ILOMEDINE 0,1 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ILOMEDINE 0,1 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Iloprost.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.0,100 mg

Pour 1 ml de solution.

1 ampoule de 0,5 ml contient 50 microgrammes d’iloprost.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chezles patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisa­tionpar chirurgie ou angioplastie a échoué ou n'est pas indiquée aprèsconfrontation médico-radio-chirurgicale.

· Traitement des phénomènes de Raynaud sévères avec troubles trophiquesen évolution.

4.2. Posologie et mode d'administration

ILOMEDINE doit être utilisé en milieu hospitalier dans un service disposantdu personnel et de l'équipement permettant une surveillance étroite au coursdu traitement.

ILOMEDINE est administré après dilution (voir rubrique 6.6) en perfusionI.V. Il est recommandé d'utiliser une pompe ou une seringue automatique, lavoie d'administration étant périphérique ou centrale.

La solution à perfuser doit être préparée quotidiennement pour maintenirla stérilité.

Le contenu d'une ampoule d'ILOMEDINE est dilué, soit dans du solutéphysiologique soit dans du soluté glucosé (à 5%). Il faut assurer un mélangehomogène par agitation.

Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doitêtre réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palierd'augmen­tation de dose.

Pendant les deux à trois premiers jours de traitement, on recherche la dosemaximum bien tolérée par le patient.

Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dosede 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de2,0 ng/kg/min.

Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient defaçon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min. (voir lestableaux ci-dessous pour savoir comment procéder avec une pompe automatique ouune seringue automatique).

Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de lapression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'àtrouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sontsévères, interrompre la perfusion.

En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux dilutionsdiffé­rentes de chaque ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre(0,2 µg/ml contre 2 µg/ml) et peut être employée uniquement avec une pompeautomatique. A l'inverse, la solution la plus concentrée peut êtreadministrée à l'aide d'une seringue automatique ; pour connaître lesinstructions pour l'utilisation et la manipulation, voir rubrique 6.6.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec unepompe automatique :

En général, la solution pour perfusion prête à l'emploi est administréepar intraveineuse à l'aide d'une pompe automatique. Pour connaître lesinstructions pour la dilution, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d'IlomEdine de 0,2 µg/ml – nécessairequand on utilise une pompe à perfusion – le débit de perfusion nécessairedoit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon àaboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit deperfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Ilconvient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poidsdu patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsiidentifiée, en ng/kg/min.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec uneseringue automatique :

Il est également possible d'utiliser une seringue automatique. Pourconnaître les instructions pour la dilution, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d'IlomEdine 2 µg/ml – nécessaire quandon utilise une seringue automatique – le débit de perfusion nécessaire doitêtre défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutirà une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit deperfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Ilconvient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poidsdu patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsiidentifiée, en ng/kg/min.

En cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou d'insuffisance­hépatique sévère, une titration initiale prudente avec une réduction de doseest nécessaire (par exemple la moitié de la dose normale, voir rubriques4.4. et 5­.2).

Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs :

La posologie est adaptée individuellement en fonction de la tolérance et sesitue entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poids corporel et par minute pourune perfusion de 6 heures par jour.

Poursuivre le traitement en général pendant quatre semaines, en utilisantla dose tolérée déterminée pendant les deux ou trois premiers jours detraitement.

La durée du traitement est de quatre semaines en général. Elle peut êtremoindre en cas d'efficacité précoce.

L'efficacité et la tolérance d'ILOMEDINE n'ont pas été étudiées pourdes durées de traitement supérieures à quatre semaines ou en cas de curesrépétées dans cette indication.

La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas conseillée.

En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, unetachyphylaxie, des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyper-agrégabilitéà l'arrêt du traitement peuvent se produire.

Traitement des phénomènes de Raynaud sévères :

La posologie recommandée varie entre 1,5 et 2 ng/kg/min selon latolérance du patient.

Cependant, le traitement devra être débuté à 0,5 ng/kg/min (soit10 ml/h) et augmenté progressivement toutes les 30 minutes, selon le schémaproposé ci-dessus, pour atteindre la dose maximale tolérée par lepatient.

La durée de la perfusion sera de 6 heures par jour pendant 5 joursconsécutifs, en utilisant la dose maximale tolérée déterminée pendant lespremiers jours de traitement.

La répétition des cures devra se faire de préférence à intervalles de6 à 12 semaines (et jamais inférieurs à 4 semaines).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6),

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· affections où le risque hémorragique peut être accru à cause deseffets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ouduodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne),

· troubles coronariens sévères ou angor instable,

· infarctus du myocarde dans les six mois précédents,

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA IIà IV),

· troubles du rythme sévères,

· œdème pulmonaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne pas retarder le recours à la chirurgie chez les patients nécessitant uneamputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée).

L'arrêt du tabagisme reste une mesure indispensable.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ouune insuffisance hépatique sévère, il faut tenir compte du fait que les tauxplasmatiques de l'iloprost sont augmentés en raison d'une élimination moindredu produit (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, une titration initialeprudente avec une réduction de dose (voir rubrique 4.2) et une surveillancecli­nique étroite sont nécessaires.

Chez des patients ayant une pression artérielle basse, utiliser ILOMEDINEavec précaution et surveiller très attentivement la pression artérielle,voire également l'électro-cardiogramme chez les patients ayant une pathologiecar­diaque.

Penser à la possibilité d'une hypotension orthostatique, chez les patientspassant en orthostatisme à la fin de la perfusion.

Chez les patients ayant un antécédent d'accident cérébrovasculaire aucours des 3 derniers mois, il convient d'évaluer soigneusement les risques(voir également la rubrique 4.3 concernant les situations à risqued'hémorragie, par ex. d'hémorragie intracrânienne).

ILOMEDINE ne doit être utilisé que dilué. Pour éviter toute possibilitéd'in­compatibilité, aucun autre produit ne doit être ajouté dans la perfusionpréparée pour l'injection.

L'injection paraveineuse accidentelle d'ILOMEDINE non dilué peut entraînerdes modifications locales au point d'injection.

L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités.

Mis en contact avec la peau ou les muqueuses, l'iloprost peut induire unérythème indolore, mais prolongé.

Toute précaution en vue d'éviter un contact de l'iloprost avec la peau doitêtre prise. Dans l'éventualité d'un tel contact, laver abondamment etimmédiatement avec de l'eau ou du soluté physiologique.

Ce médicament contient de faibles quantités d’alcool, inférieures à100 mg par dose.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23mg) par 1 mL,c’est-à-dire essentiellement “sans sodium”.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En pharmacologie expérimentale l'iloprost augmente l'effet hypotenseur desbêta-bloquants, des antagonistes calciques et des vasodilatateurs, et ilpotentialise celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez le patient,l'iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des agentsantihyper­tenseurs. Si, chez un patient traité avec une telle association, unehypotension survenait en cours de perfusion, la mesure correctrice à prendresera de diminuer la vitesse de perfusion, voire d'arrêter la perfusion ou letraitement associé.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignements, de même que leur association à l'héparine, et aux moléculesappa­rentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques.

L'iloprost peut inhiber l'agrégation plaquettaire ; en conséquence,l'ad­ministration concomitante d'anticoagulants oraux et/ou d'héparinefrac­tionnée ou non fractionnée et molécules apparentées et/ou dethrombolytiques et/ou d'autres antiagrégants plaquettaires, (comme l'acideacétyl­salicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, et/ou les anti IIB/IIIA)peut augmenter le risque hémorragique. La majoration possible du risquehémorragique doit être prise en compte en maintenant une surveillance cliniqueétroite. En cas d'hémorragie, il est souhaitable d'envisager un arrêt de laperfusion d'ILOMEDINE.

La perfusion d'iloprost n'a pas d'incidence sur les caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la digoxine en doses répétées per os chez lespatients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ilomedine ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite(voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'iloprost chez la femme enceinte. Les études précliniques ont faitapparaître une toxicité fœtale chez le rat, mais pas chez le lapin ni chez lesinge (voir rubrique 5.3).

Le risque éventuel lié à l'utilisation thérapeutique de l'iloprost aucours de la grossesse n'étant pas connu, les femmes en âge de procréerdoivent avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant letraitement.

Allaitement

Il n'existe pas de donnée sur le passage de l'iloprost dans le lait maternelhumain. Un très faible passage d'iloprost dans le lait maternel ayant été misen évidence chez l'animal (rates), l'administration de l'iloprost chez la femmequi allaite doit être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le profil global de sécurité d’Ilomedine est basé sur les données desurveillance post-commercialisation et sur les données poolées d'essaiscliniques. Les incidences brutes sont basées sur les données cumulées des3 325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essaiscliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à dispositionex­ceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgésprésentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérantepé­riphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et lespatients atteints de thrombo-angéite oblitérante. Pour plus de détails voirle tableau 1.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10%) chez lespatients recevant de l’iloprost au cours des essais cliniques sont : descéphalées, des bouffées vasomotrices, des nausées et des vomissements. Cesévénements sont particulièrement susceptibles de se produire pendant la phased’ajustement de la dose, en début de traitement, permettant de déterminer ladose tolérée pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirablesdis­paraissent rapidement avec la réduction de la dose.

De façon générale, les effets indésirables les plus sévères (ayantentrainé une mise en jeu du pronostic vital ou le décès) observés chez lespatients recevant de l’iloprost sont : l’accident vasculaire cérébral,l’in­farctus du myocarde, l’embolie pulmonaire, l’insuffisance cardiaque,les convulsions, l’hypotension, la tachycardie, l'asthme, l'angine depoitrine, la dyspnée et l’œdème pulmonaire.

Un autre groupe d'effets indésirables est lié à des réactions locales ausite de perfusion, telles que rougeurs et douleur au site de perfusion ou unevasodilatation cutanée pouvant donner lieu à un érythème strié au-dessus dela veine de perfusion.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés après l’administration d’Ilomedine0,1 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion dans les études cliniques etdepuis sa mise sur le marché sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes etpar fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1 /10), fréquent (≥ 1 / 100, <1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1000, < 1 /100), rare (≥ 1 / 10000, < 1 / 1000), très rare (<1 / 10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés au cours des essaiscliniques ou depuis la mise sur le marché d’Ilomedine.

*Des cas avec mises en jeu du pronostic vital ou ayant entrainé le décèsont été rapportés.

L'iloprost peut favoriser la survenue d'une angine de poitrine, enparticulier chez les patients atteints de coronaropathie.

Le risque de saignement est accru chez les patients traités de façonconcomitante avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, de l'héparineou des anticoagulants de type coumarinique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage : flush facial prononcé, céphalées intenses,parfois douleurs des membres et du dos. Réaction vagale, avec pâleur soudaine,accès de transpiration, nausées, vomissements, douleurs abdominales à type decrampes, diarrhée. Baisse ou augmentation de la pression artérielle,tachy­cardie ou bradycardie.

Traitement en cas de surdosage : interruption de la perfusion, mesuressympto­matiques. Aucun antidote spécifique n'est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-agrégants plaquettaires, àl'exception de l'héparine.

Code ATC : B01AC11.

L'iloprost est un analogue de la prostacycline. Les effets pharmacologiqu­essuivants ont été observés :

· inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion, et de lasécrétion plaquettaires,

· dilatation des artérioles et des veinules,

· augmentation de la perfusion du réseau capillaire nutritif et diminutionde l'hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation,

· activation de la fibrinolyse,

· inhibition de l'adhésion et de la migration des leucocytes après unelésion endothéliale,

· diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène.

Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à20 minutes après le début de la perfusion I.V. La concentration plasmatiqueatteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion: pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 ±24 pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après lafin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense.

La clairance plasmatique est d'environ 20 ± 5 ml/kg/min. La demi-vied'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ; ainsi 2 heures aprèsla fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveauinférieur à 10% de l'état d'équilibre.

La pharmacocinétique de l'iloprost est indépendante de l'âge ou du sexedes malades.

En revanche, en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'insuffisance­rénale chronique nécessitant une épuration extra rénale, la clairance del'iloprost diminue de 2 à 4 fois.

L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sitesde liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux deliaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativementfa­ible (60%).

Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments estaussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faibledose administrée.

L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par β-oxydationde la chaîne latérale carboxylique. Le principal métabolite est letétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de4 diastéréoisomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost estpharmacolo­giquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80% parvoie urinaire et pour 20% par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés duplasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivemen­td'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

ILOMEDINE étant administré par voie I.V. donc directement dans le fluxsanguin, est évidemment biodisponible à 100%.

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, les études in vitrodu potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochromeP450 ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du médicament parl'intermédiaire de ces enzymes n'est à prévoir.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée etgénotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Leseffets précliniques n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositionslar­gement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ontpeu de signification clinique.

Au cours des études de toxicité en administration réitérée (en continu)par voie IV, on a constaté une légère réduction de la pression artérielle,pour des doses supérieures à 14 ng/kg/min. Des effets indésirables sévères(hypoten­sion, troubles respiratoires) ne sont apparus qu'à des dosesextrêmement élevées, par rapport aux doses thérapeutiques (de l'ordre de100 fois la dose thérapeutique).

Au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo, il n'a pas étémis en évidence de potentiel mutagène.

Au cours des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat,l'adminis­tration intraveineuse continue d'iloprost a entraîné des anomalies,non fonction de la dose, de phalanges uniques des pattes antérieures chezcertains fœtus/petits.

Ces altérations ne sont pas considérées comme de véritables effetstératogènes, mais sont plus probablement liées à l'induction par l'iloprostd'un retard de croissance au cours de la phase finale de l'organogenèse, enraison de modifications hémodynamiques au niveau fœto-placentaire. On peutprésumer que ce retard de croissance est largement réversible lors dudéveloppement postnatal. Lors d'études comparables d'embryotoxicité menéeschez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucuneanomalie structurelle macroscopique n'a été observée, même après des dosesconsidéra­blement plus élevées dépassant de plusieurs fois la dose utiliséechez l'être humain.

Chez le rat, l'iloprost passe dans le lait maternel en quantitésextrême­ment faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Trométamol, alcool, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En raison des possibles interactions, aucun autre médicament ne doit êtreintroduit dans la solution de perfusion prête à l'emploi.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Les solutions à perfuser doivent être préparées extemporanément pourmaintenir la stérilité.

Ne pas utiliser après la date limite d'utilisation indiquée surl'emballage.

6.4. Précautions particulières de conservation

L'iloprost étant un analogue stable de la prostacycline, aucune précautionpar­ticulière de stockage n'est requise (le stockage peut se faire àtempérature ambiante).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ilomedine doit être utilisé exclusivement après dilution.

La solution de perfusion prête à l'emploi doit être préparéespéci­alement chaque jour afin d'en garantir la stérilité.

· Instructions pour la dilution

Le contenu de l'ampoule et le diluant doivent être bien mélangés.

Dilution d'Ilomedine en cas d'utilisation d'une pompe automatique :

Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomedine (c'est-à-dire50 µg) sera dilué dans 250 ml de sérum physiologique stérile ou desolution de glucose à 5% donnant une concentration de 0,2 µg d'iloprostpar ml.

Dilution d'Ilomedine en cas d'utilisation d'une seringue automatique :

Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomedine (c'est-à-dire50 µg) sera dilué dans 25 ml de sérum physiologique stérile ou de solutionde glucose à 5% donnant une concentration de 2 µg d'iloprost par ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 889 6 6 : 0,5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page