HEPARINE SODIQUE PANPHARMA 5 000 UI/ml, solution injectable (I.V.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEPARINE SODIQUE PANPHARMA 5 000 UI/ml, solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héparinesodiqu­e……………………………………………………………­……………………5 000 UI

Pour 1 ml de solution

Une ampoule de 1 ml contient 5 000 UI d’héparine sodique.

Un flacon de 5 ml contient 25 000 UI d'héparine sodique.

Excipients à effet notoire : alcool benzylique (10 mg/ml), sodium(4,7 mg/ml) : excipient et substance active.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est incolore à jaune avec un pH 5,0 à 7,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Sesindications sont les suivantes :

· Traitement curatif :

o des thromboses veineuses profondes constituées et de l'emboliepulmo­naire, à la phase aiguë,

o de l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, àla phase aiguë,

o des embolies artérielles extracérébrales,

o de certains cas de coagulopathie.

· Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas decardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgievasculaire artérielle,

· Prévention de la coagulation dans les circuits de circulationextra-corporelle et d'épuration extra rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

La concentration de cette héparine est de 5 000 UI/ml. Toutes leshéparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doiventêtre rédigées en U.I.

a) En traitement curatif, en prévention des accidents thromboemboli­quesartériels en cas de cardiopathie emboligène

Le schéma posologique est le suivant :

· schéma posologique recommandé hors coagulopathie :

L'héparine doit être administrée en injection continue avec une seringueélectrique.

On peut administrer auparavant un bolus de 50 UI/kg par voie intraveineuse­directe pour atteindre dès le début du traitement une héparinémieef­ficace.

La dose journalière doit être répartie dans au moins deux seringues parjour. La dose initiale est de 20 UI/kg/heure.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats ducontrôle biologique.

· coagulopathies : la dose administrée est généralement inférieure enraison du risque hémorragique.

Surveillance biologique :

Elle doit être au minimum quotidienne. Le premier prélèvement doit avoirlieu 6 heures après le début du traitement. Un prélèvement doit êtreeffectué 4 à 6 heures après chaque modification de dose.

On peut utiliser en fonction des cas :

· le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois etdemie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (àdéfinir par le laboratoire),

· l'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elledoit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ml. Ce test sera préféré quand il existedes anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en casde syndrome inflammatoire marqué.

Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux :

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduits entre le premieret le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale del'héparinot­hérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamineK utilisé, l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 joursconsécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variableselon la pathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièremen­tattentive pour éviter un risque d'hémorragie.

b) Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas dethérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle.

Prévention de la coagulation dans les circuits de circulationextra-corporelle et d'épuration extra rénale :

Dans ces situations, la posologie et la surveillance biologique serontdéterminées en fonction de chaque situation clinique.

VOIE INTRAVEINEUSE.

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite parl'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de baspoids moléculaire (voir rubrique 4.4 – TIH),

· maladies hémorragiques constitutionnelles,

· lésion organique susceptible de saigner,

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase: les coagulopathies peuvent être une exception à cette règle(voir rubrique 4.1) à condition qu'elles ne compliquent pas une TIH,

· hémorragie intracérébrale,

· enfant prématuré ou nouveau-né (contient de l'alcool benzylique).

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais êtreeffectuées pendant un traitement par héparine.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë,avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébralest d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacitéde l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles quesoient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctuscé­rébral,

· hypertension artérielle non contrôlée,

· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant surprothèse mécanique).

Les médicaments suivants sont généralement déconseillés en associationavec l'héparine (voir rubrique 4.5) :

· l'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique etantipyrétique),

· les AINS,

· le dextran.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· un accident vasculaire cérébral ischémique,

· un infarctus du myocarde,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· une embolie pulmonaire,

· une phlébite,

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité.

Il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine(TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voirrubrique 4.4).

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédentsd'ul­cères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en périodepostopé­ratoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible.

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaireest nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologieadmi­nistrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois parsemaine pendant 21 jours : au-delà de cette période, si un traitementprolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme decontrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêtdu traitement.

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner de rarescas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique.Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémieélevée chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénauxchroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicamentssus­ceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS). Le risqued'hyper­kaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellemen­tréversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémiepeut être effectuée chez les patients à risque.

Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite parl'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de baspoids moléculaire), d'origine immunologique dite de type II (voir rubrique4.8). La TIH est définie par un chiffre de plaquettes < 100 000 et/ou unechute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur deux numérations successives.Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instaurationdu traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour)mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent desantécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci serontsystéma­tiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant ledébut du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas deréintroduction de l'héparine, peut persister plusieurs années, voireindéfiniment (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgenceet nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de lanumération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeurn'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre deplaquettes impose dans tous les cas :

· un contrôle immédiat de la numération,

· la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirméevoire accentuée lors de ce contrôle.

Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les testsimmunolo­giques; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des casqu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réaliséspour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite dutraitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

· la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH,

· si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparinedoit être relayée par une autre classe d'antithrombotique : danaparoïdesodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive oucurative.

Le relais par les anti-vitamines K (AVK) ne sera pris qu'après normalisationde la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomènethrom­botique par les AVK.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’acideacétyl­salicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires,les AINS, le défibrotide, le dextran 40 (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 4.7 mg de sodium par 1 ml de solution, soit23.5 mg par 5 ml de solution, ce qui équivaut à 1% de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 10 mg d'alcool benzylique par ml de solution et peutprovoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chezles nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets secondaires gravesy compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation »)chez les jeunes enfants

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez l’enfant de moins de3 ans, sauf avis contraire du médecin.

De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler chez lafemme enceinte ou allaitant, ce qui peut causer des effets secondaires (acidosemétabo­lique).

Cet effet secondaire est aussi constaté chez les patients en insuffisancerénale ou hépatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Avec des doses curatives d’héparine et/ou chez le sujet âgé :

+ Acide acétylsalicylique en tant qu’anti-inflammatoire (doses >= 1gpar prise et/ou >= 3g par jour) ou en tant qu'antalgique ou antipyrétique(doses >= 500 mg par prise, et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastro-duodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre analgésique ouantipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettairespar le dextran 40).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Les anticoagulants oraux d’action directe ne doivent pas être administréscon­jointement à l’héparine. Lors du relais de l’un par l’autre,respecter l’intervalle entre les prises.

Lors du relais héparine/anti­vitamine K (nécessitant plusieurs jours),renforcer la surveillance clinique et biologique.

+ Cobimetinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

Avec des doses préventives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives à l’acideacétyl­salicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte enmaintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.)

Augmentation du risque hémorragique.

Avec des doses curatives d’héparine et/ou chez le sujet âgé :

+ Acide acétylsalicylique en tant qu'antiagrégant plaquettaire (doses de50 à 375 mg par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétysa­licylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Corticoïdes (gluco-) (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni fœtotoxicité de l'héparine n'ont été décriteschez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulières'im­pose en raison des risques hémorragiques utéroplacenta­ires,particulière­ment au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est impératif de suspendrele traitement héparinique (voir rubrique 4.5).

L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pasla barrière digestive, l'allaitement est possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations hémorragiques des facteurs de risque tels que des lésionsorganiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certainesasso­ciations médicamenteuses (voir rubriques 4.3, 4.5) peuvent majorer cesmanifestations.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Celles-ci sont de deuxtypes :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées(>100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pasl'arrêt de l'héparine,

o rarement des thrombopénies graves de type II (TIH). Leur prévalence estencore mal évaluée (voir rubrique 4.3, 4.4).

· De rares nécroses cutanées au point de perfusion, ont été signaléesavec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura oude placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension dutraitement doit être immédiate.

· De rares manifestations d'hypersensibilité notamment urticaire,con­jonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression,fièvre, frissons, œdème angio-neurotique, et rarement choc anaphylactique.Dans certains cas leur existence doit conduire à l'arrêt du traitement.

· Effets divers :

o élévation des transaminases et des γGT,

o hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption,

o exceptionne­llement: alopécie, priapisme,

o de très rares cas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou)acidose métabolique, ont été rapportés particulièrement chez des patientsà risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métaboliquepré­existante, traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter lakaliémie tels que IEC et les AINS). Le risque d'hyperkaliémie augmente avec ladurée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitementprolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez lespatients à risque.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparinepeut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique estproportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire dechaque malade.

Il existe un antidote: le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine enformant un complexe inactif avec l'héparine.

100 U A H de protamine neutralisent l'activité de 100 UId'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée,

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effetsindésirables potentiels.

En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquencegrave n'est, à priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorptiondu produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antithromboti­que/Héparine, code ATC :B01AB01

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'actionimmédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombineIII) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteurvis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de lacoagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépendde la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et decelles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisépour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactionscom­plexes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injectée par voie intraveineuse, une partie des molécules d'héparineadmi­nistrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4,protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) etéliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Auxdoses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'éliminationde l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur variesuivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe aucofacteur de l'héparine (antithrombine).

La demi-vie plasmatique de l'héparine est dose-dépendante et de l'ordre de60 à 120 min. chez le sujet normal.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'associationaux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et, chez un même sujet, d'unmoment à l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajustement de pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après première ouverture : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on/première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 1 ml de solution en ampoule verre ; boîte de 1, 10 ou 50.

· 5 ml de solution en flacon verre de type I ou II muni d'un bouchon(chloro­butyle) ; boîtes de 1 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique seulement.

Tout médicament ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 320 639 2 5: 25 000 UI/5 ml, boîte de 1 flacon.

· 34009 552 050 8 1: 25 000 UI/5 ml, boîte de 10 flacons.

· 34009 300 437 2 1 : 5 000 UI/1ml, boîte de 1 ampoule.

· 34009 550 160 4 5 : 5 000 UI/1ml, boîte de 10 ampoules.

· 34009 550 160 5 2: 5 000 UI/1ml, boîte de 50 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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