IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ibuprofène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à jaune pâle portant l’inscription « 400 »sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament contient un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) :l'ibuprofène.

Il est indiqué chez l'adulte (plus de 15 ans), dans le traitement de courtedurée de la fièvre et/ou des douleurs telles que :

· maux de tête ;

· états grippaux ;

· douleurs dentaires ;

· courbatures ;

· règles douloureuses.

Il est indiqué chez l’adulte dans le traitement de la crise de migrainelégère à modérée avec ou sans aura après au moins un avis médical.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Avaler le comprimé, sans le croquer, avec un grand verre d'eau, depréférence au cours d’un repas.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

RESERVE A L’ADULTE (PLUS DE 15 ANS).

Affections douloureuses et/ou fébriles

1 comprimé à 400 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de6 heures. Dans tous les cas, ne pas dépasser 3 comprimés par jour (1200 mgpar jour).

Sujets âgés : l'âge ne modifiant pas la cinétique de l'ibuprofène, laposologie ne devrait pas avoir à être modifiée en fonction de ce paramètre.En cas d’altération de la fonction rénale ou hépatique, la posologie devraêtre adaptée individuellement. Des précautions sont à prendre pour cettepopulation (voir rubrique 4.4).

Le comprimé dosé à 400 mg est réservé à des douleurs ou à une fièvreplus intenses ou non soulagées par un comprimé dosé à 200 mgd'ibuprofène.

Fréquence d'administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de fièvre oude douleur. Elles doivent être espacées d'au moins 6 heures.

Migraine

1 comprimé à 400 mg à prendre le plus tôt possible dès le début de lacrise de migraine.

Si un patient n'est pas soulagé après la première dose, une seconde dosene doit pas être prise au cours de la même crise. Toutefois la crise peutêtre traitée avec un autre traitement qui ne soit pas un anti-inflammatoirenon stéroïdien ni de l'aspirine.

Si un patient a été soulagé mais que les symptômes réapparaissent, unedeuxième dose peut être prise à condition de respecter impérativement unintervalle d'au moins 8 heures entre deux prises.

Affections douloureuses et/ou fébriles

Si la douleur persiste plus de cinq jours ou si elle s'aggrave, ou si lafièvre persiste plus de trois jours

ou en cas de survenue d'un nouveau trouble, il est conseillé au patient deprendre un avis médical.

Migraine

La durée de traitement ne devra pas dépasser 3 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédents d’allergie ou d'asthme déclenchés par la prised'ibuprofène ou de substances d'activité proche telles que : autres AINS,acide acétylsalicylique ;

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6) ;

· antécédents de saignement digestif ou de perforation digestive au coursd'un précédent traitement par AINS ;

· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution ; ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcèrepeptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, desaignement ou d'ulcération objectivés) ;

· insuffisance hépatocellulaire sévère ;

· insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire <30 ml/min) ;

· insuffisance cardiaque sévère (NYHA de Classe IV) ;

· lupus érythémateux disséminé,

· autre situation augmentant le risque de saignement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante d’IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé avecd'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2(COX-2), doit être évitée en raison du risque d’ulcération ou desaignement (voir rubrique 4.5).

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et Effetsgastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

En cas d’utilisation prolongée d’antalgiques, des maux de tête peuventapparaître. Ils ne doivent pas être traités avec des doses supérieures àcelles recommandées pour ce médicament.

En cas de consommation concomitante d’alcool, les effets indésirablesliés à la substance active, en particulier ceux qui concernent le tractusgastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être augmentés encas de prise d’AINS.

Troubles respiratoires

Des précautions sont à prendre chez les patients présentant un asthmeassocié à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à unepolypose nasale, qui ont un risque de manifestation allergique lors de la prised'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens plusélevé que le reste de la population. L’ibuprofène a été signalé commeprovoquant des bronchospasmes, de l’urticaire ou des angioedèmes chez cespatients.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou auxAINS (voir rubrique 4.3).

Le diagnostic et le suivi de la crise de migraine chez l’enfantnécessitent un avis médical.

Sujets âgés

L'âge ne modifiant pas la cinétique de l'ibuprofène, la posologie nedevrait pas avoir à être modifiée en fonction de ce paramètre.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faibles doses d'acideacétyl­salicylique ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement. Ces patients doivent commencer le traitement à la dose la plusfaible.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique

Des précautions sont à prendre chez les patients ayant une insuffisancerénale, hépatique ou cardiaque car l’utilisation d’AINS peut entrainer unedétérioration de la fonction rénale.

La prise habituelle et simultanée de plusieurs antalgiques augmente lerisque.

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque,utiliser la dose efficace la plus faible, pour la durée la plus courte possibleet surveiller en particulier les patients traités à long terme (voirrubrique 4.3).

Effets sur le rein

Des précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par ibuprofèneest mis en route chez des patients présentant une déshydratatio­nimportante.

Il y a un risque d’insuffisance rénale particulièrement en cas dedéshydratation chez les enfants, les adolescents et les personnes âgées.

Comme avec les autres AINS, l’administration au long cours d’ibuprofènea pu conduire à une nécrose papillaire rénale et à d’autres modificationspat­hologiques rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez les patients pourlesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensateur dans le maintiende la perfusion du rein. Chez ces patients, l’administration d’AINS peutentraîner une diminution dose-dépendante de la formation de prostaglandines etsecondairement une réduction du débit sanguin rénal, pouvant précipiter ladécompensation de la fonction rénale. L’arrêt du traitement estgénéralement suivi d’un retour à l’état avant traitement.

En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèseet de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisantscar­diaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant undiurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné unehypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. En cas d'insuffisance­cardiaque sévère, une aggravation de l'état du malade peut survenir.

Effets hématologiques (sur la coagulation)

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut inhiber l’agrégationpla­quettaire et il a été montré une prolongation du temps de saignement chezdes sujets normaux.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'oedèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de l'ibuprofène, surtout lorsqu'il est utilisé à dose élevée(2400 mg par jour) et sur une longue durée de traitement, peut être associéeà une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique4.4). Toutefois, les données épidémiologiques ne suggèrent pas que lesfaibles doses d'ibuprofène (≤ 1200 mg par jour) soient associées à uneaugmentation du risque d'infarctus du myocarde.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (NYHA II-III), une cardiopathie ischémique, uneartériopathie périphérique, une maladie artérielle périphérique, et/ou unantécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémiquetran­sitoire) ne devront être traités par ibuprofène qu'après un examenattentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquepour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatiteexfo­liatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisationd’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables sembleplus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situantdans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des cas depustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enlien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devraitêtre arrêté dès la première apparition de signes et symptômes deréactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. Il est donc prudentd'éviter l'utilisation d'IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé en cas devaricelle (voir rubrique 4.8).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé peut masquer les symptômes d’uneinfection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat etainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observédans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et descomplications bactériennes de la varicelle. Lorsque IBUPRADOLL 400 mg,comprimé pelliculé est administré pour soulager la fièvre ou la douleurliée à l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieunon hospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômespersistent ou s’ils s’aggravent.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés ;

· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique4.5) ;

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause ;

· insuffisance cardiaque ;

· insuffisance rénale chronique ;

· syndrome néphrotique ;

· néphropathie lupique ;

· cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydro-sodée:

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie:

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'acide acétylsalicylique à doses antalgiques,an­tipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des dosessupérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poidsmoléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux dosescuratives et/ou chez le sujet âgé), avec le pémétrexed, chez les patientsayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

L'ibuprofène, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir unenfant.

En cas de troubles de la vue apparaissant en cours de traitement, un examenophtalmo­logique complet doit être effectué.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler laformule sanguine, les fonctions hépatiques et rénales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentscomme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade:

(Voir rubrique 4.4)

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants comme la warfarine (voir rubrique 4.4),l’acénocou­marol, l’apixaban, l’argatroban, le dabigatran, le fluindione,la phénindione, le rivaroxaban et le tioclomarol.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

+ Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS). Surveillance biologique de la fonctionrénale.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes del'angiotensine II (AIIA)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté sous diurétiques, avec fonction rénale altérée) par diminutionde la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatricespar les AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir. En casd’association, surveiller la fonction rénale.

+ Voriconazole, fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibuprofène par inhibitionde son métabolisme hépatique par l’antifongique. Surveillance clinique etéventuellement diminution de la posologie d’ibuprofène pendantl’asso­ciation.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

De plus, des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peutinhiber l'effet anti-agrégant plaquettaire d'une faible dose d'acideacétyl­salicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante.

Toutefois, les limites de ces données ex vivo et les incertitudes quant àleur extrapolation en clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusionformelle pour ce qui est de l'usage régulier de l'ibuprofène ; par ailleurs,en ce qui concerne l'ibuprofène utilisé de façon occasionnelle, la survenued'un effet cliniquement pertinent apparaît peu probable (voirrubrique 5.1).

+ Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine (ISRS)

Majoration du risque d'hémorragie gastro-intestinale. (voirrubrique 4.4)

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4)

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) :toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et de troubles dela vue. La prise d’Ibupradoll 400 mg comprimé pelliculé peut altérer letemps de réaction des patients. Cela doit être pris en compte lorsqu’unevigilance accrue est nécessaire, notamment lors de la conduite de véhicules oul’utilisation de machines. Ceci s’applique d’autant plus en casd’association avec de l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de l'ibuprofène, surtout lorsqu'il est utilisé à dose élevée(2400 mg par jour) et sur une longue durée de traitement, peut être associéeà une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Le profil des effets indésirables rapporté pour l’ibuprofène estsimilaire à celui de la classe des AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Ont été habituellement rapportés des troubles gastro-intestinaux à typede nausées, vomissements, gastralgies, dyspepsies, troubles du transit,ulcérations digestives avec ou sans hémorragies, hémorragies occultes ou non.Ceux-ci sont d'autant plus fréquents que la posologie utilisée est élevée etla durée de traitement prolongée.

Anomalie de la fonction hépatique, ictère, hépatite, insuffisancehé­patique.

· dermatologiques : éruptions, rash, prurit, oedème, urticaire, purpura,angioedème et très rarement érythème polymorphe, aggravation d'urticairechro­nique, réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS ou syndrome d’hypersensibi­lité) ;

· respiratoires : la survenue de crise d'asthme, d’aggravation del’asthme, de bronchospasme ou dyspnée chez certains sujets peut être liéeà une allergie à l'acide acétylsalicylique ou à un anti-inflammatoire nonstéroïdien (voir rubrique 4.3) ;

· générales : oedème de Quincke, choc anaphylactique.

Une aggravation de l’inflammation liée à une infection a été rapportée(par exemple, développement d’une fasciite nécrosante) coïncidant avecl’utilisation d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens. Il est doncrecommandé au patient de consulter immédiatement un médecin si les signesd’une infection surviennent ou s’aggravent lors de l’utilisation­d’IBUPRADOLL 400 mg, comprimé pelliculé.

Très rarement, des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson,syndrome de Lyell) ont été observées.

Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont étérapportés (fréquence indéterminée).

Exceptionnellement survenue de graves complications infectieuses cutanées etdes tissus mous au cours de la varicelle (voir rubrique 4.4).

L'ibuprofène peut exceptionnellement être responsable de vertiges et decéphalées.

· quelques rares cas de troubles de la vue ont été rapportés ;

· oligurie, insuffisance rénale ;

· la découverte d'une méningite aseptique sous ibuprofène doit fairerechercher un lupus érythémateux disséminé ou une connectivite.

· hépatiques: rarement élévation des transaminases, exceptionnels casd'hépatite ;

· hématologiques: agranulocytose, anémie hémolytique.

Les effets indésirables suivants potentiellement liés à l’ibuprofènesont présentés selon la convention MedDRA et la classification systèmeorgane.

La fréquence est définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à<1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité :

En général, aucun signe ni symptôme de toxicité n’ont été observésà des doses inférieures à 100 mg/kg chez l’enfant et l’adulte.Cependant, une prise en charge symptomatique peut être nécessaire danscertains cas. Des enfants ont présenté des signes et symptômes de toxicitéaprès ingestion de 400 mg/kg ou plus.

Symptômes :

La plupart des patients qui ont ingéré des quantités importantesd’i­buprofène manifestent des symptômes dans les 4 à 6 heures.

Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors d’un surdosage sont :nausées, vomissements, douleurs abdominales, léthargie et somnolence. Leseffets sur le système nerveux central sont céphalées, acouphène, vertiges,convul­sions, perte de conscience. Nystagmus, acidose métabolique, hypothermie,effets rénaux, saignements gastro-intestinaux, coma, apnée et dépression dusystème nerveux central et du système respiratoire ont été rarementobservés. Une toxicité cardiovasculaire comprenant hypotension, bradycardie outachycardie a également été rapportée. En cas de surdosage important, uneinsuffisance rénale et une altération hépatique sont possibles. Lessurdosages importants sont généralement bien tolérés lorsque d’autresmédicaments ne sont pas pris concomitamment.

En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Traitement :

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage. Les patientsdoivent recevoir un traitement symptomatique adapté, selon les besoins. Dansl'heure qui suit l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, le recoursau charbon activé est à envisager. La pertinence du recours au lavagegastrique doit quant à elle être discutée au cas par cas, en fonctionnotamment de la quantité de produit ingérée et du délai entre l’ingestionet la prise en charge. Si nécessaire, l'équilibre électrolytique doit êtrecorrigé. Pour une information la plus actualisée, contacter le centreantipoison.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

AUTRE ANALGESIQUE ET ANTIPYRETIQUE, Code ATC: N02B.

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant augroupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl carboxylique. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique ;

· propriété antipyrétique ;

· propriété anti-inflammatoire ;

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Des étudespharmaco­dynamiques montrent que quand des doses uniques d'ibuprofène 400 mgont été prises dans les 8 heures qui précédent ou dans les 30 minutessuivant l’administration d'acide acétylsalicylique à libération immédiate(81 mg), une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur laformation du thromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire se produit. Bienqu’il existe des incertitudes en ce qui concerne l’extrapolation de cesdonnées en situation clinique, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofèneré­gulière, à long terme, soit susceptible de réduire l'effetcardio­protecteur des faibles doses d'acide acétylsalicylique ne peut pas êtreexclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable encas d'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux dosesthérapeu­tiques.

La concentration sérique maximale est atteinte 90 minutes environ aprèsadministration par voie orale.

Après prise unique, les concentrations sériques maximales chez l'adultesont proportionnelles à la dose (Cmax 30,3 ± 4,7 μg/ml pour la dose de400 mg).

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènesd'ac­cumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de99 pour cent. Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec desconcentrations stables entre la deuxième et la huitième heure après la prise,la Cmax synoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.

Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par des femmesqui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait estinférieure à 1 mg par 24 heures.

L'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il est métabolisé pour90 % sous forme de métabolites inactifs.

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures,à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolitesinac­tifs, essentiellement glucoroconjugués.

La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ.

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujetâgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Lesperturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

Sujet âgé

Seules de petites et insignifiantes différences dans le profilpharmaco­cinétique et l’élimination urinaire existent entre les sujets jeuneset les sujets âgés lorsqu’il n’y a aucune atteinte de la fonctionrénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une altération légère de la fonction rénale, uneaugmentation de la concentration sérique de l’ibuprofène sous sa formeénantiomère (S), de sa valeur de l’ASC pour l’ibuprofène (S) et durapport énantiomérique (S/R) de l’ASC par rapport à des sujets sains aété rapportée.

Chez des patients dialysés en stade terminal d’insuffisance rénale, lafraction libre de l’ibuprofène était d’environ 3% comparé à environ 1%chez des sujets sains. Une altération sévère de la fonction rénale peutconduire à une accumulation des métabolites d’ibuprofène. La portée de ceteffet est inconnue. Les métabolites peuvent être éliminés par hémodialyse(voir rubrique 4.2, 4.3et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une maladie alcoolique du foie associée à une insuffisance hépatiquelégère à modérée n’a pas substantiellement altéré les paramètresphar­macocinétiques.

Chez les patients cirrhotiques ayant une altération modérée de la fonctionhépatique (score 6–10 de Child Pugh’s) traités avec un mélange racémiqued’énan­tiomères de l’ibuprofène, une prolongation moyenne de 2 fois lademi-vie a été observée et le rapport énantiomérique (S/R) de l’ASCétait significativement plus bas comparé à des sujets sains. Cela peutindiquer une déficience de l’inversion métabolique de la formed’ibuprofène ® vers la forme active d’ibuprofène (S) de l’énantiomère(voir rubrique 4.2, 4.3et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (typeC), acide stéarique, talc, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171),siméticone émulsion SE 4.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12 ou 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OPELLA HEALTHCARE FRANCE SAS

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 653 5 8 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 653 6 5 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 653 7 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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