IDARUBICINE MYLAN 1 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IDARUBICINE MYLAN 1 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 5 ml contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Chaque flacon de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Chaque flacon de 20 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

1 ml de solution pour perfusion contient 1 mg de chlorhydrated'i­darubicine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, stérile, sans conservateur.

Le pH de la solution pour perfusion est compris entre 3,0 et 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'idarubicine est indiquée :

· chez les adultes dans le traitement de la leucémie aiguë myéloblastiqu­e(également connue sous le nom de leucémie aiguë myéloïde ou LAM; ce type deleucémie était anciennement dénommée leucémie aiguë non-lymphoblastique ouLANL), dans l'induction d'une rémission chez les patients non traités ou enrechute ou réfractaires;

· l’idarubicine, en association avec la cytarabine, est indiquée dans letraitement de 1ère ligne d’induction de la rémission chez des enfants nonprécédemment traités et atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM).

· chez les adultes et chez les enfants en deuxième intention dans letraitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute.

L'idarubicine peut être utilisée en association lors de protocoleschi­miothérapiques impliquant d'autres agents cytotoxiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) :

Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant3 jours consécutifs, ou 8 mg/m2 par jour en IV pendant 5 joursconsécutifs.

Régimes en association :

Chez les enfants atteints de LAM l’intervalle de dose recommandé pourl’idarubicine en association avec la cytarabine est de 10 à 12 mg/m2 desurface corporelle et par jour pendant 3 jours en injectionintra­veineuse lente.

REMARQUE : ces recommandations sont générales. Pour la posologie exacte,reportez-vous aux protocoles individuels.

· Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) :

Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant3 jours consécutifs.

Chez l'enfant, la dose recommandée est de 10 mg/m2 par jour en IV pendant3 jours consécutifs.

· Dose cumulée :

Une dose cumulée de 93 mg/m2 apparaît rarement cardiotoxique chezl'adulte. Le jeune enfant peut être plus sensible à la cardioxicité liée àla dose cumulée.

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte del'état hématologique du patient et des doses des autres agents cytotoxiquesquand ils sont utilisés en association.

Voie intraveineuse stricte : la solution diluée doit être injectée dans latubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % en 5 à10 minutes. Une injection en bolus n’est pas recommandée en raison du risqued'extra­vasation, qui peut également se produire en présence d’un retourveineux (voir rubrique 4.4).

En cas de signes ou symptômes d'extravasation, l'administration serainterrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

IDARUBICINE MYLAN est un cytotoxique. Pour toute information concernant ladilution, ainsi que les précautions particulières d'élimination et demanipulation, voir rubrique 6.6.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettesde protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

L’idarubicine est contre-indiquée chez les patients dans les cassuivants :

· Hypersensibilité à l'idarubicine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1 et/ou à d'autres anthracyclines ou à d'autresanthracène­diones.

· Insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.4).

· Myélosuppression persistante.

· Infections non contrôlées.

· Insuffisance cardiaque grave.

· Cardiopathie avec insuffisance myocardique

· Cardiomyopathie sévère.

· Infarctus du myocarde récent, de moins de 6 mois.

· Arythmies graves.

· Traitement préalable avec des doses cumulées maximales d'idarubicineet/ou d'autres anthracyclines et anthracènediones (voir rubrique 4.4).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

IDARUBICINE MYLAN sous forme injectable s'administre par voie intraveineuses­tricte.

L’idarubicine doit être administrée sous la surveillance d’un médecincompétent et habitué aux thérapies cytotoxiques.

Les patients ne doivent plus présenter les effets indésirables d’unethérapie cytotoxique antérieure (tels que stomatites, neutropénie,throm­bocytopénies, et infections généralisées) avant de commencer letraitement avec l’idarubicine.

Fonction cardiaque :

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Manifestation immédiate : La cardiotoxicité immédiate de l'idarubicine semanifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies del'électrocar­diogramme (ECG), notamment des variations non-spécifiques dusegment ST-T. Des cas de tachyarythmie, y compris des cas de contractionsven­triculaires prématurées (extrasystoles ventriculaires) et de tachycardieven­triculaire, de bradycardie, de bloc auriculo-ventriculaire et de bloc debranche ont également été signalés. Ces effets n'annoncent généralementpas l'apparition ultérieure d'une cardiotoxicité tardive, sont rarementclini­quement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitementpar l'idarubicine.

Manifestation retardée : elle peut se développer tardivement au cours dutraitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci et plusrarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement. Unecardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels quepéricardite/my­ocardite ont également été signalés. Une insuffisancecar­diaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévèrede cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente un risque detoxicité cumulative limitant la posologie maximale de ce médicament.

La dose limite cumulative d'idarubicine n'a pas été définie mais à ladose de 93 mg/m2, aucune modification de la fonction cardiaque n’a étérapportée. Cependant, une cardiomyopathie liée à l’idarubicine a étérapportée chez 5 % des patients ayant reçu une dose cumulative intraveineusede 150 à 290 mg/m2. Les données disponibles concernant des patients traitéspar l’idarubicine par voie orale jusqu'à une dose de 400 mg/m2 suggèrentune faible probabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement et tout aulong de celui-ci afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaquesévère.

· Avant le traitement : évaluation clinique, ECG avec soit scintigraphie­ventriculaire soit échocardiographie, tout particulièrement chez les patientsprésentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue : affectioncardio-vasculaire symptomatique ou asymptomatique, radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, traitementantérieur par d’autres anthracyclines ou des anthracènediones et utilisationcon­comitante d’autres médicaments pouvant altérer la contractilité­cardiaque.

· Au cours du traitement : par un suivi régulier de la FEVG (évaluée parla scintigraphie ventriculaire (MUGA) et /ou une échocardiographie (ECHO) avecarrêt immédiat d’idarubicine dès les premiers signes d’altérationfon­ctionnelle.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent êtreréalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées etcumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doitêtre reproductible tout au long du suivi.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà l’idarubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, quedes facteurs de risque soient présents ou non.

· Effets retardés : Les nourrissons et les enfants semblent présenter uneplus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par lesanthracyclines et leur fonction cardiaque doit faire l’objet d’unesurveillance régulière à long terme.

Il est probable que la toxicité de l’idarubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènediones soit additive.

Les anthracyclines, y compris l’idarubicine ne devront pas êtreadministrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques (par exemplele trastuzumab) à moins de surveiller attentivement la fonction cardiaque dupatient (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’autres agentscardioto­xiques, particulièrement ceux ayant une longue demi-vie comme letrastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Lademi-vie du trastuzumab étant approximativement de 28 à 38 jours, ce produitpeut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après l’arrêt dutraitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter lestraitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivantl’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines, lespatients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonctioncardiaque.

Toxicité hématologique :

Comme les autres cytotoxiques, IDARUBICINE MYLAN peut provoquer unemyélosuppres­sion. La principale manifestation de toxicité hématologiqued’I­DARUBICINE MYLAN est une leucopénie et/ou une neutropéniedose-dépendante et réversible ; cette myélosuppression est aussi la toxicitédose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignentgéné­ralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ;généralement les valeurs des leucocytes/ne­utrophiles se normalisent vers le21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir.

Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluentfièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxietissulaire ou décès.

Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs,doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement.

En l'absence de données suffisantes, l'utilisation d’idarubicine par voieorale n'est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiationcor­porelle totale ou une transplantation de cellules soucheshémato­poïétiques.

Leucémies secondaires :

Des leucémies secondaires avec ou sans phase pré-leucémique, ont étérapportées chez les patients traités par anthracyclines, dont l’idarubicine.Les leucémies secondaires sont plus fréquentes lorsque le produit estadministré en combinaison avec des agents antinéoplasiques altérant l’ADN,lorsque les patients ont été prétraités avec un médicament cytotoxique ouquand les doses d’anthracyclines ont été augmentées par palier. Cesleucémies secondaires peuvent avoir une période de latence de 1 à3 ans.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux dont IDARUBICINEMYLAN (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise encharge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité parIDARUBICINE MYLAN doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Effets gastro-intestinaux :

L’idarubicine est émétique. Une mucite (généralement une stomatite,moins souvent une œsophagite) apparait généralement en début de traitement.En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération dela muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine detraitement.

Des événements gastro-intestinaux sévères (tels que perforations ousaignements) ont été occasionnellement observés chez des patients traitéspar l’idarubicine par voie orale et présentant une leucémie aigüe ou uneautre pathologie ou traitement antérieur connus pour entrainer descomplications gastro-intestinales.

Chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active avec unrisque accru de saignement et/ou de perforation, le médecin doit évaluer lerapport bénéfice risque de l'administration orale d’idarubicine.

Fonction hépatique et rénale :

Les insuffisances hépatiques et/ou rénales peuvent affecter le métabolismede l'idarubicine, les fonctions hépatiques et rénales (taux de bilirubinesérique et de créatinine sérique) doivent donc être évaluées avant etpendant le traitement. Dans un certain nombre d'études cliniques de phase III,le traitement par idarubicine était contre-indiqué lorsque les taux debilirubine et/ou de créatinine sériques dépassaient 2,0 mg/dL.

En l’absence de données de pharmacocinétique, en cas d’insuffisance­hépatique et/ou rénale même modérée, l’idarubicine par voie orale n’estpas recommandée.

Effets au site d'injection :

Des scléroses peuvent apparaître au sein des petits vaisseaux ou à lasuite d’injections répétées dans la même veine. Le respect desrecommandations d’administration peut réduire le risque de phlébite ou dethrombophlébite au site d’injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation :

Une extravasation d’idarubicine durant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (formation devésicules, inflammation sévère du tissu sous-cutané), et une nécrose.L’appa­rition de ces signes durant l’injection intraveineuse d’irdarubicinedoit conduire à l’arrêt immédiat de l’administration.

En cas d’extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé en préventionou pour réduire les dommages tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale :

L’idarubicine peut induire une hyperuricémie du fait d'une augmentation ducatabolisme des purines qui survient lors de la lyse rapide des cellulesnéopla­siques (syndrome de lyse tumorale) après administration du traitement.Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, calcium, phosphates, etcréatinine doivent être évalués régulièrement en cours de traitement.L'hy­dratation, une alcalinisation des urines très prudente et un traitementprop­hylactique par allopurinol ou par un autre agent hypo-uricémiant pourprévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles dusyndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/ susceptibilité accrue aux infections :

L’association avec des vaccins vivants atténués est contre-indiquées,elle peut conduire à une maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant leurefficacité peut être diminuée.

Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire decontrôler toute infection systémique par les mesures appropriées.

Reproduction

Il est conseillé aux hommes traités par idarubicine de conserver leursperme avant de débuter le traitement en raison d’une possible infertilitéet/ou d’effets génotoxiques du sperme causés par l’idarubicine.

Les hommes traités par idarubicine ne doivent pas concevoir d’enfantpendant la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après la fin dutraitement.

Les femmes traitées ne doivent pas être enceintes durant le traitement paridarubicine.

Les femmes en âge de procréer et les hommes traités doivent utiliser uneméthode efficace de contraception.

Autres :

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, incluant des embolies pulmonaires ont étérapportés lors de l'utilisation d’IDARUBICINE MY­LAN.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce produit peut entraîner une coloration rouge de l'urine pendant 1 à2 jours après l'administration. Les patients doivent en être informés.

Idarubicine contient du sodium :

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée,c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IDARUBICINE MYLAN, en association avec d’autres chimiothérapies, peutconduire à une toxicité additive et notamment concernant les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et les effets gastro-intestinaux (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’idarubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que l’utilisation­concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., anticalciques)re­quièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long dutraitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par destraitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, lapharmacociné­tique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’idarubicine (voirrubrique 4.4).

Une myélosuppression additive peut apparaître quand une radiothérapie estréalisée de manière concomitante, ou 2 à 3 semaines avant le traitementpar idarubicine.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumorales De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Agents immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus,tacro­limus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données pertinentes concernant l’utilisation del’idarubicine chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont montré que l’idarubicine est embryotoxiqueet tératogène chez le rat mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3).

Les femmes traitées ne doivent pas être enceintes durant le traitement paridarubicine et doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Si l’idarubicine est utilisée pendant la grossesse, ou si une patientedécouvre sa grossesse durant le traitement, la patiente doit être informée durisque potentiel pour le foetus.

Les hommes traités par idarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute ladurée du traitement et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement etdoivent conserver leur sperme avant de débuter le traitement.

Le passage de l’idarubicine dans le lait maternel n'est pas connu. Lerisque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit êtrearrêté durant le traitement par idarubicine.

L’idarubicine peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdeset/ou une infertilité.

Pour ces raisons, les hommes traités par idarubicine ne doivent pasconcevoir pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après lafin du traitement et doivent conserver leur sperme avant de débuter letraitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durantl'adminis­tration d’idarubicine avec les fréquences suivantes (voir rubrique4.4) :

Système hématopoïétique

La myélosuppression prononcée est l'effet indésirable le plus sévère dutraitement par l'idarubicine. Cependant, ceci est nécessaire pourl'éradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est laforme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines etreprésente un risque de toxicité cumulée limitant la posologie maximale de cemédicament (voir rubrique 4.4).

Gastro-intestinal

Stomatite et, dans les cas graves, ulcération de la muqueuse,déshy­dratation causée par des vomissements et des diarrhées sévères, risquede perforation du côlon, etc.

Autres effets indésirables : hyperuricémie (voir rubrique 4.4).

La prévention des symptômes par l'hydratation, l'alcalinisation de l'urineet la prophylaxie par l'allopurinol peuvent minimiser les complicationspo­tentielles du syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, àl’exception d’une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaqueinduite par les anthracyclines chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différéeet un risque de majoration de la myélodépression et des autres effetsindésirables.

L'administration de doses très élevées d'idarubicine risque de provoquerune toxicité myocardique aiguë dans les 24 premières heures et unemyélosuppression sévère pendant 1 à 2 semaines.

Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unitésde soins spéciales tout au long de cette période et doit comporter des mesurescomme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs. Des casd'insuffisance cardiaque tardive ont été observés plusieurs mois après unsurdosage par les anthracyclines.

Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signesd'insuf­fisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anthracyclines et apparentés, code ATCL01DB06

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 basesadjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur lasynthèse des acides nucléiques.

La modification apportée sur la position 4 du noyau de l'anthracycli­neconfère à l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine­présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou ladaunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activitéantitu­morale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration I.V. chez des patients présentant des fonctionsrénales ou hépatiques normales, la demi-vie d'élimination de l'idarubicine sesitue entre 11 et 25 heures.

97% et 94% respectivement d'idarubicine et d'idarubicinol, métabolite actif,sont liés aux protéines plasmatiques.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullairesnucléées de patients leucémiques.

Ces études montrent que les concentrations cellulaires d'idarubicine­atteignent leur maximum quelques minutes après l'injection. Les concentration­sd'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de lamoelle sont plus de 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

La valeur extrêmement élevée de la clairance plasmatique totale (0,7 à0,9 l/min), bien supérieure au débit hépatique prévu, traduit uneélimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissuset suggère l'existence d'un métabolisme extra-hépatique important.

L'idarubicine est en grande partie transformée en un métabolite actif,l'idaru­bicinol, dont la demi-vie d'élimination est plus lente, entre 41 et69 heures.

La vitesse d'élimination d’IDARUBICINE MYLAN est à peu près comparabledans le plasma et les cellules, sa demi-vie terminale est d'environ15 heures.

L'idarubicine, métabolisée en majeure partie sous forme d'idarubicinol, estéliminée par voie biliaire et rénale.

Insuffisance hépatique et rénale

La pharmacocinétique de l'idarubicine chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et/ou rénale n'a pas été complètement étudiée. Ilest probable que chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatiquemodéré à sévère, le métabolisme de l'idarubicine peut être altéré etconduire à une augmentation des concentrations systémiques d'idarubicine. Lemétabolisme de l'idarubicine peut être affecté par une insuffisance rénale.C'est pourquoi l’idarubicine par voie orale n’est pas recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir rubrique4.4) et l'idarubicine est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Les mesures pharmacocinétiques effectuées chez 7 patients pédiatriquesre­cevant de l’idarubicine par voie intraveineuse à des doses comprises entre15 et 40 mg/m² pendant 3 jours ont montré que la demi-vie médiane del’idarubicine était de 8,5 heures (écart : 3,6 – 26,4 heures). Lemétabolite actif, l’idarubicinol, s’est accumulé pendant les 3 jours detraitement, avec une demi-vie médiane de 43,7 heures (écart : 27,8 –131 heures). Dans une autre étude, les mesures pharmacocinétiques effectuéeschez 15 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie orale àdes doses comprises entre 30 et 50 mg/m² pendant 3 jours ont montré que lepic de concentration plasmatique d’idarubicine était de 10,6 ng/ml (écart :2,7 – 16,7 ng/ml à la dose de 40 mg/m²). La demi-vie terminale médianede l’idarubicine était de 9,2 heures (écart : 6,4 – 25,5 heures). Uneaccumulation significative d’idarubicinol a été observée sur la période detraitement de 3 jours. La demi-vie terminale de l’idarubicine observéeaprès administration par voie intraveineuse était comparable à celleobservée après administration par voie orale chez les patientspédia­triques.

Chez l’adulte, après administration par voie orale de 10 à 60 mg/m²d’ida­rubicine, l’idarubicine était rapidement absorbée avec des pics deconcentrations plasmatiques de 4 à 12,65 ng/ml atteints de 1 à 4 heuresaprès l’administration. La demi-vie terminale était de 12,7 ± 6 heures(moyenne ± ET). Après administration d’idarubicine par voie intraveineusechez des adultes, la demi-vie terminale était de 13,9 ± 5,9 heures etcomparable à celle observée après administration par voie orale.

La Cmax de l’idarubicine étant comparable chez les enfants et les adultesaprès administration par voie orale, la cinétique de l’absorption ne semblepas différente entre ces deux populations.

Après administration aussi bien par voie orale que par voie intraveineuse,les valeurs de la demi-vie d’élimination de l’idarubicine diffèrent chezles enfants et chez les adultes :

Les valeurs de clairance corporelle totale de l’idarubicine comprises entre30 et 107,9 l/h/m² observées chez les adultes sont supérieures aux valeurscomprises entre 18 et 33 l/h/m² observées dans la population pédiatrique.Bien que le volume de distribution de l’idarubicine soit très grand tant chezl’adulte que chez l’enfant, ce qui suggère que la majeure partie dumédicament se lie aux tissus, la demi-vie d'élimination plus courte et laclairance corporelle totale plus faible ne s’expliquent pas totalement par unvolume de distribution apparent plus faible chez l’enfant que chezl’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests in vitro et in vivo ont mis en évidence des effets mutagènes del’idarubicine.

L’idarubicine est embryotoxique, tératogène chez le rat et toxique pourles organes reproducteurs.

L’idarubicine, comme les autres anthracyclines et agents cytotoxiques, estcarcinogène chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, hydroxyde de sodium (ajustement du pH), acide chlorhydrique(a­justement du pH) et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

IDARUBICINE MYLAN ne doit pas être mélangée avec de l'héparine en raisondu risque de précipitation. Il est recommandé de ne pas mélanger ce produitavec d'autres médicaments.

Un contact prolongé avec une solution présentant un pH alcalin doit êtreévité car il aurait comme conséquence la dégradation du médicament.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Solution pour perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %(9 mg/ml).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver (au réfrigérateur) entre 2°C et 8°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml (verre incolore de type I) d'idarubicine (5 mg/5 ml) avec unbouchon en caoutchouc (chlorobutyle) et une capsule de type flip off. Boîte de1 et 5 flacons.

Flacon de 10 ml (verre incolore de type I) d'idarubicine (10 mg/10 ml) avecun bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) et une capsule de type flip off. Boîtede 1 et 5 flacons.

Flacon de 20 ml (verre incolore de type I) d'idarubicine (20 mg/20 ml) avecun bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) et une capsule de type flip off. Boîtede 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettesde protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitéepuis laissée en contact avec l'hypochlorite de sodium dilué (1 % de chlorelibre) puis rincée avec de l'eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux, laverimmédiatement et abondamment à l'eau ou à l'eau savonneuse ou avec unesolution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 580 253 7 2 : flacon de 5 ml (verre incolore). Boîte de 1.

· 34009 580 254 3 3 : flacon de 5 ml (verre incolore). Boîte de 5.

· 34009 580 256 6 2 : flacon de 10 ml (verre incolore). Boîte de 1.

· 34009 580 257 2 3 : flacon de 20 ml (verre incolore). Boîte de 1.

· 34009 580 258 9 1 : flacon de 20 ml (verre incolore). Boîte de 5.

· 34009 580 259 5 2 : flacon de 10 ml (verre incolore). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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