IMIPENEM/CILASTATINE HIKMA 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA 500 mg/500 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 530 mg d'imipénem monohydraté équivalant à500 mg d'imipénem anhydre et 530 mg de cilastatine sodique équivalant à500 mg de cilastatine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient 20 mg de bicarbonate de sodium. La quantité totaledans le flacon est approximativement équivalente à 37,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé ou jaune clair (pâle).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne estsuspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations locales officielles relativesà l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CI­LASTATINE HIKMA concernentla quantité d’imipénem/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM/CI­LASTATINE HIKMA doit tenir compte dutype et de la sévérité de l’infection, du/des pathogène(s) isolé(s), dela fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques4.4 et 5­.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 1000 mg/1000 mg toutes les6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinineest < 90 mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4000 mg/4000 mgpar jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire, 2000/2000, 3000/3000 ou4000/4000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénalenormale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionnéà partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine dupatient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA ne doit pas être administré chez ces patientssauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de lacréatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondentà celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à29 mL/min (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation durantl’hémodi­alyse. IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA doit être administré au patientaprès l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la finde la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA ne doit être utilisé que lorsque le bénéficeest supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation del’IMIPENEM/ CILASTATINE HIKMA chez les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ≥ 1 an

Chez les enfants âgés de ≥ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose administrée toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutesles 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voirrubrique 4.4.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée enperfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peutêtre ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par ex. réaction anaphylactique, réactioncutanée sévère) à tout autre type d’antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par ex. pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénem/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitprendre en compte la pertinence d'utiliser un antibiotique de la classe descarbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, laprévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risquede sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA, un interrogatoire­attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibi­litéaux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autresbêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenued’une réaction allergique à IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA impose l’arrêtimmédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitentl’in­stauration immédiate d’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénem/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, insuffisance hépatiqueou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénem/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques àl'imipénem/ci­lastatine, associés par ex. aux infections bactériennes de lapeau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation del'imipénem/ci­lastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces typesd’infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour êtresensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soitadapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitanted'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infectionà SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées.L'u­tilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu’uneinfection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée ou documentée dans lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ontété rapportés avec l'imipénem/ci­lastatine de même qu'avec presque tousles autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez lespatients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénem/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA est déconseillé dans le traitement desméningites.

L’imipénem/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent apparaître lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale,voir rubriques 4.2 et 4.4 sous-rubrique « Système Nerveux Central »).

Des effets indésirables sur le SNC tels qu’activité myoclonique, étatsconfusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en casd’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur lafonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plusfréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par ex. lésionscérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de lafonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peutsurvenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’imposedonc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitementanti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant destroubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus deconvulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pourabaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions,une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitementanti­épileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjàinstauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer ladose d’IMIPENEM/CI­LASTATINE HIKMA ou d’arrêterIMIPE­NEM/CILASTATI­NE HIKMA.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA ne doit pas être administré chez les patientsdont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, sauf si unehémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients soushémodialyse, IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA ne doit être utilisé que lorsque lebénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation del’IMIPENEM/CI­LASTATINE HIKMA chez les enfants âgés de moins de 1 an ouchez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininesérique > 2 mg/dL). Voir également rubrique Système Nerveux Centralci-dessus.

Ce médicament contient 37,5 mg (1,6 mEq) de sodium par flacon, ce quiéquivaut à 1,88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients quirecevaient du ganciclovir et de l’imipénem/ci­lastatine. Ces médicaments nedoivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentielest supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et un traitementanti­biotique ou anti-épileptique alternatif doit être envisagé (voirrubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation des effetsanticoa­gulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant lawarfarine, a été souvent rapportée chez les patients recevant simultanémentdes antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âgeet l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dansl'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer.Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire del’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsquel’imipé­nem/cilastati­ne a été administré avec le probénécide. Laco-administration d’imipénem/ci­lastatine et de probénécide a doublé laconcentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eud’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études appropriées et d’études bien contrôléescon­cernant l'utilisation de l’imipénem/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl'homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans lelait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation du médicamentest jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doitêtre évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénem/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moinspossiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée(1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ≥ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profildes effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives,con­fusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Iln’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parIMIPENEM/CI­LASTATINE HIK­MA.

L’imipénem/ci­lastatine sodique est hémodialysable. Cependant,l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH51.

IMIPENEM/CILAS­TATINE HIKMA est une association de deux composants :l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N-formimidoyl-thiénamycine) est un dérivé semi-synthétiquede la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuseS­treptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase-I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il aété montré que la durée durant lequelle la concentration d’imipénemdépasse la CMI (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé àl’efficacité.

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par unepompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l'imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les CMI critiques de l’imipénem qui séparent lespathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants ®, sont les suivantes(v 1,1 20­10–04–27) :

· Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Acinetobacter sp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

· Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines desstreptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de lasensibilité à la pénicilline

· Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Moraxalla catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'untraitement par l'imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l’espèce 5 : S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l

1 Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des ciblesmédiocres pour l’imipénem.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à untraitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de lasensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration­critique sont très rares ou n’ont pas encore été décrites.L’iden­tification et les tests de sensibilité antimicrobienne de ces isolatsdoivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit êtreenvoyé à un laboratoire de référence. Tant qu’il n’y a pas de preuve deréponse clinique, les isolats présentant une CMI supérieure à laconcentration critique supérieure doivent être considérés commerésistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques et sont indépendantes de ladistribution des CMI spécifiques d’espèces. Elles s’appliquent uniquementaux espèces non mentionnées dans le résumé des concentrations critiquesspéci­fiques d’espèces ou dans les notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etle temps pour certaines espèces et l’information locale sur la résistanceest souhaitable, surtout pour le traitement d’infections sévères. Sinécessaire, un avis d’expert doit être demandé lorsque la prévalencelocale de la résistance est telle que l’intérêt du médicament dans aumoins certains types d’infections est discutable.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl’imipénem/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Imipénem

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine durant20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénem ont étéde 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mL pour ladose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose 1000 mg/1000 mg. Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17,39 et 66 μg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et1000 mg/1000 mg. A ces doses, les concentrations plasmatiques de l'imipénemdiminuent en dessous de 1 μg/mL ou moins en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ20 %.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans lesreins par la déhydropeptidase I. L’élimination urinaire individuelle a étéde 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieursétudes.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzymedéhydro­peptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ;l’administration concomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsid’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénemdans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % del’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines dans les dix heures et l’excrétion urinaire de l’imipénem estensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mgd’imipénem/ci­lastatine, les concentrations urinaires d’imipénem sontsupérieures à 10 μg/mL jusqu’à la huitième heure. Le reste de la doseadministrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvusd’activité antibactérienne et l’élimination fécale de l’imipénem estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a étéobservée lorsque les doses d’imipénem/ci­lastatine ont été administréesà intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénalenormale.

Cilastatine

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine durant20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1000 mg/1000 mg. Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22, 42 et 72 μg/mL après les doses de 250 mg/250 mg,500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatinein­changée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administrati­ond’IMIPÉNEM CILASTATINE. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dansles urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle,qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable àcelle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase-I dans le reinrevient rapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatinede la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgd’imipénem/ci­lastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem estmultipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr) 50–80mL/min/1,73 m²), modérée (ClCr 30-< 50 mL/min/1,73 m²) et sévère(ClCr < 30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale (ClCr > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine estmultipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujetsayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de250 mg/250 mg d’imipénem/ci­lastatine administrée 24 heures après uneséance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sontmultipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après administration intraveineused’i­mipénem/cilas­tatine, l’élimination urinaire, la clairance rénale etla clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avecla diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez lespatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit affectée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénemont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15mg/kg de poids corporel d'imipénem/ci­lastatine à des patients pédiatriques,l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition desadultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée,l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/ci­lastatine àdes enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant unedose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une doseunique d’imipénem/ci­lastatine 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pasêtre reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peutêtre administré dans un système de perfusion IV simultanément à unesolution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Non ouvert : 3 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L'intervallede temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusionintra­veineuse ne doit pas dépasser deux heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conservez les flacons dans l'emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de type III ayant une capacité de 20 mL, obturésavec des bouchons en caoutchouc bromobutyle avec un diamètre de 20 mm.

1 flacon / boite (flacon de 20 mL)

10 flacons / boite (flacon de 20 mL)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur.

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml d'unesolution de perfusion appropriée (voir les rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure desodium à 0,9 %. Dans des circonstances exceptionnelles où le chlorure desodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, duglucose à 5 % peut être utilisé à la place.

Une procédure recommandée consiste à ajouter environ 10 mL de la solutionpour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer lemélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 mL supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans lasolution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soitlimpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessusest d'environ 5 mg/ml pour l'imipénème et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pasl’activité du produit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.,

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A E 8B, FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 786 9 0 : 1 flacon (verre) de 20 mL.

· 34009 550 649 8 5 : 10 flacons (verre) de 20 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page