HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ifosfamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1 000 mg

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant etl'adulte

· Lymphomes non hodgkiniens

· Cancer de l'ovaire en rechute

· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules

· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,

· Cancer du col utérin métastatique

· Cancer du sein métastatique

· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique

· Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chezl’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayantl’expérience de l’utilisation de ce médicament.

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitementet/ou les intervalles posologiques dépendent de l’indication thérapeutique,du schéma de l’association médicamenteuse, de l’état de santé généralet de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autrescytos­tatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale àrechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

Population pédiatrique :

Chez les enfants, la dose et le mode d’administration doivent êtredéterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de l’étatgénéral du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selonqu’une radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitanceou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lorsd’essais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section «Population pédiatrique ».

Patients présentant une atteinte rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en casd’insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peutentraîner une hausse des taux plasmatiques de l’ifosfamide et de sesmétabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité,nép­hrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de ladétermination de la dose chez ces patients.

HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitantune dialyse, un intervalle cohérent entre l’administration d’HOLOXAN et ladialyse doit être respecté.

Patients présentant une atteinte hépatique :

Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut êtreassociée à une diminution de l’activation d’HOLOXAN. Cela pourraitréduire l’efficacité du traitement par HOLOXAN. Des taux sériques faiblesd’albumine et une déficience hépatique sont aussi considérés comme desfacteurs de risque de toxicité du SNC. La déficience hépatique pourraitaccroître la formation d’un métabolite soupçonné de provoquer unetoxicité du SNC ou d’y contribuer, ainsi que de contribuer à lanéphrotoxicité.

Chez les patients souffrant déjà d’une insuffisance hépatique avant quele traitement ne soit instauré, la dose et l’interprétation de la réponseà la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.

Patients âgés :

De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit sefaire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de lafonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes oud’autres traitements médicamenteux.

HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitementuro­protecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique 4.8).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantitésadéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer ladiurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voirrubrique 4.4).

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administrati­onjournalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter ladose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaireaugmentée.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours.Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faiblespendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparationsin­jectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectableiso­tonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%.Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/oud'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pourdéceler tout(e) particule ou changement de couleur avantl’adminis­tration.

Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètementdis­soute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :

· Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1;

· Insuffisance rénale sévère.

· Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuisplus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale,obstruc­tion bilatérale des voies excrétrices urinaires.

· Allaitement.

· Insuffisance médullaire sévère.

· En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu’à sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5)..

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

HOLOXAN sera administré aux patients faisant l’objet d’une surveillanceat­tentive sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage descytostatiques.

Les précautions d’usage doivent être respectées par les personnes quimanipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le manipulateur doit éviterle contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion deréactions cutanées sévères nécessite l’arrêt immédiat del’injection.

Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et unesuppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner desinfections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors demyélosuppression associée à HOLOXAN.

Il faut s’attendre à une myélosuppression et une immunosuppres­sionsévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant enconcomitance des agents chimiothérape­utiques / hématotoxiques, desimmunosuppres­seurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant unefonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).

Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse(fac­teurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse)pe­ut être envisagée pour réduire le risque de complicationsmy­élosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour touteinformation sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteurstimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies degranulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.

Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avecl’adminis­tration d’une dose unique élevée par rapport àl’administration fractionnée.

Jusqu’à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée demanière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeurde l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, aprèsadministra­tion, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Unediminution du nombre de globules blancs est généralement observée aprèsl’adminis­tration d’HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint aucours de la deuxième semaine après l’administration. Le nombre de globulesblancs remonte ensuite.

La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doitêtre effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliersadaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière del’hémogramme doit être effectuée jusqu’à normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendantle traitement, l’ifosfamide ne doit pas être administré jusqu’à ce que lavaleur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettesau-dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable(voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit êtreassurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitementanti­biotique et/ou antimycosique doit être administrée. L’utilisation defacteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfoisfatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi qued’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Unesepticémie et un choc septique ont également été rapportés.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patientstraités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentesin­fections virales.

HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée etvérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance cliniqueétroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment lephosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettantd’i­dentifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Lessédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter laprésence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro- et/ounéphroto­xicité.

Effets néphrotoxiques

Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Lestroubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite del’administration d’HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénalepréexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (fortedose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans,néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulierle cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivementla fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. Eneffet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour lesystème nerveux central et hématologique est plus élevée (voirrubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler lafiltration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) etles fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme,calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de lescorriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible.Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et àdistance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risquede lésions rénales irréversibles si l’ifosfamide est poursuivi.

Le développement d’un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétioninap­propriée d’hormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.

Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ouquelques mois, voire quelques années après l’arrêt du traitement. Ladysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps,rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années,même après la fin du traitement par HOLOXAN.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité­augmente, par exemple en cas de :

· Fortes doses cumulées d’HOLOXAN,

· Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisanceré­nale),

· Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellemen­tnéphrotoxiqu­es (tels que cisplatine),

· Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),

· Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant detumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou unenéphrectomie unilatérale.

Vessie

Effets urothéliaux

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associerl'ad­ministration de Mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystitehémorra­gique.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ontété rapportés avec HOLOXAN

Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avecl’adminis­tration de doses uniques élevées par rapport à l’administrati­onfractionnée.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés aprèsl’adminis­tration d’une dose unique d’HOLOXAN.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corrigertoute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantitésadéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer ladiurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

L’HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possibleévité chez les patients souffrant d’infections actives des voiesurinaires.

L’irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement parbusulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Une surveillance régulière des patients présentant des métastasescéré­brales et/ou des symptômes cérébraux doit être effectuée.

Le risque d’effets toxiques de l’ifosfamide sur le système nerveuxcentral nécessite une surveillance étroite du patient. En cas dedéveloppement d’une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit êtrearrêté. La possibilité de réintroduire l’Ifosfamide doit êtredéterminée après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risquespour chaque patient.

Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée àHOLOXAN. Le risque de développement d’effets cardiotoxiques estdose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant enconcomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agentscardioto­xiques tels qu’un traitement adjuvant par anthracyclines, etpeut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Lesélectrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence s’imposelors de l’administration d’HOLOXAN à des patients ayant des facteurs derisque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement parHOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :

· Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardieau­riculaire/supra­ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardieven­triculaire sans pouls

· Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou del’onde T

· Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque aveccongestion et hypotension

· Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibroseépicardique

Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ouune issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et defibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaireattentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées etvomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré enprophylaxie.

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapieà base d’HOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, unautre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXANcomporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs.Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêtde la chimiothérapie.

Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certainesévoluent vers une leucémie aiguë.

On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero aucyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe desoxazaphospho­rines.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène del’ifosfamide (voir rubrique 4.6) :

· Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doiventsuivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour lesfemmes et 3 mois après pour les hommes.

· Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un testde grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide ettout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes semanifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent êtretransitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent êtreinformés du risque d’atteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) etles moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début dutraitement.

Des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes ont été rapportées enassociation avec HOLOXAN.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille desoxazaphospho­rines a été rapportée.

HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.

Administration paraveineuse

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solutiond’HOLOXAN, l’administration doit être stoppée immédiatement, et lasolution doit être aspirée à l’aide de la canule. Les autres mesuresdevront être instaurées selon le protocole standard en cas d’extravasati­ond’anticancé­reux.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avecl’olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, le phénobarbital (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les „ciclovirs“ ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

· Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’association d’uncytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendantet jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

· Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

· Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation deson métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation deson métabolite actif et toxicité majorée.

Risque d’augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide.

· Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et lanéphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pouradministrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer :

· Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doiventsuivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour lesfemmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)

· Il importe chez les femmes en âge de procréer traitées de vérifier parun test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administrati­ond’ifosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez l’animal ont montré que l’ifosfamide possèdedes effets embryotoxique et tératogène (anomalies du système nerveux central,des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieursespèces (souris, et lapin).

Les données d’exposition au cours de la grossesse avec l’ifosfamide sonttrop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pasêtre exclu. Ces données rapportent des cas d’oligoamnios ou d’anamnios, deretards de croissance et d’atteintes des lignées sanguines. De plus, paranalogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effetfoetotoxique de l’ifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, l’ifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéficepotentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles d’effetsdélétères sur l’embryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse,ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement(voir rubrique 4.4), il convient d’informer la patiente des effets que peutengendrer le traitement sur le fœtus.

En cas d’exposition au premier trimestre, le suivi échographique doitêtre orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face,crâne, membres et squelette). En cas d’exposition au 2ème et/ou 3èmetrimestre, la croissance fœtale et le volume de liquide amniotique doiventêtre surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit êtreréalisée.

Allaitement

Il n’y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le laitmaternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour lenouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voirrubrique 4.3). Une reprise de l’allaitement pourra être envisagée 1 semaineaprès l’arrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voirrubrique 5.3) L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur lesgamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuventêtre transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent êtreinformés du risque d’atteinte des gamètes et les moyens de les préserverdoivent être envisagés (voir rubrique 4.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicitésdose-limite sont la myélosuppression et l’urotoxicité. Un uroprotecteurcomme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peutsignifica­tivement réduire l’incidence des hématuries, spécialement de lamacro-hématurie, associée avec une cystite hémorragique. La leucopénie,lor­squ’elle se produit, est habituellement légère à modérée. D’autreseffets indésirables significatifs incluent l’alopécie, la nausée, lesvomissements et la toxicité du système nerveux central.

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur despublications décrivant l’expérience clinique accumulée avecl’adminis­tration fractionnée d’HOLOXAN en monothérapie à une dose totalede 4 à 12 g/m2 par cycle.

La fréquence des effets indésirables est basée sur l’échelle suivante :Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 – < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1,000 – < 1/100), rare (≥ 1/10,000 – < 1/1,000), très rare(< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportéesdans le cadre de la pharmacovigilance).

a comprenant à la fois réactivation d’infections latentes, y comprishépatite virale, Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides,leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales etfongiques.

b comprenant des issues fatales

c comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytai­re,leucémie lymphocytaire aiguë* ;

d Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,

e comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité autoucher, prurit.

1 Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pourla leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie.Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

2 La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Dessaignements avec issue fatale ont été rapportés.

3 Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution del’hémoglobi­ne/hématocrite.

4 Des cas d’encéphalopathie avec coma et décès ont étérapportés.

5 La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme semanifestant par les signes

et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective,agres­sion, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndromecérébe­lleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel,trou­bles des nerfs crâniens, dépression de l’état de conscience,dé­pression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogram­meanormal, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation,léthargie, atteinte de la mémoire, changements d’humeur, dysfonctionmotrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes dutronc cérébral, réaction psychotique, impatiences, somnolence, tremblement,in­continence urinaire.

6 La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaqueconges­tive, tachycardie, œdème pulmonaire. Des cas d’issue fatale ont étérapportés.

7 Des cas d’hypotension entraînant un choc et une issue fatale ont étérapportés.

8 L’hépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations desenzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase sérique, aspartateamino­transférase sérique, phosphatase alcaline, gammaglutamyl­transférase etlactate déshydrogénase, bilirubine augmentée, ictère, syndromehépato-rénal.

9 La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de lafréquence de l’hématurie. Les symptômes rapportés de la cystitehémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

10La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par :insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisancerénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatininesérique augmentée, BUN élevé, clairance de créatinine diminuée, acidosemétabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance decréatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont étérapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire aiguë, lésions duparenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

11 Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des paroisveineuses.

12 Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportéstels que fièvre granulocytopénique.

Voir rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.

Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations detoxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité,my­élosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.

Les patients victimes de surdosage doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pour déceler l’apparition de toxicités.

Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moinsquatre semaines après le surdosage. L’hémogramme devra être surveilléétro­itement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ouantimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion deconcentré plaquettaire si nécessaire.

Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicitéurinaire.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d’encadrement tellesqu’un traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppressionou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.

L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doitêtre envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, enparticulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’administration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas desurvenue d’encéphalopathie induite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agent alkylant / Moutarde à l'azote, codeATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à lafamille des moutardes azotées agissant après transformation dansl'organisme.

L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisonscovalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicauxalcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique del'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins,avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplicationde l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.

Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation­hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voiesmétaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir,entre autres, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à lamoutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métaboliteuro­toxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à unedéchloréthy­lation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolitene­urotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide estbiphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures enfonction du mode d'administration.

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative auxprotéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce quin'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangéainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Les études de toxicité chronique ont montré des lésions au niveau dusystème lympho-hématopoïétique, du tractus gastro-intestinal, de la vessie,des reins, du foie et des gonades.

Pouvoir mutagène et carcinogène

L'ifosfamide de par sa nature (agent alkylant) est une substance génotoxiqueet présente un pouvoir mutagène. Des études à long terme chez des souris etdes rats ont montré un effet carcinogène de l'ifosfamide.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité : aménorrhée, insuffisance ovarienne précoce, azoospermie etparfois même stérilité irréversible.

Grossesse : l’ifosfamide a des effets embryotoxiques et tératogènes. Leseffets tératogènes ont été observés dans 3 espèces animales (souris, rat,lapin) après administration de doses comprises entre 3 et 7.5 mg/kg.

Allaitement : l'ifosfamide peut passer dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire lastabilité d’HOLOXAN.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 5 ans.

Les solutions reconstituées ou diluées doivent être conservées 24 hentre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type III de 30 ml fermé par un bouchon enbromobutyle.

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique deprotection. Le suremballage en plastique de protection n’entre pas en contactavec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce quiaugmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement seproduire une coloration du produit en raison d'une température tropélevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une tellealtération : l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudrejaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sousforme de gouttelettes ou d'une phase continue).

Avant l’administration, les médicaments parentéraux doivent êtreinspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement decouleur. Avant l’administration parentérale, la substance doit êtrecomplètement dissoute.

Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 177 2 9 : poudre pour solution injectable en flacon (verre),boite de 1.

· 34009 369 178 9 7 : poudre pour solution injectable en flacon (verre),boite de 5.

· 34009 369 179 5 8 : poudre pour solution injectable en flacon (verre),boite de 10.

· 34009 369 180 3 0 : poudre pour solution injectable en flacon (verre),boite de 50.

· 34009 550 286 9 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîtede 1.

· 34009 550 287 1 0 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîtede 5.

· 34009 550 287 2 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîtede 10.

· 34009 550 287 3 4 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126–4du CSP.

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