HYDROXYZINE BLUEFISH 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HYDROXYZINE BLUEFISH 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'hydroxyzine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 55 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de 10,0 mm x 4,00 mm, oblong et biconvexeavec une barre de cassure sur les deux faces.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’anxiété chez l’adulte.

Traitement symptomatique du prurit associé à l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

HYDROXYZINE BLUEFISH doit être pris à la dose efficace la plus faible etpendant la durée de traitement la plus courte possible.

Etant donné que le comprimé de 25 mg ne peut pas être divisé en deuxdemi-doses égales, d’autres dosages appropriés et d’autres formescontenant de l’hydroxyzine doivent être administrées dans le cas où unedose inférieure à 25 mg est nécessaire.

Traitement symptomatique de l’anxiété

Adulte : 10–50 mg, en 2–3 prises. Chez l’adulte de plus de 40 kg, ladose maximale quotidienne est de 100 mg par jour.

Le traitement de l’anxiété doit toujours être utilisé comme traitementadjuvant. Dans la mesure du possible, le traitement doit être initié,supervisé et arrêté par le même médecon.

Traitement symptomatique du prurit associé à l'urticaire

Adultes et adolescents (âgés de plus de 12 ans) : 25–50 mg le soir. Chezl’adulte et l’adolescent ayant un poids corporel supérieur à 40 kg, ladose maximale journalière est de 100 mg par jour.

Enfants de 5 à 12 ans : 10–25 mg le soir.

Chez l’enfant ayant un poids corporel supérieur à 40 kg, la dosemaximale journalière est de 100 mg par jour.

Chez l’enfant ayant un poids corporel inférieur à 40 kg, la dosemaximale journalière est de 2 mg/kg/jour.

Ajustement de la dose

La dose doit être ajustée avec la dose en accord avec la réponse autraitement du patient.

Sujet âgé

Chez les personnes âgées, il est recommandé de débuter avec la moitié dela dose recommandée du fait de l’action prolongée. La dose la plus faiblepossible doit être sélectionnée pour le traitement des personnes âgées. Ladose maximale journalière est 50 mg (voir rubrique 4.4). Le résultat et lebesoin en traitement doit être évalué de façon continue.

Insuffisant rénal

La posologie doit être diminuée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère du fait de la diminution del’excrétion du métabolite cétirizine.

Insuffisant hépatique

La posologie doit être diminuée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au principe actif, à la cétirizine, ou un autredérivé de la pipérazine, à l'aminophylline, à l'éthylène diamine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients souffrant de porphyrie.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Patients présentant un allongement acquis ou congénital connu del’intervalle QT.

· Patients présentant des facteurs de risque connus d’allongement del’intervalle QT, incluant une pathologie cardiovasculaire connue, des troublesélectro­lytiques significatifs (hypokaliémie, hypomagnésémie), desantécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque, une bradycardiesig­nificative, et un traitement concomitant par un médicament connu pourallonger l’intervalle QT et/ou susceptible d’induire des torsades de pointes(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets cardiovasculaires

L’hydroxyzine est associée à un allongement de l’espace QT surl’électrocar­diogramme. Lors de la surveillance post-marketing, des casd’allongement de l’intervalle QT et de torsade de pointes ont étérapportés chez des patients prenant de l’hydroxyzine. La plupart de cespatients présentaient d’autres facteurs de risque, des anomaliesélec­trolytiques et la prise d’un traitement concomitant pouvant y avoircontribué (voir rubrique 4.8). L’hydroxyzine doit être utilisée à la doseefficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courtepossible.

Le traitement par hydroxyzine doit être interrompu en cas de survenue designes ou de symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et lespatients doivent immédiatement consulter un médecin.

Les patients devront être informés de la nécessité de déclarerrapidement tout symptôme cardiaque.

Insuffisant hépatique

La posologie doit être diminuée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec insuffisance hépatique recevant régulièrement del’hydroxyzine, la fonction hépatique doit être surveillée.

Insuffisant rénal

La posologie doit être diminuée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

L’hydroxyzine n’est pas recommandée chez les patients âgés en raisonde la diminution de l’élimination de l’hydroxyzine dans cette populationpar comparaison à la population adulte et du risque plus élevé d’effetsindési­rables (par ex. effets anticholinergiques) (voir rubriques4.2 et 4­.8).

En raison de ses potentiels effets anticholinergiques, l'hydroxyzine doitêtre utilisée avec prudence chez les patients souffrant de glaucome, derétention urinaire, de diminution de la motilité gastro-intestinale, demyasthénie grave, ou de démence.

L’hydroxyzine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant un risque de convulsion.

Les jeunes enfants sont plus susceptibles de développer des effetsindésirables du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Chez l’enfant,les convulsions ont été plus fréquemment rapportées que chez l’adulte.

Des ajustements de dose peuvent être nécessaires si l’hydroxyzine estutilisée de façon concomitante avec d’autres médicaments dépresseurs dusystème nerveux central ou des médicaments avec des propriétésanticho­linergiques (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de l’alcool et de l’hydroxyzine doit êtreévitée (voir rubrique 4.5).

Le traitement doit être interrompu au moins 5 jours avant la réalisationd’un test allergique ou d’un test de provocation bronchique à laméthacholine, afin d’éviter un effet sur le résultat du test (voirrubrique 4.5).

Il peut être observé des cas de bouche sèche pour les fortes doses et lespatients doivent par conséquent être informés de ce risque et observer unebonne hygiène de la bouche et des dents.

Un risque multiplié environ par trois d’effets cérébrovasculaires aété observé dans des études cliniques randomisées, versus placebo aveccertains neuroleptiques atypiques chez les patients présentant une démence. Lemécanisme sous-jacent de cette augmentation de risque n’est pas connu. Uneaugmentation du risque avec d’autres neuroleptiques et chez d’autrespopulations de patients ne peut pas être exclue. Par conséquent,l’hy­droxyzine doit être utilisé avec précaution chez les patients avec unfacteur de risque d'accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de25 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La co-administration d’hydroxyzine avec des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT et/ou induisant des torsades de pointes comme parexemple des anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) etde classe III (par ex. amiodarone, sotalol), certains antihistamini­ques,certains antipsychotiques (par ex. halopéridol), certains antidépresseurs (parex. citalopram et escitalopram), certains antipaludéens (par ex. méfloquine),cer­tains antibiotiques (par ex. érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine),cer­tains antifongiques (par ex. pentamidine), certains médicamentsgastro-intestinaux (par ex. prucalopride), certains anticancéreux (par ex.torémifène, vandétanib) et la méthadone, augmentent le risque d’arythmiecar­diaque. Par conséquent, ces associations sont contre-indiquées (voirrubrique 4.3).

Bétahistidine et médicaments anticholinestérases

L’hydroxyzine antagonise les effets de la bétahistidine et desanticholines­térases

Test allergologique

Le traitement doit être interrompu au moins 5 jours avant la réalisationd’un test allergique ou d’un test de provocation bronchique à laméthacholine, afin d’éviter un effet sur le résultat du test.

Inhibiteurs de la MAO

L’administration concomitante d’hydroxyzine avec les inhibiteurs de lamonoamine oxydase doivent être évités.

+ Médicaments qui induisent une bradycardie et une hypokaliémie

A utiliser avec précaution lors d'utilisation de médicaments qui induisentune bradycardie et une hypokaliémie.

+ Dépresseurs du système nerveux central

Les patients doivent être informés que l'hydroxyzine peut majorer ladépression centrale ou les effets des médicaments qui ont des propriétésanticho­linergiques. La posologie doit être adaptée en fonction de chaqueindividu.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet de l'hydroxyzine.

+ Cimétidine

La cimétidine à la posologie de 600 mg deux fois par jour augmente de36 % la concentration sérique d'hydroxyzine et diminue de 20 % le pic deconcentration du métabolite cétirizine.

+ Substrats du CYP2D6

L'hydroxyzine est un inhibiteur du CYP2D6 (Ki = 3,9 µM ; 1,7 µg/ml) etpeut, à doses élevées, provoquer des interactions médicamenteuses avec lessubstrats du CYP2D6 :

· bêta-bloquants (métoprolol, propafénone, timolol)

· antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(flu­oxétine, fluvoxamine)

· antidépresseurs (amitriptyline, clomipramine, désipramine, duloxétine,imi­pramine, paroxétine, venlafaxine)

· neuroleptiques (aripiprazole, halopéridol, rispéridone,thi­oridazine),

· codéine, dextrométhorphane, flécaïnide, mexilétine, ondansétron,ta­moxifène, tramadol.

UDP-glucuronyl transférase et cytochrome P450

Il est peu probable que l'hydroxyzine affecte la métabolisation desmédicaments qui sont des substrats des cytochromes P450 2C9, 2C19 et 3A4 et desUDP-glucuronyl transférases.

Inhibiteurs du CYP3A4/5

L'hydroxyzine est métabolisée par l'alcool déshydrogénase et le CYP3A4/5et une augmentation de la concentration sanguine en hydroxyzine peut êtreattendue lorsque l'hydroxyzine est co-administrée avec des médicaments connuspour être de puissants inhibiteurs de ces enzymes. Les inhibiteurs puissants duCYP3A4/5 sont notamment les suivants : télithromycine, clarithromyci­ne,delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,po­saconazole et certains inhibiteurs de la protéase du VIH, notammentataza­navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/rito­navir,saquina­vir/ritonavir et tipranavir/ri­tonavir. Les inhibiteurs puissants del'alcool déshydrogénase sont notamment le disulfirame et le métronidazole­.Aucune interaction de l'hydroxyzine n'est attendue avec les substrats duCYP3A4/5.

Diurétiques thiazidiques

L'utilisation simultanée de substances actives susceptibles de provoquer desperturbations électrolytiques, comme les diurétiques thiazidiques(hy­pokaliémie), doit être évitée car elle augmente le risque d'arythmiesmalignes (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données fiables sur l'utilisation de l'hydroxyzine chezles femmes enceintes. L'hydroxyzine traverse la barrière placentaire, ce quientraîne une concentration plus élevée chez le fœtus que chez la mère. Lesétudes sur l'animal n'ont montré aucune toxicité pour la reproduction (voirrubrique 5.3). L'hydroxyzine est donc contre-indiquée pendant la grossesse.

Chez les nouveaux nés dont les mères ont été traitées par del’hydroxyzine en fin de grossesse et/ou pendant le travail, les évènementssuivants ont été observés immédiatement ou seulement quelques heures aprèsla naissance : hypotonie, troubles moteurs, notamment troubles extrapyramidau­x,mouvements cloniques, dépression du SNC, états hypoxiques néonatals ourétention urinaire.

La cétirizine, le principal métabolite de l'hydroxyzine, est excrétéedans le lait maternel. Bien qu'aucune étude formelle n'ait été menéeconcernant l'excrétion de l'hydroxyzine dans le lait humain, des effetsindésirables sérieux ont été observés chez les nouveau-nés/nourrisson­sallaités de femmes traitées par hydroxyzine. L'hydroxyzine est donccontre-indiquée pendant l'allaitement. L'allaitement au sein doit êtrearrêté si un traitement à l'hydroxyzine est nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'hydroxyzine peut affecter la capacité de réaction et de concentration.Les patients doivent être informés de cette possibilité et mis en gardecontre la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines. L'utilisation­concomitante d'hydroxyzine et d'alcool ou d'autres médicaments sédatifs doitêtre évitée car elle aggrave ces effets.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquent des antihistaminiques sédatifs estla dépression du SNC. Les effets varient de la légère somnolence au sommeilprofond, et comprennent la lassitude, les étourdissements etl’incoordination. La stimulation paradoxale peut parfois se produire, surtoutà des doses élevées et chez les enfants et les personnes âgées. Si deseffets sédatifs se produisent, ils peuvent diminuer après quelques jours detraitement. Les autres effets indésirables courants comprennent l’activitéanticho­linergique, les réactions d’hypersensibilité, les maux de tête, lestroubles psychomoteurs et les effets antimuscariniques.

Administration de l’hydroxyzine par voir orale :

Le tableau suivant liste les effets indésirables rapportés lors des étudescontrôlées versus placebo, dont la fréquence était supérieure ou égale à1% au cours du traitement par l'hydroxyzine. Les études ont inclus735 patients qui ont reçu de l’hydroxyzine jusqu’à 50 mg par jour et630 patients qui ont reçu le placebo.

Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables rapportés dans lecadre de la pharmacovigilance, par classe de systèmes d'organes et parfréquence.

Les fréquences ont été estimées en utilisant les définitions suivantes :Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur labase des données disponibles).

Un traitement par neuroleptiques peut entraîner un allongement del'intervalle QT et des arythmies cardiaques. Des cas de mort subite pouvantavoir des causes cardiaques (voir rubrique 4.4) ont été rapportés pendant untraitement par ces médicaments.

Les enfants et les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter deseffets indésirables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de 60–100 mg d'hydroxyzine à un enfant de 2 ans n'aentraîné aucune intoxication, ni une intoxication légère ; l'administrationde 300 mg d'hydroxyzine à un enfant de 2 ans a entraîné une intoxicationsévère. L'administration de 1–1,5 g d'hydroxyzine à des adultes aentraîné une légère intoxication. L'administration de 1,5–2,5 gd'hydroxyzine à des adultes a entraîné une intoxication modérée.

Les symptômes observés après un surdosage important sont principalemen­tassociés à de puissants effets anticholinergiques, à une dépression du SNCou à une stimulation paradoxale du SNC. Les symptômes incluent : nausées,vomis­sements, tachycardie, pyrexie, somnolence, troubles de l'accommodati­on,tremblemen­ts, confusion ou hallucinations. Ces symptômes peuvent être suivispar un état de conscience dépressif, une dépression respiratoire, desconvulsions ou une hypotension, voire un coma profond et un arrêtcardio-respiratoire. Un allongement de l'intervalle QT et une arythmie sévèreavec une issue fatale ont été décrits en relation avec un surdosage deneuroleptiques.

Un traitement symptomatique et approprié est indiqué. Un lavage gastriqueavec intubation endotrachéale peut être effectué si une quantitéclini­quement significative du médicament a été ingérée. L'administration decharbon actif doit être envisagée, mais on ne dispose que de peu de donnéesd'effi­cacité. Une surveillance des fonctions vitales (voies respiratoires,état respiratoire et circulatoire), notamment cardiaque avec un enregistrementECG doit être mise en place et un apport adéquat en oxygène doit êtredisponible. La surveillance de la fréquence cardiaque et de la pressionsanguine doit être poursuivie jusqu'à ce que le patient ne présente plus desymptômes pendant 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PSYCHOLEPTIQUES, ANXIOLYTIQUES, dérivésdu diphénylméthane, Code ATC : N05BB01.

Le chlorhydrate d'hydroxyzine est un antagoniste des récepteurs H1 à actionrapide, doté de puissantes propriétés antiprurigineuses et anti-allergiques.L'effet est obtenu en environ 1 heure, et persiste pendant au moins 24 heures.Le chlorhydrate d'hydroxyzine a également des propriétés sédatives, liéesà son effet sur la formation réticulée. L'effet est observable après environ15 minutes et persiste pendant environ 12 heures.

Le chlorhydrate d'hydroxyzine a également une activité anticholinergi­que,spasmolyti­que et adrénolytique. Le chlorhydrate d'hydroxyzine présente unefenêtre thérapeutique étendue et n'induit pas d'accoutumance­médicamenteuse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate d'hydroxyzine est rapidement absorbé par le tractusgastro-intestinal. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteintenviron 2 heures (tmax) après une administration orale. Après desadministrations uniques de 25 et 50 mg chez l'adulte, les Cmax sontrespectivement de 30 et 70 ng/ml. La vitesse et la magnitude de l'expositionau chlorhydrate d'hydroxyzine sont similaires lors de prise de comprimés ou desirop. Après administrations répétées une fois par jour, la concentrationau­gmente d'environ 30 %. La biodisponibilité orale du chlorhydrated'hy­droxyzine correspond à environ 80 % de celle d'une administratio­nintramuscula­ire (IM).

Le chlorhydrate d'hydroxyzine présente une large diffusion dans l'organismeet est généralement plus concentré dans les tissus que dans le plasma. Levolume apparent de distribution est de 7–16 l/kg chez l'adulte. Aprèsadministration orale, le chlorhydrate d'hydroxyzine diffuse au niveau cutané.Les concentrations d'hydroxyzine dans la peau sont plus élevées que lesconcentrations sériques après administration d'une dose unique et de dosesrépétées.

Le chlorhydrate d'hydroxyzine traverse la barrière placentaire, ce qui peutentraîner une concentration plus élevée chez le fœtus que chezla mère.

Le chlorhydrate d'hydroxyzine est fortement métabolisé. La formation duprincipal métabolite, la cétirizine, un métabolite acide carboxylique(en­viron 45 % de la dose orale), est induite par l'alcool déshydrogénase. Cemétabolite a des propriétés antagonistes H1 périphériques importantes.D'au­tres métabolites identifiés sont un métabolite N-désalkylé et unmétabolite O-désalkylé dont la demi-vie plasmatique est de 59 heures. Cesvoies métaboliques sont induites principalement par le CYP3A4/5.

La demi-vie de l'hydroxyzine est d'environ 14 heures (7–20 h) chezl'adulte. La demi-vie du principal métabolite, la cétirizine, est d'environ10 heures chez l'adulte. Les études ont montré une clairance plasmatique(Cl/F) calculée après administration orale de 13 ml/min/kg. Seul 0,8 % de ladose est excrété inchangé dans l'urine après administration orale. Lacétirizine est principalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine(25 % de la dose orale de chlorhydrate d'hydroxyzine).

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l'hydroxyzine chez les personnes âgées a étéétudiée chez 9 sujets âgés en bonne santé (69,5 ± 3,7 ans) après uneadministration unique de 0,7 mg/kg. La demi-vie de l'hydroxyzine augmentait à29 heures et le volume apparent de distribution augmentait à 22,5 l/kg, cequi explique la nécessité d'une adaptation posologique chez ce dernier (voirrubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'hydroxyzine a été évaluée chez 12 enfants(6,1 ± 4,6 ans ; 22,0 ± 12,0 kg) après administration orale de0,7 mg/kg. La clairance plasmatique orale par kg était environ 2,5 fois plusélevée que chez les adultes. La demi-vie était plus courte que chez lesadultes. Elle était d'environ 4 heures chez les nourrissons de 1 an, et de11 heures chez les adolescents de 14 ans ; elle augmente avec l'âge. De cefait, une adaptation posologique est nécessaire chez l'enfant (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez l’insuffisant hépatique secondaire à une cirrhose biliaireprimitive, la clairance plasmatique (Cl/F) équivaut à environ 66 % de celledes sujets normaux. La demi-vie augmente à 37 heures et la concentration­sérique du métabolite acide carboxylique, la cétirizine, est plus élevéeque chez les sujets jeunes avec fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'hydroxyzine a été étudiée chez 8 patientsavec une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine : 24 ±7 ml/min). L'exposition (ASC) au chlorhydrate d'hydroxyzine n'était passignificati­vement modifiée, mais celle du métabolite acide carboxylique, lacétirizine, était multipliée environ par 5.

Ce métabolite n'était pas éliminé efficacement par dialyse. Afind'éviter une accumulation significative de cétirizine après desadministrations répétées de chlorhydrate d'hydroxyzine, une adaptationposo­logique de l'hydroxyzine est donc nécessaire en cas d'insuffisance rénale(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme. Aucune étude animale de cancérogénicité n'a étéréalisée avec l'hydroxyzine.

Chez le rat et le lapin, on a observé des malformations fœtales et desavortements fœtaux avec des doses d'hydroxyzine de 50 mg/kg.

Dans des fibres de Purkinje canines isolées, l'hydroxyzine à laconcentration de 3 µM augmentait la durée du potentiel d'action, ce quisuggère l'existence d'une interaction avec les canaux potassiques impliquésdans la phase de repolarisation. À la concentration plus élevée de 30 µM,on observait une diminution marquée de la durée du potentiel d'action, ce quisuggère une interaction possible avec les flux de calcium et/ou de sodium.L'hydro­xyzine provoquait une inhibition du flux de potassium (IKr) dans lescanaux exprimés par le hERG dans les cellules de mammifères, avec une CI50 de0,62 µM, une concentration 10 à 60 fois supérieure aux concentration­sthérapeutiqu­es. Cependant, les concentrations d'hydroxyzine nécessaires pourproduire des effets sur l'électrophysi­ologie cardiaque sont 10 à 100 foisplus élevées que celles requises pour bloquer les récepteurs H1 et 5-HT2.Chez les chiens conscients non attachés, monitorés par télémétrie,l'hy­droxyzine et ses énantiomères entraînaient des profils cardiovascula­iressimilaires, malgré quelques différences mineures. Dans la première étude detélémétrie sur les chiens, l'hydroxyzine (21 mg/kg par voie orale)augmentait légèrement la fréquence cardiaque et raccourcissait lesintervalles PR et QT. On n'observait aucun effet sur les intervalles QRS et QTc; aux doses thérapeutiques normales, ces légères modifications ont donc peude chances d'être cliniquement significatives.

Des effets similaires sur la fréquence cardiaque et l'intervalle PR ontété observés dans une deuxième étude de télémétrie sur des chiens ;cette étude a confirmé l'absence d'effets de l'hydroxyzine sur l'intervalleQTc jusqu'à une dose orale unique de 36 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose 5cPs, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) : Ce médicament ne nécessite pas deconditions particulières de conservation.

Flacon (PEHD) : Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulièresde conservation. Conserver le flacon bien fermé pour le protéger del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) contenant 20, 25, 28, 30, 50, 60, 100 et250 comprimés.

Flacon (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène avecrevêtement et un dessicant en gel de silice contenant 20, 25, 28, 30, 50,60 et100 comprimés.

Flacon (PEHD) avec bouchon en polypropylène avec revêtement et un dessicanten gel de silice contenant 250 comprimés. Cette présentation est réservéepour le déconditionnement (réservé à l’hôpital)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 025 8 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

La durée de prescription de ce médicament ne peut dépasser12 semaines.

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