généralement inférieure enraison du risque hémorragique.

Surveillance biologique

Elle doit être au minimum quotidienne. Le premier prélèvement doit avoirlieu 6 heures après le début du traitement. Un prélèvement doit êtreeffectué 4 à 6 heures après chaque modification de dose.

On peut utiliser en fonction des cas :

· Le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois etdemie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (àdéfinir par le laboratoire),

· L'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elledoit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ml.

Ce test sera préféré quand il existe des anomalies du TCA préexistantes,chez les malades de réanimation et en cas de syndrome inflammatoire­marqué.

Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduits entre le premieret le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale del'héparinot­hérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamineK utilisé, l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 joursconsécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle -ci est variableselon la pathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièremen­tattentive pour éviter un risque d'hémorragie.

b) Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas dethérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle.

Prévention de la coagulation dans les circuits de circulationextra-corporelle et d'épuration extra rénale.

Dans ces situations, la posologie et la surveillance biologique serontdéterminées en fonction de chaque situation clinique.

VOIE INTRAVEINEUSE.

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des composantsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite parl'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de baspoids moléculaire. (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi – TIH) ;

· Maladies hémorragiques constitutionnelles ;

· Lésion organique susceptible de saigner ;

· Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase : les coagulopathies peuvent être une exception à cette règle(voir. rubrique 4.1) à condition qu'elles ne compliquent pas une TIH ;

· Hémorragie intracérébrale.

· Chez les prématurés, les nouveau-nés à terme et les enfants de moinsde 3 ans en raison de la présence d'alcool benzylique.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais êtreeffectuées pendant un traitement par héparine.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :

· Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë,avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébralest d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacitéde l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles quesoient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctuscé­rébral,

· Hypertension artérielle non contrôlée,

· Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant surprothèse mécanique).

Les médicaments suivants sont généralement déconseillés en associationavec l'héparine (voir rubrique 4.5) :

· L'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique etantipyrétique),

· Les AINS,

· Le dextran.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· Un accident vasculaire cérébral ischémique,

· Un infarctus du myocarde,

· Une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· Une embolie pulmonaire,

· Une phlébite,

· Une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine(TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes. (Voir «Précautions d'emploi »).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédentsd'ul­cères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en périodepostopé­ratoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible.

Surveillance plaquettaire

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaireest nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologieadmi­nistrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois parsemaine pendant 21 jours : au-delà de cette période, si un traitementprolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme decontrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêtdu traitement.

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner de rarescas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique.Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémieélevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénauxchroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicamentssus­ceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS). Le risqued'hyper­kaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellemen­tréversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémiepeut être effectuée chez les patients à risque.

Thrombopénie induite par héparine ou TIH

Il existe un risque de thrombopénie grave, pouvant être d’évolutionfatale, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine nonfractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire),d'o­rigine immunologique dite de type II (voir aussi la rubrique 4.8). La TIH estdéfinie par un chiffre de plaquettes < 100.000 et/ou une chute relative desplaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaîtessen­tiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration dutraitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour)mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent desantécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci serontsystéma­tiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant ledébut du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas deréintroduction de l'héparine, peut persister plusieurs années, voireindéfiniment (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgenceet nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de lanumération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeurn'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre desplaquettes impose dans tous les cas :

1) un contrôle immédiat de la numération ;

2) la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirméevoire accentuée lors de ce contrôle.

Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les testsimmunologiques ; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des casqu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réaliséspour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite dutraitement héparinique, le risque de thrombose est majeur ;

3) la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doitêtre relayée par une autre classe d'antithrombotique : danaparoïde sodique ouhirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les anti-vitamines K (AVK) ne sera pris qu'après normalisationde la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomènethrom­botique par les AVK.

Sodium

Ce médicament contient environ 25 mg de sodium par flacon de 5 mL, ce quiéquivaut à 1,25 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Il convient de tenir compte de laprésence de sodium pour une dose d'Héparine Choay 25 000 UI/5 mL, solutioninjectable supérieure ou égale à 23 000 UI, soit à partir d'une dose desodium de 23 mg (1 mmol). Ceci est à prendre en compte particulièrement chezles patients suivant un régime hyposodé strict.

Alcool benzylique

Ce médicament contient 45 mg d’alcool benzylique par flacon. Il existedes spécialités à base d’héparine sans alcool benzylique à utiliserpréfé­rentiellement dans certaines populations (cf ci-dessous et rubrique4.6 Gros­sesse et allaitement).

Ce médicament doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance­hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité(acidose métabolique) de l’alcool benzylique.

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets secondaires gravesy compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation »)chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), dont les symptômes incluent lasurvenue brutale d’un syndrome de suffocation, hypotension, bradycardie etcollapsus cardio-vasculaire). Des cas fatals ont été rapportés chez lesprématurés et les nouveau-nés à terme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Acide acétylsalicylique :

· A des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 gpar jour).

· A des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastro-duodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ A.I.N.S.

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettairepar le Dextran 40).

+ Antivitamines K

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l’héparine par l’antivitamine K, renforcer lasurveillance clinique.

Avec des doses préventives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association des héparines à doses préventives à l’acideacétyl­salicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte enmaintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

Avec des doses curatives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'héparine ne traverse pas le placenta. Aucune malformation nifœtotoxicité de l'héparine n'ont été décrites chez l'animal, ni à ce jourdans l'espèce humaine.

Cependant, ce médicament contient de l’alcool benzylique qui passe labarrière placentaire. Chez la femme enceinte, il existe un risqued’accumu­lation et de toxicité de l’alcool benzylique pouvant entraîner uneacidose métabolique.

Par conséquent, il est recommandé d’utiliser une présentation sansalcool benzylique.

Si néanmoins ce médicament est utilisé chez la femme enceinte, uneprudence particulière s'impose en raison des risques hémorragiquesu­téroplacentai­res, particulièrement au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est impératif de suspendrele traitement héparinique. (Cf. rubrique 4.3).

L'héparine n'est pas excrétée dans le lait maternel et ne passe pas labarrière digestive.

Cependant, ce médicament contient de l’alcool benzylique. Chez la femmeallaitante, il existe un risque d’accumulation et de toxicité de l’alcoolbenzylique pouvant entraîner une acidose métabolique.

Par conséquent il est recommandé d’utiliser une présentation sans alcoolbenzylique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ont été estimées selon laconvention suivante : très fréquent (> 10 %) ; fréquent (de 1 % à10 %) ; peu fréquent (de 0,1 % à 1 %) ; rare (0,01 % à 0,1 %) ; trèsrares (≤ 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

· Manifestations hémorragiques : très fréquemment observées, dontcertaines d’évolution fatale. Des facteurs de risque tels que des lésionsorganiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certainesasso­ciations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 et 4.5) peuvent majorer cesmanifestations.

· Très rares cas d'hématomes spinaux dans le cadre d'anesthésies­péridurales ou rachianesthésies, et de ponctions lombaires (voir rubriques4.3 et 4­.4).

· Des thrombopénies ont fréquemment été rapportées. Celles-ci sont de2 types :

o Les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pas l'arrêtde l'héparine,

o Rarement des thrombopénies graves de type II (TIH), pouvant êtred’évolution fatale. Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

· De rares nécroses cutanées pouvant survenir au site de perfusion ou àdistance du site de perfusion ont été signalées avec les héparines. Cesréactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placardsérythé­mateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit êtreimmédiate.

· Ostéoporose, lors de traitement au long cours.

· Manifestations d'hypersensibilité, peu fréquentes, localisées ougénéralisées, notamment urticaire, prurit, éruption, érythème,conjon­ctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression,fièvre, frissons, œdème angio-neurotique. Dans certains cas leur existencedoit conduire à l'arrêt du traitement.

· Choc anaphylactique / anaphylactoïde (fréquence indéterminée).

· Effets divers :

o Cas fréquents d'élévation des transaminases et des Gamma-GT,

o Rares cas d'hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption,

o Très rares cas : alopécie, priapisme,

o De très rares cas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou)acidose métabolique ont été rapportés, en particulier chez des patients àrisque (diabétiques, insuffisants rénaux) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Le surdosage accidentel après administration de doses massivesd'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risquehémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et àl'intégrité vasculaire de chaque malade.

Il existe un antidote : le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparineen formant un complexe inactif avec l'héparine.

100 UAH de protamine neutralise l'activité de 100 UI d'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

o De la dose d'héparine injectée,

o Du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effetsindésirables potentiels.

· En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquencegrave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorptiondu produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antithromboti­que/héparine, code ATC :B01AB01.

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'actionimmédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombineIII) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteurvis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de lacoagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépendde la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et decelles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisépour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactionscom­plexes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injectée par voie intraveineuse, une partie des molécules d'héparineadmi­nistrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4,protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) etéliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Auxdoses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'éliminationde l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur variesuivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe aucofacteur de l'héparine (antithrombine).

La demi-vie plasmatique de l'héparine est dose-dépendante et de l'ordre de60 à 120 min chez le sujet normal.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'associationaux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et chez un même sujet d'un momentà l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique, chlorure de sodium, solution d’acide chlorhydrique ousolution d'hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre). Boîte de 1, 5 ou 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 304 845 0 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 131 6 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 552 436 3 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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