IDARUBICINE ACCORD 10 mg/10 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IDARUBICINE ACCORD 10 mg/10 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

1 ml de solution pour perfusion contient 1 mg de chlorhydrated'i­darubicine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution rouge-orange, limpide, sans particule en suspension

pH : 3 – 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Agent cytotoxique et antimitotique.

· Pour le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), pourinduire une rémission chez les patients naïfs de traitement ou pour induireune rémission chez les patients présentant une maladie récidivante ouréfractaire.

· Pour le traitement de deuxième intention de la leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) récidivante.

· Pour le traitement de première intention de la leucémie aiguëmyéloblastique (LAM), en association à la cytarabine, pour l’induction de larémission.

· Pour le traitement de deuxième intention de la leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) récidivante.

IDARUBICINE ACCORD peut être utilisé dans des traitements dechimiothérapie en association comprenant d'autres agents cytotoxiques (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est généralement calculée en fonction de la surface corporelle(mg/m²). Voie intraveineuse.

Leucémie aiguë non lymphoblastique (LAM)

Adultes : dans la leucémie aiguë non lymphoblastique, la dose recommandéeest de 12 mg/m² par IV par jour pendant 3 jours en association avec lacytarabine. Une autre posologie qui pourrait être utilisée dans la leucémieaiguë non lymphoblastique, en monothérapie ou en association, est de 8 mg/m²par IV par jour pendant 5 jours.

Enfants : la fourchette posologique recommandée est de 10–12 mg/m² par IVpar jour pendant 3 jours en association à la cytarabine.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Adultes : en monothérapie, la dose suggérée est de 12 mg/m² par IV parjour pendant 3 jours.

Enfants : en monothérapie, la dose suggérée est de 10 mg/m² par IV. parjour pendant 3 jours.

Remarque : Ces posologies sont données uniquement à titre indicatif.Veuillez-vous reporter aux protocoles particuliers pour les posologiesexactes.

Tous les schémas posologiques doivent prendre en compte l'étathématologique du patient, et les posologies des autres médicamentscy­totoxiques lorsqu'ils sont utilisés en association.

L'administration intraveineuse de l'idarubicine doit être effectuée avecprécautions. Il est recommandé d'administrer l'idarubicine sur une période de5 à 10 minutes, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure desodium à 0,9 %. Cette technique permet de minimiser le risque de thrombose oud'extravasation périveineuse qui peut conduire à une cellulite grave, unevésication et une nécrose tissulaire. L'injection directe n'est pasrecommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut se produire mêmeavec un retour sanguin adéquat par aspiration à travers l'aiguille.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.

· Insuffisance hépatique grave.

· Insuffisance rénale grave.

· Infections non contrôlées.

· Cardiomyopathie grave.

· Infarctus du myocarde récent.

· Arythmies graves.

· Myélosuppression persistante.

· Traitement antérieur avec des doses cumulatives maximales d'idarubicineet/ou d'autres anthracyclines et anthracènediones (voir rubrique 4.4).

· L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec cemédicament (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

L'idarubicine doit être administrée uniquement sous la surveillance demédecins expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie cytotoxique.Ceci, afin d’assurer qu’un traitement immédiat et efficace descomplications graves de la maladie et/ou de son traitement (p. ex., hémorragie,in­fections massives) puisse être administré en cas de besoin.

Les patients doivent récupérer suite à des toxicités aiguës dues à untraitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, lathrombocytopénie et des infections généralisées) avant de commencer letraitement par idarubicine.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines quipeut se manifester sous forme d'événements précoces (c.-à-d. aigus) outardifs (c.-à-d. retardés)

Événements précoces (aigus)

Une cardiotoxicité précoce de l'idarubicine consiste principalement en unetachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardi­ogramme (ECG),telles que des modifications non spécifiques du segment ST-T. Unetachyarythmie, y compris des ventriculaires prématurés et une tachycardieven­triculaire, une bradycardie, et un bloc de branche et auriculo-ventriculaireont également été signalés. Ces effets ne permettent généralement pas deprédire le développement ultérieur de cardiotoxicité retardée, sontrarement d'importance clinique, et ne constituent habituellement pas un motifd'arrêt du traitement par idarubicine.

Événements tardifs (retardés)

Une cardiotoxicité tardive se développe généralement à un stade avancéau cours du traitement ou dans les 2 à 3 mois de la fin du traitement, maisdes événements ultérieurs, plusieurs mois à quelques années après la findu traitement, ont également été signalés. Une cardiomyopathie se présentecomme une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)et/ou des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, telsqu'une dyspnée, un œdème pulmonaire, un œdème dépendant, unecardiomégalie, une hépatomégalie, une oligurie, des ascites, un épanchementpleural et un bruit de galop. Des effets subaigus tels qu'unepéricar­dite/myocardi­te ont également été signalés. L'insuffisance­cardiaque congestive potentiellement mortelle est la forme la plus grave decardiomyopathie induite par des anthracyclines et représente un risque detoxicité cumulative limitant la posologie maximale de ce médicament.

Les limites de dose cumulatives du chlorhydrate d’idarubicine par voie IVou orale n'ont pas été définies. Cependant, une cardiomyopathie liée àl'idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu des dosescumulatives IV de 150 à 290 mg/m². Les données disponibles concernant despatients traités par le chlorhydrate d’idarubicine par voie orale jusqu'à400 mg/m² suggèrent une faible probabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement paridarubicine et doit être surveillée tout au long de la thérapie pour réduirele risque d'insuffisance cardiaque sévère. Le risque peut être réduit par unsuivi régulier de la FEVG pendant le traitement, avec un arrêt rapide del'idarubicine au premier signe d'altération de la fonction. Des méthodesquanti­tatives appropriées pour l'évaluation répétée de la fonctioncardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent la ventriculopathie isotopique(MUGA)ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initialeconsistant en un électrocardiogramme accompagné par une scintigraphie­cardiaque ou myocardique, ou un échocardiogramme, est recommandée, enparticulier chez les patients présentant des facteurs de risque decardiotoxicité élevés.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent êtreréalisées en particulier lors de l’utilisation de doses élevées etcumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doitêtre cohérente tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladiescardi­ovasculaires évolutives ou latentes, une radiothérapie antérieure ouconcomitante de la région médiastinale/pé­ricardique, une thérapieantérieure avec d'autres agents anthracyclines ou anthracènedione, etl'utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer lacontractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par exempletrastu­zumab). Les anthracyclines, y compris l'idarubicine, ne doivent pas êtreadministrées en association avec d'autres agents cardiotoxiques, sauf si lafonction cardiaque du patient est étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement avecd'autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux avec de longues demi-vies,comme le trastuzumab, peuvent également présenter un risque accru dedévelopper une cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab estvariable. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 moisaprès l’arrêt du traitement. Par conséquent, les prescripteurs doiventéviter, lorsque cela est possible, les traitements contenant une anthracycline­pendant les 7 mois qui suivent l’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est paspossible, la fonction cardiaque du patient doit être surveilléeatten­tivement.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients traités avec des doses cumulatives élevées et ceux présentantdes facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée àl’idarubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que desfacteurs de risque soient présents ou non.

Les nourrissons et les enfants semblent présenter une plus grandesuscepti­bilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines et leurfonction cardiaque doit faire l’objet d’une surveillance régulière àlong terme

Il est probable que la toxicité de l’idarubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènedione soit additive.

Toxicité hématologique

L'idarubicine est un inhibiteur puissant de la moelle osseuse. Unemyélosuppression grave se produira chez tous les patients recevant une dosethérapeutique de ce médicament.

Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaquecycle de traitement par idarubicine, y compris une numération formuleleucocytaire différentielle.

Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversiblesdé­pendantes de la dose sont les manifestations principales de la toxicitéhémato­logique de l'idarubicine, et constituent la plus fréquente toxicitéaiguë limitant la dose de ce médicament.

La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves ; unethrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Les nadirs desnumérations des neutrophiles et plaquettaires sont normalement atteints 10 à14 jours après l'administration ; cependant, les numérations cellulairesre­tournent généralement à la normale au cours de la troisième semaine.

Pendant la phase de myélosuppression grave, des décès dus à desinfections et/ou des hémorragies ont été signalés.

Les conséquences cliniques de la myélosuppression grave comprennent lafièvre, les infections, la septicémie, le choc septique, l'hémorragie,l'hy­poxie tissulaire ou la mort. Si une neutropénie fébrile survient, letraitement par un antibiotique IV est recommandé.

Leucémie secondaire

La leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a étérapportée chez des patients traités par anthracyclines, y comprisl'idaru­bicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque cesmédicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiqu­esendommageant à l'ADN, lorsque les patients ont reçu un traitement intensifpréalable avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les dosesd'anthra­cyclines ont été augmentées. Ces leucémies peuvent avoir unepériode de latence de 1 à 3 ans.

Fonction gastro-intestinale

L'idarubicine est émétogène.

Une mucite (principalement une stomatite, ou moins fréquemment uneœsophagite) fait généralement son apparition rapidement aprèsl’adminis­tration du médicament et, si elle est grave, elle peut évoluer enl’espace de quelques jours vers une ulcération des muqueuses. La plupart despatients récupèrent de cet effet indésirable dans la troisième semaine detraitement.

De temps en temps, des épisodes gastro-intestinaux graves (comme uneperforation ou des saignements) ont été observés chez les patients recevantde l'idarubicine par voie orale qui souffraient de leucémie aiguë, oud'antécédents d'autres pathologies, ou qui avaient reçu des médicamentsconnus pour entraîner des complications gastro-intestinales. Chez les patientssouffrant d'une maladie gastro-intestinale évolutive avec un risque accru desaignements et/ou de perforation, le médecin doit évaluer le rapportbénéfi­ce/risque du traitement avec de l'idarubicine par voie orale.

Fonctions hépatique et rénale

Puisqu'une altération de la fonction hépatique et/ou rénale peut affecterl’éli­mination de l'idarubicine, les fonctions hépatique et rénale doiventêtre évaluées au moyen de tests de laboratoire clinique classiques (enutilisant la bilirubinémie et la créatininémie comme indicateurs) avant etpendant le traitement. Dans plusieurs essais cliniques de phase III, letraitement a été contre-indiqué si la bilirubinémie et/ou la créatininémie­dépassaient 2,0 mg/dl. Avec d'autres anthracyclines, une réduction de 50 %de la dose est généralement utilisée si les taux de bilirubine se situententre 1,2 et 2,0 mg/dl.

Effets sur le site d'injection

Une phlébosclérose peut se produire suite à une injection dans un petitvaisseau sanguin ou à des injections antérieures dans la même veine.L’adhérence aux procédures d’administration recommandées peut minimiserle risque de phlébite/throm­bophlébite au point d’injection.

Extravasation

Une extravasation d'idarubicine lors de l'injection intraveineuse peutprovoquer des douleurs localisées, des lésions tissulaires graves(vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou des symptômesd'ex­travasation se produisent pendant l'administration intraveineused'i­darubicine, la perfusion du médicament doit être immédiatementa­rrêtée.

En cas d'extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ouréduire les lésions tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

L'idarubicine peut induire une hyperuricémie à la suite d'un vastecatabolisme des purines, qui accompagne la lyse rapide induite par lesmédicaments des cellules néoplasiques (« syndrome de lyse tumorale »). Lestaux sériques d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et decréatinine doivent être évalués après le traitement initial. L'hydratation,l'al­calinisation des urines et la prophylaxie par allopurinol pour prévenirl'hype­ruricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome delyse tumorale.

Effets immunosuppres­seurs/sensibi­lité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués (commele vaccin contre la fièvre jaune) chez les patients immunodéprimés par desagents de chimiothérapie, dont l’idarubicine, peut entraîner des infectionsgraves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitéechez les patients recevant de l’idarubicine. Des vaccins tués ou inactivéspeuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut êtreréduite.

Système reproducteur

Les hommes traités par chlorhydrate d'idarubicine sont invités à prendredes mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et, si approprié etdisponible, d'obtenir des conseils sur la conservation du sperme en raison de lapossibilité d'infertilité irréversible provoquée par le traitement (voirrubrique 4.6).

Autre

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite etd'événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, ont étérapportés avec l'idarubicine.

Les patients doivent être informés que ce médicament peut provoquer unecoloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'idarubicine est un puissant myélosuppresseur, par conséquent on peuts’attendre à ce que des chimiothérapies en association, y compris d'autresmédicaments ayant une action similaire, entraînent des effets additifsmyélo­suppresseurs (voir rubrique 4.4).

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induite par destraitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, lapharmacociné­tique, l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité del'idarubicine (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'idarubicine dans une chimiothérapie en association avecd'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation­concomitante d'autres composés cardiotoniques (par exemple, bloqueurs descanaux calciques), nécessite une surveillance de la fonction cardiaque pendanttout le traitement.Un effet additif myélosuppresseur peut se produirelorsqu'une radiothérapie est administrée de façon concomitante ou dans les2 à 3 semaines précédant le traitement par idarubicine.

L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (par exemplecontre la fièvre jaune) n’est pas recommandée du fait du risque de maladiesystémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patientsdéjà immunodéprimés en raison de leur pathologie sous-jacente.

Le cas échéant, utiliser un vaccin inactivé.

En cas d'association d'anticoagulants oraux et d'une chimiothérapi­eanticancéreu­se, il est recommandé de contrôler plus fréquemment du rapportnormalisé international (INR) est recommandée, car le risque d'une interactionne peut être exclu.

Cyclosporine A : l’administration concomitante de cyclosporine A commeunique agent de sensibilisation chimique a considérablement augmenté l’ASCde l’idarubicine (d’un facteur 1,78) et l’ASC de l’idarubicinol (d’unfacteur 2,46) chez des patients souffrant de leucémie aiguë. La signification­clinique de ces interactions n’est pas connue.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le potentiel embryotoxique de l'idarubicine a été démontré dans desétudes in vitro et in vivo. Cependant, il n'existe aucune étude adéquate etbien contrôlée chez les femmes enceintes. On doit conseiller aux femmes enâge de procréer d'éviter de tomber enceintes et d'utiliser des mesurescontra­ceptives efficaces pendant le traitement, comme recommandé par lemédecin.

L'idarubicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si lebénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Lespatients qui souhaitent avoir des enfants après la fin du traitement doiventêtre invités à demander au préalable un conseil génétique, si appropriéet disponible.

On ne sait pas si l'idarubicine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Les femmes qui allaitent doivent cesser d'allaiter pendant letraitement par chlorhydrate d'idarubicine.

L'idarubicine peut induire des changements chromosomiques dans lesspermatozoïdes humains. Pour cette raison, les patients masculins soustraitement par idarubicine doivent utiliser des mesures contraceptives efficacespendant 3 mois après le traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'effet de l'idarubicine sur la capacité à conduire et à utiliser desmachines n'a pas été systématiquement évalué.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées en fonction de laconvention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), indéterminé (ne peut être estimé à partirdes données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : Infections

Peu Fréquent : Septicémie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Peu Fréquent : Leucémies secondaires (leucémie myéloïde aiguë etsyndrome myélodysplasique)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Anémie, leucopénie et neutropénie graves,thrombo­cytopénie

Indéterminé : Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Très rare : Anaphylaxie

Affections endocriniennes

Très fréquent : Anorexie

Peu Fréquent : Déshydratation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent : Hyperuricémie

Indéterminé : Syndrome de lyse tumorale

Affections du système nerveux

Rare : Hémorragies cérébrales

Affections cardiaques

Fréquent : Bradycardie, tachycardie sinusale, tachycardie, réductionasym­ptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, insuffisancecar­diaque congestive, cardiomyopathies (voir rubrique 4.4 concernant les signeset symptômes associés)

Peu Fréquent : Anomalies à l'ECG (p. ex., modifications non spécifiques dusegment ST), infarctus du myocarde

Très rare : Péricardite, myocardite, bloc de branche etauriculo-ventriculaires

Affections vasculaires

Fréquent : Hémorragies, phlébite locale, thrombophlébite

Peu Fréquent : Choc

Très rare : Thromboembolie, bouffées vasomotrices

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées, vomissements, mucosite/stomatite, diarrhée,douleur abdominale ou sensation de brûlure

Fréquent : Saignements gastro-intestinaux, maux de ventre

Peu Fréquent : Œsophagite, colite (y compris entérocolitegra­ve/entérocoli­te neutropénique avec perforation)

Très rare : Érosions ou ulcérations gastriques

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Alopécie

Fréquent : Rash, démangeaisons, prurit, hypersensibilité de la peauirradiée (réaction de « réactivation radique »)

Peu Fréquent : Hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire,cellulite (potentiellement grave), nécrose des tissus

Très rare : érythème acral

Indéterminé : Réaction locale

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours aprèsle traitement

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Fièvre, maux de tête, frissons

Système hématopoïétique

Une myélosuppression grave est l'effet indésirable le plus grave lié autraitement par idarubicine. Cependant, cet effet est nécessaire afind'éliminer les cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

L'insuffisance cardiaque congestive avec risque de décès est la forme laplus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et est la toxicitélimitant la dose cumulative (voir rubrique 4.4).

Fonction gastro-intestinale

Stomatite et, dans les cas graves, ulcération des muqueuses, déshydratation­causée par une diarrhée et des vomissements graves, risque de perforation ducôlon, etc.

Site d'administration

Phlébite/throm­bophlébite et mesures de prévention évoquées dans larubrique 4.2 du RCP ; des infiltrats paraveineux accidentels peuvent causer dela douleur, une cellulite grave et une nécrose tissulaire.

Autres réactions indésirables : hyperuricémie

La prévention des symptômes par hydratation, alcalinisation de l'urine etprophylaxie avec de l'allopurinol peut minimiser les complications potentiellesdu syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont semblables chez les adultes et les enfants, àl’exception d’une plus grande susceptibilité des enfants à la toxicitécardiaque induite par les anthracyclines (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut s’attendre à ce que des doses très élevées d'idarubicine­provoquent une toxicité aiguë du myocarde dans les 24 premières heures etune myélosuppression grave dans la première ou deuxième semaine.

Une insuffisance cardiaque retardée a été observée avec lesanthracyclines, jusqu'à plusieurs mois après un surdosage.

Les patients traités par idarubicine par voie orale doivent êtreattentivement surveillés afin de détecter d'éventuelles hémorragiesgastro-intestinales et des lésions graves des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibiotiques cytotoxiques ; anthracyclineset substances apparentées, code ATC : L01DB06.

L’idarubicine est une anthracycline s’intercalant dans l'ADN quiinteragit avec l’enzyme topoisomérase II et a un effet inhibiteur sur lasynthèse d'acide nucléique. La modification structurelle en position 4 de lastructure de l'anthracycline confère au composé une grande lipophilie. De cefait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que ladoxorubicine ou la daunorubicine. L’idarubicine a été démontrée avoir uneplus forte activité par rapport à la daunorubicine et d'être un agentefficace contre la leucémie et les lymphomes de souris, à la fois par voieintraveineuse et orale. Des études in vitro sur des cellules humaines et desouris résistantes aux anthracyclines ont montré un degré inférieur derésistance croisée à l'idarubicine par rapport à la doxorubicine et ladaunorubicine. Les études de cardiotoxicité chez l'animal ont montré quel'index thérapeutique de l'idarubicine est supérieur à celui de ladaunorubicine et de la doxorubicine. Le principal métabolite, l'idarubicinol, amontré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèlesexpéri­mentaux. Chez le rat, à doses égales, l'idarubicinol est nettementmoins cardiotoxique que l'idarubicine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’adulte, après une administration par voie orale de 10 à60 mg/m² d’idarubicine, celle-ci était rapidement absorbée, avecl’obtention de concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng/ml1 à 4 heures après l’administration. La demi-vie terminale était de12,7±6,0 heures (moyenne ± ET). Après une administration intraveineused’i­darubicine chez l’adulte, la demi-vie terminale était de13,9±5,9 heures, semblable à celle observée aprèsl’adminis­tration orale.

Après administration intraveineuse, l'idarubicine est largementméta­bolisée en métabolite actif, l'idarubicinol, qui est éliminé pluslentement, avec T1/2 plasmatique comprise entre 41 et 69 heures. Lemédicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale, principalementsous la forme d'idarubicinol.

Les études de concentration cellulaire du médicament (cellules nuclééessanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont montré que lesconcentrations maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes aprèsl'injection.

Les concentrations d'idarubicinol et d'idarubicine dans les cellulesnucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma. Lavitesse de disparition de l'idarubicine du plasma et des cellules étaitpratiquement comparable à la demi-vie terminale d'environ 15 heures. Lademi-vie terminale de l'idarubicinol dans les cellules était d'environ72 heures.

Population pédiatrique :

Les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 7 patientspédi­atriques recevant de l’idarubicine par voie intraveineuse à des dosesallant de 15 à 40 mg/m²/3 jours de traitement ont mis en évidence unedemi-vie médiane de l’idarubicine de 8,5 heures (intervalle : 3,6 –26,4 h). Le métabolite active idarubicinol s’est accumulé pendant les3 jours de traitement, et affichait une demi-vie médiane de 43,7 heures(in­tervalle : 27,8 – 131 h).

Dans une autre étude, les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez15 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie orale à desdoses allant de 30 à 50 mg/m² pendant les 3 jours de traitement, laconcentration plasmatique maximale d’idarubicine était de 10,6 ng/mL(in­tervalle : 2,7 – 16,7 ng/mL à la dose de 40 mg/m²). La demi-vieterminale médiane de l’idarubicine était de 9,2 heures (intervalle :6,4 – 25,5 h). Une accumulation importante d’idarubicinol a étéobservée au cours de la période de traitement de 3 jours. La valeur de lademi-vie terminale de l’idarubicine observée après administratio­nintraveineuse était comparable à celle observée après une administrationorale chez les patients pédiatriques.

Étant donné que la Cmax de l’idarubicine est similaire chez les enfantset les adultes après des administrations orales, la cinétique d’absorptionne semble pas différer entre les adultes et les enfants.

Les valeurs des demi-vies d’élimination de l’idarubicine chez lesenfants et les adultes diffèrent après des administrations orales etintraveineuses :

Les valeurs de 30 à 107,9 L/h/m² rapportées pour la clairance corporelletotale de l’idarubicine chez les adultes sont supérieures aux valeurs de18 à 33 l/h/m² rapportées chez les populations pédiatriques. Bien quel’idarubicine ait un très large volume de distribution aussi bien chezl’adulte que chez l’enfant, suggérant une liaison tissulaire importante dumédicament, la demi-vie d’élimination plus courte et la clairance corporelletotale inférieure ne sont pas entièrement expliquées par un volume dedistribution apparent plus faible chez l’enfant que chez l’adulte

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 (valeurs moyennes) de l'idarubicine par voie intraveineuse était de4,4 mg/kg chez la souris, 2,9 mg/kg chez le rat et env. 1,0 mg/kg chez lechien. Les principales cibles après une dose unique étaient le systèmehémolym­phopoïétique et, en particulier chez le chien, le tractusgastro-intestinal.

Les effets toxiques chez les rats et les chiens ont été étudiés aprèsadministration intraveineuse répétée d'idarubicine. Les principales cibles del'idarubicine par voie intraveineuse dans les espèces ci-dessus étaient lesystème hémolymphopoïé­tique, le tractus gastro-intestinal, les reins, lefoie et les organes reproducteurs mâles et femelles.

En ce qui concerne le cœur, des études de cardiotoxicité et subaiguësindiquent que l'idarubicine par voie intraveineuse était légèrement àmodérément cardiotoxique seulement à des doses mortelles, tandis que ladoxorubicine et la daunorubicine provoquent des altérations myocardiques nettesmême à des doses non létales.

L'idarubicine était génotoxique dans la plupart des tests effectués invitro ou in vivo. L'idarubicine par voie intraveineuse était toxique pour lesorganes reproducteurs et embryotoxique et tératogène chez le rat. Aucun effetnotable n'a été détecté ni chez les mères ni chez les progénitures dessouris ayant reçu des doses allant jusqu'à 0,2 mg/kg/jour pendant lespériodes périnatales et postnatales. On ne sait pas si le composé estexcrété dans le lait maternel. Comme d'autres anthracyclines et médicamentscy­totoxiques, l'idarubicine par voie intraveineuse était cancérigène chez lerat. Une étude locale de sécurité chez les chiens a montré quel'extravasation du médicament provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium (pourajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Un contact prolongé avec une solution à pH alcalin doit être évité, caril peut donner lieu à une dégradation du médicament. Le chlorhydrated'i­darubicine ne doit pas être mélangé avec de l'héparine, car il peutformer un précipité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Utiliser immédiatement après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). À conserver dansl’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle, scellé avec une capsule en aluminium avec un capuchon enplastique orange de type « flip-off ».

Boîte de 1 flacon de 10 ml de solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution d'IDARUBICINE ACCORD doit être uniquement administrée par voieintraveineuse, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure desodium à 0,9 % sur une période de 5 à 10 minutes.

Cette méthode permet de minimiser les risques de thrombose etd'extravasation périvasculaire qui peuvent conduire à une cellulite grave età une nécrose. Une phlébosclérose peut résulter d'une injection dans desveines de faibles diamètres ou des injections répétées dans lamême veine.

Les recommandations suivantes en matière de protection sont données, enraison de la nature toxique de cette substance :

· Le personnel doit être formé à la méthode de manipulation correcte

· Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament

· Le personnel manipulant le médicament doit porter des vêtementsprotec­teurs : blouse, gants jetables, lunettes et masque de protection

· Un espace de travail doit être mis en place avec une surface protégéeet du papier absorbant, plastifié sur un côté

· Tous les instruments utilisés pour l'administration ou le nettoyage, ycompris les gants, doivent être éliminés dans des conteneurs à haut risquepour l'incinération à haute température

Les déversements ou les fuites doivent être traités avec une solutiondiluée d'hypochlorite de sodium (1 % de chlore), puis avec de l'eau.

Tous les produits de nettoyage doivent ensuite être éliminés de la façondécrite ci-dessus.

Un contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être traitéimmédiatement par lavage avec de l'eau, du savon et de l'eau, ou une solutionde bicarbonate de sodium ; une attention médicale peut être nécessaire. Jetertoute solution inutilisée.

Tout médicament restant, ainsi que tous les matériaux qui ont étéutilisés pour sa reconstitution, la dilution et l'administration, doivent êtredétruits conformément à la procédure de l'hôpital applicable pour lesagents cytotoxiques et en conformité avec la législation en vigueur relativeà l'élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 571 9 2 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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