ILUVIEN 190 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ILUVIEN 190 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque implant intravitréen contient 190 microgrammes d’acétonide defluocinolone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Implant intravitréen avec applicateur.

Cylindre de couleur brun clair mesurant environ 3,5 mm x 0,37 mm.

Applicateur avec aiguille 25 G.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ILUVIEN est indiqué dans le traitement de la perte d’acuité visuelleassociée à l’œdème maculaire diabétique (OMD) chronique lorsque laréponse aux traitements disponibles est jugée insuffisante (voirrubrique 5.1).

ILUVIEN est indiqué dans la prévention de la rechute de l’uvéite noninfectieuse recidivante affectant le segment postérieur de l’œil (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est un implant d’ILUVIEN dans l’œil atteint.L’admi­nistration simultanée dans les deux yeux n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Chaque implant ILUVIEN libère de l’acétonide de fluocinolone pendant unedurée allant jusqu’à 36 mois.

Œdème Maculaire Diabétique

Un autre implant peut être administré après 12 mois si le patientprésente une perte d’acuité visuelle ou une augmentation de l’épaisseurré­tinienne secondaire à une récidive ou à une aggravation de l’œdèmemaculaire diabétique (voir rubrique 5.1).

Un retraitement par ILUVIEN ne doit être envisagé que si les bénéficespotentiels sont supérieurs aux risques.

Le traitement par ILUVIEN est réservé aux patients présentant une réponseinsuffisante à un traitement antérieur par photocoagulation au laser ou auxautres traitements disponibles pour l’œdème maculaire diabétique.

Uvéite non infectieuse touchant le segment postérieur

Aucune donnée n’est disponible en faveur du retraitement de patients avecun implant supplémentaire dans le cadre de la prévention de rechute del’uvéite non infectieuse récidivante affectant le segment postérieurde l’œil.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’acétonide de fluocinolonead­ministré par voie intravitréenne dans la population pédiatrique dansl’indication d’œdème maculaire diabétique (OMD).

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies pourl’indication uvéite dans la population pédiatrique.

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés ouchez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

VOIE INTRAVITREENNE UNIQUEMENT.

ILUVIEN ne doit être administré que par voie intravitréenne et par unophtalmologiste expérimenté dans les injections intravitréennes.

La procédure d’injection intravitréenne doit être réalisée enconditions d’asepsie contrôlées, incluant le port de gants stériles,l’uti­lisation d’un champ stérile et d’un blépharostat (ou équivalent)stérile. Une anesthésie adéquate et une antisepsie antibactérienne à largespectre doivent être administrées avant l’injection.

La procédure d’injection d’ILUVIEN est la suivante :

1. Un collyre antibiotique peut être administré avant l’intervention àl’appréciation de l’ophtalmologiste traitant.

2. Juste avant l’injection, instiller une goutte d’anesthésique localsur le site d’injection (le quadrant temporal inférieur est recommandé),suivie de l’application d’un coton‑tige imbibé d’anesthésique oud’une injection sous‑conjonctivale d’un anesthésique approprié.

3. Instiller 2 ou 3 gouttes d’un antiseptique local approprié dans lecul‑de‑sac conjonctival. Les paupières peuvent être nettoyées avec descotons-tiges imbibés d’un antiseptique local approprié. Placer unblépharostat stérile. Demander au patient de regarder vers le haut etappliquer un coton‑tige imbibé d’un antiseptique approprié sur le sited’injection. Laisser l’antiseptique local sécher pendant 30 à60 secondes avant l’injection d’ILUVIEN.

4. L’extérieur de la plaquette thermoformée ne doit pas êtreconsidéré comme stérile. Une assistant(e) (en conditions non stériles) doitsortir la plaquette thermoformée de la boîte puis examiner la plaquette et lefilm pour vérifier l’absence de dommage. En cas de dommage, ne pas utiliserl’unité.

Si l’unité peut être utilisée, l’assistant(e) doit retirer le film dela plaquette sans toucher la surface intérieure.

5. Vérifier par la fenêtre de visualisation de l’applicateur préchargéque celui‑ci contient bien l’implant.

6. En portant des gants stériles, retirer l’applicateur de la plaquettether­moformée en ne touchant que la surface stérile et l’applicateur.

Le capuchon de protection de l’aiguille ne doit être retiré que lorsquel’implant ILUVIEN est prêt à être injecté.

Avant l’injection, l’embout de l’applicateur doit être maintenuincliné pour garantir que l’implant est positionné correctement dansl’applicateur.

7. La procédure d’injection doit être effectuée en deux étapes pourlimiter la quantité d’air administrée avec l’implant. Avant d’insérerl’aiguille dans l’œil, appuyer sur le bouton et le faire glisser jusqu’aupremier arrêt (au niveau des repères noirs incurvés le long de la glissièredu bouton). Au premier arrêt, relâcher le bouton, il passera en position UP(HAUT). Si le bouton ne passe pas en position UP, ne pas continuer à utilisercette u­nité.

8. Le positionnement optimal de l’implant est la région située sous lapapille optique et à l’arrière de l’équateur de l’œil. A l’aided’un compas, mesurer une distance de 4 mm à partir du limbe dans le quadranttemporal inférieur.

9. Retirer avec précaution le capuchon de protection de l’aiguille etvérifier que la pointe de l’aiguille n’est pas courbée.

10. Déplacer doucement la conjonctive de façon à ce que, après leretrait de l’aiguille, les sites d’insertion conjonctival et scléral del’aiguille ne soient pas alignés. Prendre des précautions pour éviter toutcontact entre l’aiguille et le bord de la paupière ou les cils. Insérerl’aiguille dans l’œil. Pour libérer l’implant, le bouton étant enposition UP, faire glisser le bouton vers l’avant jusqu’à l’extrémitéde sa glissière et retirer l’aiguille. Remarque : vérifier que le bouton aatteint l’extrémité de la glissière avant de retirer l’aiguille.

11. Retirer le blépharostat et vérifier par ophtalmoscopie indirecte lepositionnement de l’implant, la perfusion correcte de l’artère rétinienneet l’absence de toute autre complication. La visualisation de l’implant peutêtre facilitée en appuyant sur la sclérotique. L’examen doit inclure uncontrôle de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement aprèsl’injection. Une mesure immédiate de la pression intraoculaire (PIO) peutêtre effectuée à l’appréciation de l’ophtalmologiste.

Après l’intervention, les patients doivent être surveillés pourdétecter des complications éventuelles telles qu’endophtalmie, augmentationde la pression intraoculaire, décollement de la rétine hémorragies oudécollements vitréens et hypotonie oculaire (observée jusqu’à 8 joursaprès la fin du traitement). Une biomicroscopie avec tonométrie doit êtreréalisée dans les deux à sept jours suivant l’injection de l’implant.

Compte tenu de la durée de libération de l’acétonide de fluocinolone(en­viron 36 mois), il est recommandé de poursuivre ces contrôles au moins unefois par trimestre afin de détecter l’apparition d’éventuelles­complications (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

L’implant intravitréen ILUVIEN est contre-indiqué en cas de glaucomepréexistant ou d’infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée,incluant la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive,dont la kératite épithéliale active à Herpes simplex (kératitedendri­tique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et lesmycoses.

ILUVIEN est contre-indiqué chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· une uvéite infectieuse

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les injections intravitréennes ont été associées à des endophtalmies, àune augmentation ou diminution de la pression intraoculaire, à undécollementde la rétine et à une hémorragie ou à un décollement vitréen. Les patientsdoivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai tout symptômeévocateur d’une endophtalmie. Un contrôle effectué dans les deux à huitjours suivant l’injection peut permettre la détection et le traitementprécoces d’une infection oculaire, d’une diminution ou d’une augmentationde la pression introculaire ou de toute autre complication. Il est recommandéensuite d’effectuer un contrôle de la pression intraoculaire au moins unefois par trimestre.

L’administration de corticoïdes intravitréens peut provoquer unecataracte, une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome et majorerle risque d’infections secondaires.

La sécurité et l’efficacité d’ILUVIEN administré simultanément dansles deux yeux n’ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pasinjecter un implant dans chaque œil lors de la même séance de traitement. Letraitement simultané des deux yeux n’est pas recommandé tant que la réponseoculaire et systémique au premier implant n’est pas connue (voirrubrique 4.2).

Études de phase III de l’Odème Maculaire Diabétique (études FAME)

Dans les études FAME, une chirurgie de la cataracte a été réalisée chez80 % des patients phaques traités par l’acétonide de fluocinolone (voirrubrique 4.8). Les patients phaques doivent être surveillés étroitement pourdétecter des signes de cataracte après le traitement.

Parmis les patients traités par l’acétonide de fluocinolone, 38 % ont eubesoin d’un traitement hypotonisant (voir rubrique 4.8). L’acétonide defluocinolone doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une PIOinitiale élevée et la PIO doit être surveillée étroitement. En casd’augmentations de la PIO ne répondant pas aux traitements ou interventionshy­potonisants, l’implant ILUVIEN peut être retiré par vitrectomie.

Les données concernant l’effet de l’acétonide de fluocinolone dansl’œil après une vitrectomie sont limitées. La clairance du médicamentserait probablement accélérée après une vitrectomie, mais les concentrationsà l’état d’équilibre ne devraient pas être modifiées. Cela peutdiminuer la durée d’action de l’implant.

Dans le groupe de traitement simulé, 24 % des patients ont reçu à unmoment donné des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires versus 27 %des patients traités par ILUVIEN. L’incidence d’hémorragies conjonctivalesa été légèrement supérieure chez les patients traités par ILUVIEN defaçon concomitante ou dans les 30 jours suivant l’arrêt des médicamentsan­ticoagulants ou antiplaquettaires par rapport aux patients recevant letraitement simulé (0,5 % et 2,7 % respectivement dans les groupes traitementsimulé et ILUVIEN). Le seul autre événement rapporté à une incidence plusélevée chez les patients traités par ILUVIEN a été une complication de lachirurgie oculaire (0 % et 0,3 % respectivement dans les groupes traitementsimulé et ILUVIEN).

Études de phase III de l’uvéite

Dans les études uvéite, des patients traités par implant intravitréend’a­cétonide de fluocinolone ont subi une chirurgie de la cataracte. Lespatients phaques doivent être surveillés étroitement afin de détecter dessignes de cataracte après le traitement.

De plus, certains patients ont développé une pression intraoculaireélevée qui a nécessité un traitement par des médicaments diminuanttla PIO.

Dans les études, des patients traités par l’acétonide de fluocinoloneont développé une hypotonie quelques jours après le traitement, le plussouvent au jour 1,mais réversible dans la plupart des cas une semaine aprèsl’apparition. Une surveillance des patients présentant une augmentation ouune diminution de la PIO immédiatement ou dans les deux à huit jours suivantles injections est recommandée.

Dans le cadre du traitement de patients atteints d’uvéite, il est trèsimportant d’exclure la possibilité de causes infectieuses de l’uvéiteavant de commencer le traitement par ILUVIEN.

Il existe un risque de migration de l’implant dans la chambre antérieure,en particulier chez les patients n’ayant pas de capsule postérieure ducristallin ou présentant une anomalie ou une rupture de la capsule postérieureaprès une chirurgie intraoculaire. En l’absence de traitement, la migrationde l’implant peut entraîner un œdème de la cornée et dans les cassévères, elle pourrait provoquer une lésion cornéenne nécessitant unegreffe de cornée. Chez les patients se plaignant de troubles visuels, un examendoit être réalisé pour permettre un diagnostic et une prise en chargeprécoces de la migration de l’implant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de l’acétonide de fluocinolone administrépar voie intravitréenne chez la femme enceinte sont limitées. Les étudeseffectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur latoxicité sur la reproduction de l’acétonide de fluocinolone administré parvoie intravitréenne (voir rubrique 5.3). Bien que l’acétonide defluocinolone soit indétectable dans la circulation générale après untraitement intraoculaire local, la fluocinolone est néanmoins un corticoïdepuissant et même de très faibles niveaux d’exposition systémique peuventprésenter un certain risque pour le fœtus en développement. Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’ILUVIEN pendantla grossesse.

L’acétonide de fluocinolone administré par voie systémique est excrétédans le lait maternel. Même si l’exposition systémique de la femme quiallaite à l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne­devrait être très faible, une décision doit être prise soit d’interromprel’a­llaitement soit de s’abstenir du traitement avec ILUVIEN en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la femme.

Il n’existe pas de données concernant l’effet d’ILUVIEN sur lafertilité. Cependant, des effets sur la fertilité masculine ou féminine sontpeu probables dans la mesure où l’exposition systémique à l’acétonide defluocinolone est très faible après administration par voieintravitréenne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ILUVIEN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter une diminutiond’acuité visuelle temporaire après l’administration d’ILUVIEN et nedoivent pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce que leur vision soitrétablie.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Œdème Maculaire Diabétique

L’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne a étéévalué chez 768 patients (375 dans le groupe 0,2 µg/jour/ILUVIEN ;393 dans le groupe 0,5 µg/jour) présentant un œdème maculaire diabétiquedans les études cliniques FAME. Les effets indésirables les plus fréquentsont été : une chirurgie de la cataracte, une cataracte et une augmentation dela pression intraoculaire.

Dans les études de phase III, 38,4 % des patients traités par ILUVIEN onteu besoin d’un traitement hypotonisant et 4,8 % d’une interventionchi­rurgicale pour réduire la PIO. L’utilisation d’un traitementhypo­tonisant a été similaire chez les patients qui avaient reçu deuxtraitements ou plus par ILUVIEN.

Deux cas d’endophtalmie ont été rapportés chez des patients traités parILUVIEN dans les études de phase III, soit un taux d’incidence de 0,2 %(2 cas/1 0­22 injections).

Bien que la majorité des patients des études cliniques FAME n’ait reçuqu’un seul implant (voir rubrique 5.1), les implications pour la tolérance àlong terme de la rétention dans l’œil de l’implant non bioérodable nesont pas connues. Dans les études cliniques FAME, les données à 3 ansmontrent que les événements tels que cataracte, augmentation de la pressionintra­oculaire et corps flottants ont été un peu plus fréquents chez lespatients ayant reçu 2 implants ou plus. Cela est considéré comme étant dûà l’augmentation de l’exposition au médicament plutôt qu’à un effet del’implant lui‑même. Dans les études précliniques, il n’a pas été misen évidence d’augmentation des problèmes de tolérance autres que desmodifications du cristallin chez des lapins ayant reçu 2 à 4 implants en24 mois. L’implant est composé de polyimide et il est très similaire à unehaptique de lentille intraoculaire ; il est donc attendu qu’il reste inertedans l’œil.

Uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur

Le profil de tolérance de l’uvéite non infectieuse affectant le segmentpostérieur de l’œil est basé sur deux études pivots de 36 mois del’uvéite (PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005). Actuellement, les données sontdisponibles sur 36 mois pour l’étude PSV-FAI-001 et sur 12 mois pourl’étude PSV-FAI-005. Les effets indésirables les plus fréquents ont été: une augmentation de la pression intraoculaire, une cataracte et unehémorragie conjonctivale. Les effets indésirables moins fréquents, mais plusgraves ont été : une hémorragie papillaire et un décollement de larétine.

Liste des événements indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été jugés comme étant liés autraitement au cours des essais cliniques de phase III (OMD et uvéite) et dansle cadre des déclarations spontanées, sont présentés selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Observées uniquement chez les patients atteints d’uvéite

1 Inclut les termes MedDRA pour cataracte (NOS – sans autre précision),ca­taracte sous‑capsulaire, cataracte nucléaire et cataracte diabétique.

2 Inclut les termes MedDRA pour augmentation de la pression intraoculaire ethypertension oculaire.

3 Inclut les termes MedDRA pour glaucome, glaucome à angle ouvert, glaucomelimite, excavation du nerf optique et augmentation du rapport cup/disc (rapportlargeur de l’excavation/lar­geur de la papille).

4 Inclut les termes MedDRA pour hémorragie conjonctive, hyperémieconjon­ctivale

5 Inclut les termes MedDRA pour vision trouble et diminution de l’acuitévisuelle.

6 Inclut les termes MedDRA pour pression intraoculaire diminuée

7 Inclut les termes MedDRA pour myodesopsie

8 Inclut les termes MedDRA pour douleur oculaire, irritation oculaire etgêne oculaire.

9 Inclut les termes MedDRA pour occlusion de la veine rétinienne, occlusionde l’artère rétinienne et occlusion vasculaire rétinienne.

10 Inclut les termes MedDRA pour œdème de l’œil, œdème conjonctival,œdème de la cornée

Description d’effets indésirables sélectionnés

L’utilisation de corticoïdes au long cours peut provoquer des cataracteset une augmentation de la pression intraoculaire. Les fréquences mentionnéesci‑des­sous reflètent les données observées chez l’ensemble des patientsinclus dans les études FAME. Les fréquences observées chez les patientsprésentant un OMD chronique n’ont pas été significativement différentes decelles rapportées dans la population globale.

Études de phase III de l’Oedème Maculaire Diabétique

Dans les études cliniques de phase III, l’incidence de cataracte chez lespatients phaques a été d’environ 82 % dans le groupe traité par ILUVIEN etde 50 % dans le groupe recevant le traitement simulé. Une chirurgie de lacataracte a été nécessaire après 3 ans chez 80 % des patients phaquestraités par ILUVIEN versus 27 % des patients recevant le traitement simulé ;chez la plupart des patients, la chirurgie a été nécessaire au bout de21 mois. La cataracte sous‑capsulaire postérieure est le type le plusfréquent de cataracte cortisonique. Pour ce type de cataracte, l’interventionest plus difficile et peut être associée à un risque plus élevé decomplications chirurgicales.

Dans les étudesde l’OMD, les patients ayant une PIO initiale > 21 mmHgétaient exclus. L’incidence d’augmentation de la pression intraoculaire aété de 37 % et un traitement hypotonisant a été nécessaire chez 38 % despatients, la moitié d’entre eux ayant besoin d’au moins deux médicamentspour équilibrer la PIO. L’utilisation d’un traitement hypotonisant a étécomparable chez les patients ayant été traités à nouveau par un autreimplant pendant l’étude. De plus, une intervention chirurgicale ou untraitement au laser pour contrôler la PIO a été nécessaire chez 5,6 %(21/375) des patients qui avaient reçu un implant (trabéculoplas­tie,5 patients [1,3 %], trabéculectomie, 10 patients [2,7 %], cycloablationen­doscopique, 2 patients [0,5 %], et autres interventions chirurgicales,6 pa­tients [1,6 %]).

Dans le sous groupe de patients ayant une PIO supérieure à la médiane audébut de l’étude (≥ 15 mmHg), un traitement hypotonisant a éténécessaire chez 47 % d’entre eux et le pourcentage d’intervention­schirurgicales ou de traitements au laser a augmenté à 7,1 %. Dans ce sousgroupe, 5 patients (2,2 %) ont été traités par trabéculoplas­tie,7 patients (3,1 %) par trabéculectomie, 2 patients (0,9 %) parcycloablation endoscopique et 4 patients (1,8 %) par d’autres types dechirurgie du glaucome.

Études de phase III de l’uvéite

Tableau 1 : événements indésirables de types PIO, cataracte et hypotoniedans les populations en intention de traiter (ITT) de PSV-FAI-001 etPSV-FAI-005.

ET = écart type ; IAF = implant d’acétonide de fluocinolone

Aucun cas d’endophtalmie n’a été rapporté dans le groupe del’acétonide de fluocinolone dans les études de phase III de l’uvéite.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti‑inflamma­toires, corticoïdes, nonassociés, code ATC : S01BA15

Les corticoïdes inhibent la réponse inflammatoire à différents agentsdéclenchants. Ils inhibent la formation d’œdème, le dépôt de fibrine, ladilation capillaire, la migration leucocytaire, la prolifération capillaire, laprolifération des fibroblastes, le dépôt de collagène et la formation decicatrices fibreuses associés à l’inflammation.

Les corticoïdes agiraient par induction des protéines inhibitrices de laphospholipase A, appelées lipocortines. On suppose que ces protéinescontrôlent la biosynthèse des médiateurs puissants de l’inflammation telsque les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de leurprécurseur commun, l’acide arachidonique. L’acide arachidonique estlibéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A2. Il aégalement été démontré que les corticoïdes diminuent les taux de facteurde croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), une protéine qui augmentela perméabilité vasculaire et provoque l’œdème.

Œdème Maculaire Diabétique

L’efficacité d’ILUVIEN a été évaluée dans deux étudesmulticen­triques randomisées en double aveugle, en groupes parallèles, menéeschez des patients présentant un œdème maculaire diabétique et ayantantérieurement reçu au moins un traitement par photocoagulation au laser. Ladurée de suivi était de trois ans pour chaque patient. Au total, 74,4 % despatients ont reçu 1 implant, 21,6 % ont reçu 2 implants, 3,5 % ont reçu3 implants, 0,5 % ont reçu 4 implants et aucun patient n’a reçu plus de4 implants. Dans les deux études, le critère principal d’évaluation del’efficacité était le pourcentage de patients ayant obtenu un gaind’acuité visuelle d’au moins 15 lettres après 24 mois. Dans chacune deces études, le critère principal a été atteint pour ILUVIEN (voir Figure1 pour les résultats combinés du critère d’efficacité principal).

Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres parrapport au début de l'étude, études FAME combinées

Lorsque l’efficacité a été évaluée en fonction de la durée de lamaladie, une réponse bénéfique significative a été observée chez lespatients dont l’ancienneté de l’OMD était supérieure à la médiane (≥3 ans), tandis que les patients chez lesquels la durée de l’OMD était pluscourte n’ont pas présenté de bénéfice supplémentaire par rapport autraitement comparateur en termes d’amélioration de l’acuité visuelle(Figures 2 et 3). Ces données en sous‑groupes étayent l’indication dansle traitement d’OMD chronique (c’est‑à‑dire d’une durée d’au moins3 ans) qui figure à la rubrique 4.1.

Figure 2 : Comparaison des pourcentages de patients ayant obtenu un gain ≥15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport àl’entrée dans l'étude et variation moyenne de l’épaisseur centrale de larétine excessive, par sous‑groupe en fonction de la durée de l’OMD ≥3 ans

Figure 3 : Comparaison de la variation moyenne de l’épaisseur centrale dela rétine excessive et pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥15 lettres de la MAVC par rapport à l’entrée dans l'étude et variationmoyenne de l’épaisseur centrale de la rétine excessive, par sous‑groupe enfonction de la durée de l’OMD < 3 ans

Le registre de l’étude IRISS, étude de sécurité post‑autorisa­tiond’une durée de 6 ans (M‑01–12–001), et comprenant les données de556 patients (695 yeux), a été menée et n’a pas montré d’autresrisques que ceux identifiés dans les études FAME.

Uvéite non infectieuse du segment postérieur

Le programme de développement d’ILUVIEN dans l’uvéite non infectieuseaf­fectant le segment postérieur de l’œil comprend deux études de phase IIIvisant à évaluer la sécurité et l’efficacité de 0,2 µg/jourd’a­cétonide de fluocinolone par rapport à une injection simulée sur unepériode de 36 mois. Les deux études sont des études prospectives,ran­domisées, multicentriques, en double insu, contrôlée par injectionsimulée, réalisée sur 282 patients au total qui ont reçu un traitementunique par acétonide de fluocinolone (188 patients) ou une injection simulée(94 pa­tients). Les critères d’éligibilité ont été conçus pour recruterdes patients atteints de maladies récidivantes ou persistantes. Au début del’étude, les caractéristiques oculaires des patients participant aux étudessont présentées dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Caractéristiques oculaires de l’œil étudié au début del’étude(popu­lation en intention de traiter [ITT]) : PSV-FAI-001 etPSV-FAI-005

CST = central subfield thickness (épaisseur rétinienne dans la zonecentrale) ; ET = écart type ; IAF = implant d’acétonide de fluocinolone ;MAVC = meilleure acuité visuelle corrigée

Les données sont des nombres (%) sauf indication contraire.

Le critère de jugement principal de l’efficacité était basé sur laproportion de patients ne présentant pas de récidive d’uvéite entre larandomisation et le 6ème mois, la récidive étant définie comme :

(a) une augmentation ≥2 grades du nombre de cellules par champs au fortgrossissement par rapport au début de l’étude ou à toute visite avant6 mois ;

(b) une augmentation du haze vitréen ≥ 2 grades par rapport au début del’étude ou à toute visite avant 6 mois ;

© une perte de la meilleure acuité visuelle corrigée supérieure ou égaleà 15 lettres par rapport au début de l’étude à toute visite avant lemois 6.

Tout critère utilisé pour définir la récidive devait être attribuableuni­quement à une uvéite non infectieuse. Un patient n’ayant pas présentéprécé­demment de récidive telle qu’elle est définie en (a), (b), ©, etayant pris un stéroïde systémique ou un immunosuppresseur, un stéroïde parinjection intra/périoculaire ou un stéroïde topique dans l’œil étudié,à tout moment durantt l’étude et avant le 6 ème mois, a été considérécomme ayant présenté une récidive. La récidive pouvait être traitée àl’aide du traitement standard conformément aux critères définis dans leprotocole.

Dans chaque essai clinique de phase III, le critère d’évaluationprin­cipal a été atteint. Les tableaux 3 et 4 présentent les résultats ducritère de jugement principal d’efficacité comparant la proportion derécidives de l’uvéite dans l’œil de l’étude par rapport au témoinsimulé. La figure 4 présente une comparaison du délai jusqu’à larécidive d’uvéite dans ces groupes de traitement.

Tableau 3 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dansl’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 etPSV-FAI-005

1 L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur laméthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 aveccorrection de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre depatients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à6 mois.

2 La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszelpour mesurer l’association générale comparant entre les groupes detraitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidived’uvéite à 6 mois.

Tableau 4 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dansl’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : regroupement desdonnées des études Uvéite

1 L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur laméthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 aveccorrection de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre depatients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à6 mois.

2 La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszelpour mesurer l’association générale comparant entre les groupes detraitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidived’uvéite à 6 mois.

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’aux premières récidivesd’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) :regroupement des données des études Uvéite

La valeur p (p < 0,001) comparant les deux distributions du délai derécidive d’uvéite est basée sur un test de type log-rank.

Dans la population en ITT, la récidive d’uvéite dans l’œil étudiérapportée à 6 mois était sensiblement (p < 0,001) inférieure dans legroupe ILUVIEN (37,9 %) par rapport au groupe injection simulée (97,6 %) ;l’Odds ratio pour la différence par rapport à l’injection simulée était67,09 (IC à 95 % : 8,81– 511,06).

La persistance de l’efficacité a été démontrée par les résultats à36 mois de l’étude de phase III initiée en premier (PSV-FAI-001) (voir letableau présentant les résultats du critère d’évaluation principal del’étude PSV-FAI-001 comparant la proportion de récidives d’uvéite dansl’œil étudié par rapport au témoin simulé et la figure relative à lacomparaison du délai de la récidive d’uvéite dans ces groupes detraitement).

Tableau 5 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dansl’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

1 L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur laméthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 aveccorrection de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre depatients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à36 mois.

2 La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszelpour mesurer l’association générale comparant entre les groupes detraitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidived’uvéite à 36 mois.

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’aux premièresréci­divesd’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) :PSV-FAI-001

Dans la population en ITT, la récidive d’uvéite dans l’œil étudiédans les 36 mois était significativement inférieure (p < 0,001) dans legroupe ILUVIEN par rapport au groupe de injection simulée.

Tableau 6 : Nombre de récidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005

1 La valeur p est issue d’une analyse de variance à un facteur avec legroupe de traitement comme effet fixe comparant le nombre moyen de récidivesd’uvéite dans les 36 mois.

Tableau 7 : Nombre de récidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

1 La valeur p est issue d’une analyse de variance à un facteur avec legroupe de traitement comme effet fixe comparant le nombre moyen de récidivesd’uvéite dans les 36 mois.

Les patients traités par ILUVIEN ont présenté significativement moins derécidives dans les 36 mois que les patients ayant reçu l’injection simulée(1,7 ré­cidives par rapport à 5,3 récidives, respectivement, p <0,001).

Tableau 8 : Nombre de traitements complémentaires de l’uvéite dansl’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 etPSV-FAI-005

1 La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszelpour mesurer l’association générale comparant entre les groupes detraitement le nombre de patients ayant reçu ou pas de traitementcom­plémentaire.

Tableau 9 : Nombre de traitements complémentaires de l’uvéite dansl’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

1 La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszelpour mesurer l’association générale comparant entre les groupes detraitement le nombre de patients ayant reçu ou pas de traitementcom­plémentaire.

Significativement moins de patients traités par ILUVIEN que de patientsayant reçu l’injection simulée ont eu besoin de stéroïdes complémentairespar injection intra/périoculaire (19,5 % par rapport à 69,0 %respecti­vement, p<0.001) ou de stéroïdes topiques complémentaires (27,6 %par rapport à 57,1 % respectivement, p = 0,001). Moins de patients ont eubesoin de stéroïdes systémiques complémentaires ou d’un traitementimmu­nosuppresseur complémentaire (34,5 % par rapport à 50,0 %respecti­vement, p = 0,092).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne dans tousles sous‑groupes de la population pédiatrique dans le traitement del’œdème maculaire diabétique (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme (C‑01‑06‑002, étudeFAMOUS), les concentrations plasmatiques d’acétonide de fluocinolone ontété inférieures à la limite de quantification du dosage (100 pg/ml) à tousles temps d’évaluation du jour 1 au mois 36. Les concentrations maximalesd’acé­tonide de fluocinolone dans l’humeur aqueuse ont été observées aujour 7 chez la majorité des sujets. Les concentrations d’acétonide defluocinolone dans l’humeur aqueuse ont diminué pendant les 3 à 6 premiersmois et sont restées généralement identiques jusqu’au mois 36 chez lessujets n’ayant pas reçu un second traitement. Chez les sujets ayant reçu unsecond traitement, le second pic de concentration d’acétonide de fluocinolonea été similaire à celui observé après la dose initiale. Après le secondtraitement, les concentrations d’acétonide de fluocinolone dans l’humeuraqueuse sont revenues à des valeurs à peu près similaires à cellesobservées lors du premier traitement.

Figure 6 : Concentrations de la FA dans l’humeur aqueuse humaine chez dessujets ayant reçu 1 implant ILUVIEN (Etude FAMOUS)

5.3. Données de sécurité préclinique

L’acétonide de fluocinolone est tératogène chez la souris et le lapinaprès une administration systémique. Il n’existe pas de données concernantle potentiel mutagène, cancérogène ou la toxicité sur le développement del’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne. Cependant,l’a­cétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne n’étaitpas détectable dans la circulation et aucun effet systémique n’est doncprévisible.

Des effets locaux (lésions dégénératives focales des fibres dans lesrégions polaire postérieure et corticale postérieure du cristallin) ont étéobservés chez le lapin à des doses d’acétonide de fluocinolone administrépar voie intravitréenne supérieures à la dose utilisée en clinique. Deseffets locaux (fibrose rétinienne focale) ont également été observés chezdes lapins traités avec le dispositif contenant l’acétonide de fluocinoloneou le placebo. Cette formation de tissu fibreux n’a pas été observée enclinique chez l’homme et il est présumé qu’elle est due à desdifférences anatomiques entre l’œil de lapin et l’œil humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool polyvinylique, tube en polyimide, adhésif siliconé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture de l’opercule, utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre auréfrigérateur ou congeler.

La plaquette thermoformée scellée ne doit être ouverte qu’immédiatemen­tavant utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

L’implant est fourni dans un applicateur à usage unique avec aiguille25 G. Chaque applicateur contient un implant cylindrique de couleur brun claird’une longueur de 3,5 mm. L’applicateur est conditionné sous plaquettether­moformée (plastique avec opercule) ; boite de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Eliminer l’applicateur en toute sécurité dans un collecteur àaiguilles DASRI.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALIMERA SCIENCES EUROPE LIMITED

77 SIR JOHN ROGERSON’s QUAY

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 222 858–1 ou 34009 222 858 1 8 : implant intravitréen avecapplicateur sous plaquette thermoformée ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament à prescription réservée aux spécialistes enophtalmologie.

Liste I.

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