HEXVIX 85 mg, poudre et solvant pour solution intravésicale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEXVIX 85 mg, poudre et solvant pour solution intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 85 mg d'hexylaminolé­vulinate (sous formede chlorhydrate d'hexyl aminolévulinate).

Après reconstitution dans 50 ml de solvant, 1 ml de solution contient1,7 mg d'hexylaminolé­vulinate, ce qui correspond à une solution à8 mmol/l d'hexylaminolé­vulinate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution intravésicale.

Poudre : blanche à blanchâtre ou jaune pâle

Solvant : solution limpide et incolore

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue avec HEXVIX est indiquée encomplément de la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche pourcontribuer au diagnostic et au traitement du cancer de la vessie chez lespatients avec un cancer de la vessie connu ou fortement suspecté (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La cystoscopie de fluorescence induite par HEXVIX doit être réaliséeexclu­sivement par des professionnels de santé spécialement formés à cetexamen. Faire vider la vessie avant instillation.

Adultes (y compris les patients âgés) :

Une solution de 50 ml d'HEXVIX à la concentration de 8 mmol/l (voirrubrique 6.6) est instillée dans la vessie à l'aide d'une sonde. Le patientdoit attendre 60 minutes environ avant de vider sa vessie.

L'exploration en lumière bleue est mise en route dans les 60 minutesenviron après vidange de la vessie. La cystoscopie ne devrait pas êtreeffectuée plus de 3 heures après l’instillation d’HEXVIX dans lavessie.

Même si le temps de rétention dans la vessie est significative­mentinférieur à 1 heure, il faut attendre au moins 1 heure après l'instillationde HEXVIX pour pratiquer l’examen. Le temps de rétention minimum en dessousduquel l’examen n’est pas informatif n’est pas défini.

Avant de débuter tout acte chirurgical, il est recommandé d'examiner et decartographier toute la vessie en lumière blanche et en lumière bleue, pour unevisualisation optimale. Des biopsies de toutes les lésions visualisées doiventnormalement être pratiquées en lumière blanche et il est vérifié enlumière bleue que la résection est complète.

Seul le matériel de cystoscopie portant le marquage CE doit être utilisé ;il doit être muni des filtres nécessaires à la réalisation de la cystoscopieen lumière blanche conventionnelle et de la cystoscopie de fluorescence enlumière bleue (longueur d'onde : 380 à 450 nm).

Les doses lumineuses délivrées au cours de la cystoscopie sont variables.Les doses habituelles (lumière blanche et lumière bleue) sont comprises entre180 et 360 J à une intensité de 0,25 W/cm2.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données sur le traitement des patients âgés de moins de18 ans.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La possibilité de réactions d'hypersensibilité dont des réactionsanap­hylactiques / anaphylactoïdes sévères doit toujours être envisagée(voir rubrique 4.8). Afin de permettre une action immédiate en cas d’urgencesuscep­tible de mettre la vie en danger, les médicaments et l’équipementné­cessaires doivent être disponibles immédiatement. L’expérience acquisedepuis la commercialisation n’indique pas qu'une utilisation répétéed’HEXVIX dans le suivi des patients atteints d'un cancer de la vessiereprésente un risque. Toutefois, aucune étude spécifique n’aété menée.

L'hexylaminolé­vulinate ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant un risque élevé d'inflammation de la vessie, par exemple aprèstraitement par BCG ou dans le cas d'une leucocyturie modérée à sévère. Uneinflammation diffuse de la vessie devra être exclue par cystoscopie avantadministration du produit. Une inflammation peut entraîner une accumulationaccrue de porphyrines et un risque plus important de toxicité locale aprèsillumination ainsi qu'une fausse image de fluorescence.

L'examen en lumière bleue ne doit pas être pratiqué si la cystoscopie enlumière blanche décèle la présence d'une inflammation diffuse de lavessie.

Il existe un risque accru de « fausse » fluorescence dans la région où aété pratiquée la résection chez les patients ayant récemment subi uneintervention chirurgicale de la vessie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée surl'hexylami­nolévulinate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation del’hexylamino­lévulinate chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ouindirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation­d’HEXVIX pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’hexylaminolé­vulinate ou ses métabolites sontexcrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nepeut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours dutraitement avec HEXVIX.

Les études chez l’animal n'ont pas montré d'effets sur la fertilité desfemelles (voir rubrique 5.3). La fertilité des mâles n'a pas été étudiéechez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables ont été transitoires et d'intensitélégère ou modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportésdans les essais cliniques ont consisté en spasmes vésicaux signalés par 2,4%des patients, dysurie par 1,8%, douleurs vésicales par 1,7% et hématurie par1,7% des patients.

Les effets indésirables observés étaient attendus, sur la base desconnaissances acquises en terme de cystoscopie conventionnelle et de résectiontran­surétrale de vessie (RTUV).

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou pardéclarations spontanées sont classés dans le tableau ci-dessous selon laconvention MedDRA en matière de fréquence et de classes de systèmesd’organes : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 et < 1/10); peu fréquent (> 1/1000 et < 1/100) ; rare (> 1/10 000 et <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Il n'a été signalé aucun effet indésirable lors d'instillation­sprolongées dépassant 180 minutes (3 fois la durée d'instillation­recommandée), voire 343 minutes dans un cas. II n'a été rapporté aucuneffet indésirable lors des études de recherche de dose effectuées, au coursdesquelles la concentration d'hexylaminolé­vulinate utilisée était le doublede celle recommandée.

II n'existe pas de données sur des intensités de lumière plus fortes quecelles recommandées ni sur une exposition prolongée à la lumière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENT DIAGNOSTIQUE, code ATC : V04CX.

Les études in vitro ont révélé une accumulation importante de lafluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l'urothélium aprèsexposition à l'hexylaminolé­vulinate.

Chez l'homme, il a été montré que l'accumulation des porphyrines étaitplus marquée dans les tumeurs que dans l'urothélium vésical normal aprèsadministration d'HEXVIX. Une instillation d'HEXVIX pendant 1 heure etl'illumination en lumière bleue réalisée ensuite permettent de visualiserfaci­lement les tumeurs par fluorescence.

Les études cliniques utilisant HEXVIX ont porté sur 1072 observati­onsinterpréta­bles de patients chez lesquels un cancer de la vessie était connu oufortement suspecté et qui ont subi une cystoscopie en lumière blanche, suivied'une cystoscopie en lumière bleue, ainsi que des biopsies. Lors des étudescliniques réalisées, la présence ou la suspicion du cancer de la vessieétait établie par cystoscopie ou cytologie urinaire positive.

Au cours des études réalisées chez les patients avec un risque accru deCarcinome in situ (CIS), la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue arévélé un nombre significativement plus important de carcinomes in situ et detumeurs papillaires que ne l'a fait la cystoscopie conventionnelle en lumièreblanche. Le taux de détection des carcinomes in situ était de 49,5% pour lacystoscopie conventionnelle en lumière blanche et de 95% pour la cystoscopie enlumière bleue, et le taux de détection des tumeurs papillaires était comprisentre 85,4% et 94,3% en lumière blanche et entre 90,6% et 100% enlumière bleue.

L’une des études ci-dessus avait pour but d'évaluer l'influence sur laprise en charge du patient selon les recommandations de l'Associatione­uropéenne d'urologie sur le traitement des tumeurs superficielles de lavessie. Chez 17% des patients, les éléments mis en évidence par cystoscopieen lumière bleue ont conduit à un traitement plus complet ; chez 5,5% despatients, le traitement était moins complet lorsque seule une cystoscopie enlumière bleue avait été utilisée. C'est l'amélioration de la détectiontumorale, par comparaison avec la cystoscopie conventionnelle, qui est àl'origine de ces traitements plus complets, l'étude ayant ainsi inclusdavantage de tumeurs pTa (20% des patients), de carcinomes in situ (14%) et destumeurs pT1 (11%) que seule la cystoscopie après HEXVIX avait permis dedéceler.

Une étude randomisée comparative par rapport à la cystoscopie à lalumière blanche seule a été conduite chez des patients atteints de tumeurspapillaires avec un risque accru de récidive. Une comparaison intraindividuellea montré que la cystoscopie à la lumière bleue avec HEXVIX a permis dediagnostiquer des tumeurs supplémentaires pTa/pT1 chez 16,4% des patients avecdes tumeurs du même type. Les patients avec des tumeurs pTa/pT1 ont étésuivis pendant 9 mois après la cystoscopie, et, dans la population ITT oùtous les patients avec des données manquantes ont été considérés commeayant récidivé, la proportion de patients ayant récidivé était plus faibledans le groupe HEXVIX (47%, 128/271) que dans le groupe cystoscopie en lumièreblanche seule (56,1%, 157/280). Dans cette étude, le nombre de patients avecdes données manquantes était trop élevé (56/128 dans les groupes HEXVIX et59/157 dans le groupe contrôle) pour que la différence soit considérée commestatisti­quement robuste (p=0,03 à 0,06 selon la méthode de remplacement desdonnées manquantes). Des informations de suivi supplémentaires ont étéobtenues pour 86% des participants. La durée de suivi médiane était de53 mois dans le groupe lumière blanche seule et de 55 mois dans le groupeHEXVIX. Les patients du groupe HEXVIX avaient une durée de survie médiane sansrécidive et sans rechute plus longue de 7 mois (16 mois dans le groupe HEXVIXversus 9 mois dans le groupe lumière blanche, p = 0,04 à 0,06 en fonctionde la méthode de remplacement des données manquantes et des décès).

Le taux global de faux positifs était augmenté après cystoscopie enlumière bleue : 17,3% pour la cystoscopie en lumière blanche et 21,9% pour lacystoscopie en lumière bleue.

Après instillation intravésicale d'hexylaminolé­vulinate, uneaccumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des tumeurs dela paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la protoporphyrineIX ou PpIX) sont des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent unefluorescence rouge après excitation lumineuse dans la région bleue du spectre.II en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs précancéreuseset des tumeurs cancéreuses. Une inflammation peut être à l'origine d'unefausse image de fluorescence.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études autoradiographiques réalisées in vivo chez le rat aprèsadministration intravésicale ont mis en évidence la présence deconcentrations élevées d'hexylaminolé­vulinate dans la paroi de lavessie.

Après instillation intravésicale d'hexylaminolé­vulinate radiomarquéchez des volontaires sains, la biodisponibilité systémique était de 5 à 10%environ de la radioactivité totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études menées chez le rat et chez le chien n'ont pas révélé derisques en termes de toxicité systémique.

Des études évaluant la tolérance intravésicale sur sept jours, sansexposition à la lumière, ont été effectuées chez le rat et chez le chien.L'étude menée chez le rat a révélé des cas de leucocytose, évocateursd'une inflammation induite par l'hexylaminolé­vulinate. Il a également étéobservé des cas d'insuffisances rénales, de coloration rouge des urines et deperte de poids. Chez le chien traité par l'hexylaminolé­vulinate, il a éténoté une augmentation marginale de l'incidence et de la sévérité del'hyperplasie et de la basophilie des cellules de l'épithélium de transitiondes voies urinaires.

Un essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris adémontré que l’hexylaminolé­vulinate peut provoquer une sensibilisati­oncutanée.

Les effets génotoxiques potentiels ont été recherchés in vitro dans lescellules procaryotes et eucaryotes en présence et en l'absence d'excitationlu­mineuse et in vivo. Toutes les études des effets génotoxiques potentiels sesont révélées négatives (test d'Ames, test du lymphome de souris/TK, test dumicronoyau in vivo, aberrations chromosomiques dans les cellules CHO, test descomètes sur des échantillons vésicaux obtenus dans le cadre d'une étude detolérance locale avec irradiation à la lumière bleue chez le chien).

La toxicité sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin.Aucun effet manifeste du traitement n’a été rapporté sur la mortalitéanté­natale, le poids du fœtus, les anomalies et caractéristiques fœtales, ycompris les paramètres d’ossification du squelette. Au cours des études chezle rat, il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité des femelles et sur ledéveloppement embryonnaire précoce.

II n'a pas été réalisé d'études du pouvoir carcinogène del'hexylamino­lévulinate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : aucun excipient.

Solvant : Phosphate disodique dihydraté, phosphate monopotassique, chlorurede sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après dilution avec le solvant : la stabilité physicochimique de lasolution reconstituée a été démontrée pendant 2 heures à une températurecomprise entre +2°C et +8°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avantutilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et nedevraient pas dépasser 2 heures à une température comprise entre +2°Cet +8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte d'un flacon en verre incolore de type I de 10 ml muni d'un bouchonen caoutchouc butyle contenant la poudre et une seringue de 50 ml encopolymère de cyclooléfines avec un bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) etune tige de piston contenant le solvant.

Présentations :

Boîte contenant 1 flacon de poudre et une seringue préremplie de solvant,avec ou sans un dispositif de transfert Mini-Spike.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Instructions de manipulation pour le pharmacien ou les autres professionnelsde santé :

L'hexylaminolé­vulinate peut entraîner une sensibilisation par contactavec la peau.

Chaque opération doit être effectuée à l'aide d'un matériel stérile etdans le respect des règles d'asepsie. La procédure de reconstitution estbrièvement décrite ci-après. Pour une description détaillée, voir lasection Instructions pour la manipulation de la notice disponible dansla boîte.

1. Injecter environ 10 ml du solvant dans le flacon de poudre d'HEXVIX enutilisant la seringue préremplie. Le flacon doit être rempli environau ¾.

2. Sans retirer la seringue du flacon, tenir fermement le flacon de poudreet la seringue et agiter doucement pour assurer une dissolution complète.

3. Prélever toute la solution du flacon dans la seringue.

4. Détacher le flacon vide de la seringue et jeter le flacon.

5. Mélanger doucement le contenu de la seringue.

6. HEXVIX est maintenant reconstitué et prêt à être utilisé. L'aspectde la solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente, etincolore à jaune pâle.

Pour un usage unique. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHOTOCURE ASA

HOFFSVEIEN 4

0275 OSLO

NORVEGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 717 0 0 : poudre en flacon (verre) de 10 ml + 50 ml desolvant en seringue préremplie (copolymère de cyclooléfines). Boîtede 1.

· 34009 300 717 1 7 : poudre en flacon (verre) de 10 ml + 50 ml desolvant en seringue préremplie (copolymère de cyclooléfines) avec un systèmede transfert Mini-Spike. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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