HYPNOMIDATE 2 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HYPNOMIDATE 2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etomidate....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour 1 ml

Une ampoule de 10 ml contient 20 mg d’étomidate.

Excipient à effet notoire : Une ampoule de 10 ml contient 3,38 g depropylèneglycol (E1520).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate 2 mg/ml peut êtreutilisé comme :

· agent inducteur de l'anesthésie générale,

· potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,

· agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courtedurée nécessitant un réveil rapide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence et familiarisés avecl’utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d’anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d’urgence ou transport médicalisé).

Posologie

Ne pas injecter plus de 3 ampoules (30 ml).

Chez l'adulte :

· induction : 0,25 à 0,40 mg/kg ;

Chez l'enfant de moins de 15 ans :

Il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30 %supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pourobtenir une profondeur et une durée du sommeil égales à celles obtenues chezl'adulte.

La dose d'étomidate sera réduite chez :

· l'insuffisant hépatique,

· le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé,

· ou les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou desagents sédatifs.

Chez les sujets âgés : une dose unique de 0,15 à 0,20 mg/kg estrecommandée. La dose pourra être ajustée selon les effets (voir rubriques4.4 et 5­.2).

HYPNOMIDATE doit être administré en injection lente par voieintraveineuse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (étomidate) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

L'emploi d'étomidate est réservé aux anesthésistes, aux médecinsexerçant sous la responsabilité des anesthésistes et aux médecins ayantl'expérience de la réanimation, en clinique ou à hôpital, et disposant detout le matériel d'assistance respiratoire et de réanimation nécessaire àtout acte d'anesthésie générale.

L'étomidate ne doit être utilisé que par voie IV.

L’induction de l’anesthésie avec l’HYPNOMIDATE peut être accompagnéed’une légère et transitoire baisse de la pression artérielle en raison dela réduction de la résistance vasculaire périphérique. Chez les patientsaffaiblis chez qui l’hypotension peut être dangereuse, les mesures suivantesdoivent être prises :

· Maintenir le patient couché durant l’induction.

· Assurez un bon accès intraveineux afin de contrôler la volémie.

· Administrez Hypnomidate par injection intraveineuse lente (par exemple10 ml en 1 min).

· Dans la mesure du possible, évitez d’associer d'autres agentsd'induction.

Des myoclonies, et des douleurs à l’injection incluant une douleurveineuse ont été parfois observées lors de l’administration d’étomidate,en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre.Il est recommandé d’injecter l’étomidate lentement et dans une veine degros calibre.

Des mouvements involontaires peuvent survenir au niveau d'un ou de plusieursgroupes musculaires, en particulier en l'absence de prémédication. Cesmouvements ont été attribués à une désinhibition sous-corticale.

La pré-administration par voie intraveineuse d’un morphinomiméti­quepuissant à faible dose, 1 à 2 minutes avant l’injection peut diminuer lesdouleurs au site d’injection et l’apparition de myoclonies et de mouvementsanormaux.

Précautions d'emploi

Prémédication vagolytique avant l'induction.

L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux centralretarde le réveil.

Des doses d’induction uniques d’étomidate peuvent mener à uneinsuffisance surrénalienne transitoire et à une diminution des taux sériquesde cortisol (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynami­ques). Chez lespatients soumis à un stress important, particulièrement en cas dedysfonctionnement cortico-surrénalien, une supplémentation en cortisol doitêtre discutée.

Une administration répétée ou une perfusion continue d’étomidate peutentraîner une suppression prolongée du cortisol et de l’aldostérone­endogènes et doit donc être évitée. Dans ce cas, une stimulation de laglande surrénale par de l'ACTH n'est pas nécessaire.

L’étomidate doit être utilisé avec précaution chez les patients dontl’état est critique, y compris chez les patients présentant un sepsis.

Chez les patients cirrhotiques, ou chez ceux ayant déjà reçu desneuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs, la dose d'étomidatedoit être réduite.

HYPNOMIDATE doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, caril existe un risque d’abaissement du débit cardiaque, observé avec des dosessupérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2).

L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administrati­ond'analgésiqu­es appropriés est recommandée lors d'intervention­schirurgicales.

HYPNOMIDATE contient du propylèneglycol et peut provoquer des symptômessemblables à ceux provoqués par l’alcool. Il est nécessaire de s'assurer desa compatibilité avec le matériel d'injection.

Ce médicament contient 3,38 g de propylène glycol par ampoule de10 ml.

L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pourl’alcool déshydrogénase, comme l’éthanol, peut induire des effetsindésirables graves chez les enfants de moins de 5 ans.

Même si le propylène glycol n’a pas montré de toxicité sur lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence,l’ad­ministration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantesdoit être envisagée au cas par cas.

Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car diverseffets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés, telsqu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisancerénale aiguë et une dysfonction hépatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet hypnotique de l'étomidate peut être majoré par des médicamentsne­uroleptiques, morphiniques et sédatifs, et par l'alcool.

L’induction de l’anesthésie avec l’étomidate peut être accompagnéed’une baisse légère et transitoire de la pression artérielle due à ladiminution de la résistance vasculaire périphérique pouvant renforcer l'effetdes autres médicaments diminuant la pression artérielle.

Associations déconseillées

+ Consommation d’alcool

Majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement desubstitution), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs,barbi­turiques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines,ne­uroleptiques, antihypertenseurs centraux.

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquencesim­portantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation demachines.

+ Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs)

Risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effetsdépresseurs morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.

+ Alfentanil

Diminution de la demi-vie terminale de l’étomidate jusqu’à environ29 minutes lors de l’administration concomitante d’alfentanil. La prudenceest recommandée lors de l’administration concomitante d’étomidate etd’afentanil car les concentrations d’étomidate peuvent baisser en deçà duseuil hypnotique.

+ Kétamine

L’administration concomitante d’étomidate et de kétamine apparaît nepas avoir d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou lesparamètres pharmacocinétiques de la kétamine ou de son métabolite principal,la norkétamine.

+ Fentanyl IV

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution del’étomidate sont diminués d’un facteur 2 à 3 sans modification de lademi-vie lors d’une co-administration avec du fentanyl par voieintraveine­use (IV).

Diminuer la posologie de l’étomidate en cas de traitement par lefentanyl IV.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté avecl’etomidate chez l'animal (voir rubrique 5.3).

Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrièreplacen­taire. Les scores Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu HYPNOMIDATEsont identiques à ceux de nouveau-nés nés après utilisation d'autreshypno­tiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une duréed'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçude l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de lanormale.

En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que siles bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

L’étomidate a été retrouvé dans le lait maternel. L'effet del'étomidate sur les nouveau-nés est inconnu. L'allaitement doit êtreinterrompu pendant l’administration et pendant une période d’au moins de4 heures après arrêt de l’administration d’HYPNOMIDATE.

Les résultats d’une étude sur la reproduction effectuée chez l’animaln’ont pas montré d’effet d’HYPNOMIDATE sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’étomidate a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

L’utilisation d’une machine potentiellement dangereuse ou la conduited’un véhicule pendant les 24 heures suivant l'administration n’est pasrecommandée. Le retour à une vigilance normale peut varier en fonction de ladurée de l'opération, de la dose totale d'étomidate administrée et dutraitement concomitant utilisé. La décision d’autoriser la conduite oul’utilisation de machines doit être prise par l'équipe soignante aprèsl’anesthésie.

4.8. Effets indésirables

La tolérance d’HYPNOMIDATE a été évaluée chez 812 sujets traités parde l’étomidate utilisé dans l’induction de l’anesthésie générale, aucours de 4 essais cliniques en ouvert. Ces sujets ont reçu au moins une dosed’HYPNOMIDATE et sont inclus dans l’analyse des données de tolérance. Surla base des données de tolérance compilées issues de ces études cliniques,les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %)ont été : dyskinésie (10,3 %) et douleur veineuse (7,6 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décritles effets indésirables rapportés avec HYPNOMIDATE soit au cours des étudescliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de lamanière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et fréquence indéterminée(fré­quence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Aux doses d'induction, l'étomidate a parfois été associé à unabaissement des taux plasmatiques de cortisol ne répondant pas à l'injectiond'ACTH. A ces doses, il n'a pas été observé de modifications des signesvitaux ou d'augmentation de la morbidité (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et Symptômes

Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraînerune hypotension, une diminution des sécrétions de la cortisosurrénale, unapprofondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou unarrêt respiratoire. En cas d’arrêt respiratoire, une assistance ventilatoireest nécessaire.

Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner unediminution importante de la sécrétion de cortisol. Une désorientation et unretard au réveil peuvent également se produire.

Traitement

Le traitement symptomatique (en particulier, assistance respiratoire) pourraêtre complété, si nécessaire, par l'administration d’une dose de 50 à100 mg d'hydrocortisone (et non d'adrénocorti­cotrophine (ACTH)).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres Anesthésiques généraux, code ATC: N01AX07

Hypnotique intraveineux à brève durée d'action, dénué de propriétésanal­gésiques. L'effet hypnotique dépend de la dose administrée : en moyennechez l’adulte 0,2 à 0,3 mg/kg d'étomidate procure un sommeil de 4 à6 minutes.

L'étomidate se caractérise par :

· une bonne tolérance cardio-vasculaire,

· une dépression respiratoire minime,

· un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pressionintra­crânienne,

· une action dépressive sur la tension intra-oculaire,

· l'absence de libération d'histamine,

· une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sortequ'il n'a pas d'effet différé.

Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.

Suppression surrénalienne

Lorsqu’il est utilisé pour l’induction de l’anesthésie,l’é­tomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques ducortisol et de l’aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Cesconcentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Ilsemble que l’étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdessurré­naliens

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisée dansle plasma.

Profil plasmatique

Après injection IV, la cinétique de l’étomidate évolue selon unsystème tricompartimental reflétant les processus de distribution,mé­tabolisme et élimination.

Distribution

L’étomidate se lie approximativement à 76,5 % aux protéinesplas­matiques. L’étomidate se distribue rapidement vers le cerveau et lesautres organes. Son volume total de distribution (Vdss) est d’environ4,5 L/kg.

Biotransformation et élimination

L’étomidate est métabolisé par le foie. Après 24 heures, 75 % de ladose administrée sont éliminés dans les urines essentiellement sous forme demétabolites inactifs. Seuls 2 % de la dose administrée sont excrétés dansles urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale est d'environ 3 à5 heures.

Populations particulières

Pédiatrie

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poidscompris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poidsa été 2,4 fois plus important que chez l’adulte (0,66 versus 0,27 L/kg)et la clairance chez l’enfant a été environ 58 % supérieure à celleobservée chez l’adulte. Ces données suggèrent la nécessitéd’ad­ministrer des doses plus élevées d’étomidate chez les enfants quechez les adultes.

Patient insuffisant hépatique

Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. Lafraction libre d’étomidate augmente jusqu’à 44,2 ± 2,1 % chezl’insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain.Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.

Sujets âgés

La clairance de l’étomidate est diminuée chez les sujets âgés (>65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiquesi­nitiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d’un plusfaible volume de distribution initial chez ces patients comparativement auxpatients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chezces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les DL50 chez les rongeurs (souris et rat) sont d'environ 19 mg/kg (16–21mg/kg chez la souris, 19 mg/kg chez le rat).

Les résultats issus des études de toxicité par voie intraveineuse aprèsadministration de doses répétées chez le rat et le chien ont montré un lienentre la dose administrée et la survenue d'une ataxie et/ou d'unendormisse­ment/hypnose avec une diminution de la consommation de nourriture etdu poids. Une mortalité est observée de façon limitée à la plus forte dosetestée (5 mg/kg) soit environ 17 fois la Dose Hypnotique Efficace chezl'Homme (DHEH). Pendant la période de rétablissement, il a été observé unebonne réversibilité des pertes de poids.

Aucun effet sur la fertilité n’a été rapporté chez les rats traitésavec étomidate jusqu’à 5 mg/kg (17 fois la DHEH). Dans les étudesd'embry­otoxicité et de tératogénicité chez le rat et le lapin, quelquesmorts ont été observées dans le groupe forte dose (4.5–5 mg/kg IV).Cependant, aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont étéspécifiquement attribuées au matériel testé.

L'administration d'étomidate pendant la période peri et post natale aentraîné une mortalité et une toxicité maternelle liées à la dose,entraînant une légère diminution de la survie des petits dans le groupe fortedose (5 mg/kg).

Les tests de mutagenèse (AMES in vitro et micronucleus chez la souris) n'ontpas mis en évidence de potentiel mutagène.

Les études de tolérance locale (irritation intraveineuse chez le lapin etsubplantaire chez le rat) n'ont pas montré d'irritation intraveineuse au sited'injection mais seulement un gonflement modéré et réversible aprèsinjection subplantaire.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol (E1520), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (verre). Boite de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Vous devez porter des gants de protection lorsque vous ouvrez lesampoules.

1– Maintenez l'ampoule entre le pouce et l'index en laissant dépasser lehaut de l'ampoule.

2– De l'autre main, saisir la partie supérieure de l'ampoule, l'indexposé contre le col, et le pouce posé sur le point coloré, parallèlement auxanneaux (ou à l'anneau) de couleur.

3– En maintenant le pouce sur le point, casser d'un mouvement sec le hautde l'ampoule en maintenant fermement le corps de l'ampoule dans la main.

Toute exposition cutanée accidentelle doit donner lieu à un rinçage de lazone exposée à l’eau claire. Evitez d’utiliser du savon, de l’alcool outout autre nettoyant pouvant causer une abrasion chimique ou physique dela peau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.,

ROUBOSLAAN 32, 2252 TR,

VOORSCHOTEN,

HOLLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 691 9 4 : 10 ml en ampoule (verre) ; boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 février 1982

Date de dernier renouvellement : 26 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

Retour en haut de la page