IMIPENEM/CILASTATINE KABI 250 mg/250 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI 250 mg/250 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient une quantité d’imipénem monohydraté équivalenteà 250 mg d’imipénem anhydre et une quantité de cilastatine sodiqueéquivalente à 250 mg de cilastatine.

Excipient(s) à effet notoire : chaque flacon contient une quantité debicarbonate de sodium équivalente à 0,8 mEq de sodium (environ 18,8 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à presque blanche ou jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant d’un an et plus (voir rubriques4.4 et 5.1) :

· Infections intra-abdominales compliquées ;

· Pneumonie sévère, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sousventilation mécanique ;

· Infections intra-partum et post-partum ;

· Infections urinaires compliquées ;

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne estsuspectée.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI peut être utilisé dans le traitement despatients présentant une bactériémie associée ou suspectée d’êtreassociée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI concernentla quantité d’imipénem/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI doit tenir compte du typede l’infection et doit être donnée en doses égales basées sur lasensiblité du(des) pathogène(s) concerné(s) et de la fonction rénale dupatient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents :

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 90 ml/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque : la clairance de lacréatinine est ≤ 90 ml/min/ (voir tableau 1) La dose quotidienne totalemaximale ne devrait pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Patients avec insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c’est-à-dire 2 000/2 000 m­g,3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patientsayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Patients dont la clairance de la créatinine <15 ml/min/

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI ne doit pas être administré chez ces patientssauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min etqui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à cellesdes patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (voirtableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation parl’hémodialyse. IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI doit être administré aprèsl’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de laséance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM/CILAS­TATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice estsupérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI chez les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voirrubrique 4.4.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée enperfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peutêtre ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant sonadministration, se reporter à la rection 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listésen section 6.1.

· Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénem/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitrépondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème en prenant en comptedes critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de larésistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionnerdes bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI, un interrogatoire­attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibi­litéaux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autresbêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenued’une réaction allergique à IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI impose l’arrêtimmédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitentl’in­stauration immédiate d’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénem/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ouhépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénem/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/ci­lastatine, parexemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, ilconviendra d'être prudent.

L'utilisation de l'imipénem/ci­lastatine n'est pas appropriée autraitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié etconnu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité quele traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s).L'u­tilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut êtreindiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans lesindications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut êtreindiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonasae­ruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celleengageant le pronostic vital, ont été rapportés avecl'imipénem/ci­lastatine de même qu’avec presque tous les autresantibio­tiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsprésentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénem/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer demédicaments inhibant le péristaltisme.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI est déconseillé dans le traitement desméningites.

L’imipenème/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent survenir lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale(voir la rubrique 4.2 et dans cette rubrique 4.4 « Système NerveuxCentral »).

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activitémy­oclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, enparticulier en cas d’administration de doses supérieures aux dosesrecommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ontété rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles duSNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ouune altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation desmolécules administrées. Un respect strict des schémas posologiquesre­commandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Letraitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentantdes troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus decrises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connuspour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou deconvulsions, une évaluation neurologique du patient doit être réalisée et untraitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas étédéjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, ilconvient de diminuer la dose d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI ou d’arrêterIMIPE­NEM/CILASTATI­NE KABI.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI ne doit pas être administré chez les patientsdont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min, sauf si unehémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients soushémodialyse, IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque lebénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation deIMIPENEM/CI­LASTATINE KABI chez les enfants de moins de 1 an ou chez lesenfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie >2 mg/dl). Voir également la rubrique « Système Nerveux Central »ci-dessus.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI contient 18,8 mg de sodium par flacon, ce quiéquivaut à 0,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez despatients qui recevaient du ganciclovir avec l’association­d’imipénem/ci­lastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés defaçon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur auxrisques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et unealternative au traitement antibiotique ou antiépileptique, doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de l’activité des anticoagulants oraux telle lawarfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevantsimul­tanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infectionsous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part del'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio)difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INRpendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'unanticoagu­lant oral.

L’administration concomitante d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire del’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 %lorsqu’IMI­PENEM/CILASTA­TINE KABI a été administré avec le probénécide.La co-administration d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI et de probénécide aentraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de lademi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eu d’effet sur l'éliminationu­rinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données cliniques ni d’études bien contrôléescon­cernant l’utilisation de l’imipénem/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans lelait maternel. Une faible absorption des composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI est jugée nécessaire, le bénéfice del’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risquepossible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénem/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblementim­putables au traitement, ont été nausées (2,0%), diarrhée (1,8%),vomissements (1,5%), éruption cutanée (0,9%), fièvre (0,5%), hypotension(0,4%), convulsions (0,4%) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3%), prurit(0,3%), urticaire (0,2%), somnolence (0,2%). De même, les effets indésirableslocaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/throm­bophlébite(3,1%), douleur au site d'injection (0,7%), érythème au site d'injection(0,4%) et induration veineuse (0,2%). Des augmentations des transaminases­sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Population pédiatrique (≥ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effetsindésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion,trem­blements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existepas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parIMIPENEM/CI­LASTATINE KABI. L’imipénem/ci­lastatine sodique esthémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosageest inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01D H51.

IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI 250 mg/250 mg, poudre pour solution pourperfusion est une association de deux composants : l’imipénem et lacilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem, aussi appelé N‑formimidoyl‑thi­énamycine, est undérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit parune bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel la concentration d’imipénem dépasse la CMI de labactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avecl’efficacité.

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par unepompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiquesde l’imipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes ®,sont les suivantes (v 1,1 2010–04–27) :

· Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Acinetobacter sp. : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

· Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G : la sensibilité aux bêta-lactamines desgroupes de streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G estdéduite de la sensibilité à la pénicilline.

· Streptococcus pneumoniae 4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Moraxalla catarrhalis 4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmerqu’un traitement par l’imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae.

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l’espèce5 : S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l

1 Proteus sp et Morganella sp. sont considérées comme des ciblesmédiocres pour l’imipénem.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à untraitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée dela sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critiquesensible sont très rares ou n’ont pas encore été décrites.L’iden­tification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent êtrerépétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à unlaboratoire de référence. Tant qu’il n’existe pas de données sur laréponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à laconcentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent êtreconsidérés comme résistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elless’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n’existe pas deconcentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etdu temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)<em></em>

Staphylococcus coagulase-négatif (sensible à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus sp.

Anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides fragilis

Bacteroides du groupe fragilis

Fusobacterium sp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella sp.

Veillonella sp.

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise ≥ 10%

Aérobies à Gram négatif :

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes :

Anaérobies à Gram positif :

Enterococcus faecium

Aérobies à Gram négatif :

Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonascepacia)

Legionella sp.

Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia,an­ciennement Pseudomonas maltophilia)

Autres

Chlamydia sp.

Chlamydophila sp.

Mycoplasma sp.

Ureoplasma urealyticum

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl’imipénem/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une perfusion intraveineuse d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI en20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiquesma­ximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mlpour la dose 1000 mg/1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximalesmoyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml aprèsles doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A cesdoses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml oumoins en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines estd’environ 20%.

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans le reinpar la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire a été de 5 à 40%, avecune récupération moyenne de 15–20% selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzymedéshy­dropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ;l'administration concomitante de l’imipénem et de la cilastatine permet ainsid’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénemdans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % dela dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dansles urines dans les dix heures et l’élimination urinaire de l’imipénem estensuite indétectable. Après administration d’une dose de 500 mg/500 mgd’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI, la concentration urinaire d’imipénem estsupérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la doseadministrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvusd’activité antibactérienne et l’élimination fécale estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a étéobservée lorsqu’ IMIPENEM/CILAS­TATINE KABI a été administré àintervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénalenormale.

Après une perfusion intraveineuse d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI en20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 00­0 mg.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40%.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80% de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dansles urines dans les 10 heures suivant l’administrati­ond’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI. On ne retrouve plus de cilastatine dans lesurines après la 10ème heure. Environ 10% sont éliminés sous forme demétabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de ladéhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de ladéhydropepti­dase‑I dans le rein revient rapidement à un niveau normalaprès l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgd’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénemest multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentantune insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50–80ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère(CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine estmultipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujetsayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de250 mg/250 mg d’IMIPENEM/CI­LASTATINE KABI administrée 24 heures aprèsune séance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sontmultipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après administration intraveineused’I­MIPENEM/CILAS­TATINE KABI, l’élimination urinaire, la clairance rénaleet la clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissentavec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chezles patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) moyens de l'imipénem ontété environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15mg/kg de poids corporel d'imipénem/ci­lastatine à des enfants et desadolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plusélevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kgd'imipénem/ci­lastatine à des enfants a été 9 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénalenormale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose uniqued’IMIPE­NEM/CILASTATI­NE KABI 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques de toxicité à doses répétées et degénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite parl’imipénem seul était limitée au rein. L’administration concomitante decilastatine et d’imipénem à proportion 1:1 a évité les effetsnéphroto­xiques de l’imipénem chez le lapin et le singe. Les élémentsdisponibles indiquent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité enbloquant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Une étude de tératologie chez des guenons cynomolgus gravides recevantl'asso­ciation imipénem/cilas­tatine sodique à doses de 40/40 mg/kg/jour(bolus intraveineux) a donné lieu à une toxicité maternelle impliquantnotamment des vomissements, une anorexie, une perte de poids corporel, desavortements, et la mort dans certains cas. Lorsque des dosesd'imipénem/ci­lastatine sodique (environ 100/100 mg/kg/jour, soit environ3 fois la dose journalière habituelle recommandée chez l'homme par voieintraveineuse) ont été administrées à des guenons cynomolgus gravides avecune vitesse de perfusion semblable à celle utilisée en clinique, on a assistéà une intolérance maternelle minimale (vomissements occasionnels), à aucundécès maternel, à aucun signe de tératogénicité, mais à une augmentationdes pertes embryonnaires par rapport aux groupes témoins (voirrubrique 4.6).

Aucune étude sur le long terme n'a été réalisée chez l'animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l'imipénem/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pasêtre reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peutêtre administré dans un système de perfusion IV simultanément à unesolution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution/di­lution :

Les solutions diluées / reconstituées doivent être utiliséesimmé­diatement. Le temps écoulé entre le début de la reconstitution et la finde la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder deux heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type III de 20 ml, fermé au moyen d’unbouchon en caoutchouc bromobutyle de 20 mm et recouvert d’une capsule enaluminium de type flip-off.

Boite de 10 flacons de 20 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique exclusivement.

Ajouter 50 ml (pour le dosage à 250 mg) d’une solution appropriée pourperfusion (voir rubrique 6.2 et 6.3) : solution de chlorure de sodium à 0,9%.Dans des circonstances exceptionnelles où une solution de chlorure de sodium à0,9% ne peut être utilisée pour des raisons cliniques, une solution de glucoseà 5% peut être utilisée.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusionappropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dansle récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MÉLANGE NE DOIT PAS ÊTRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans lasolution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soitlimpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessusest d’environ 5 mg/ml pour l’imipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pasl’activité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 575 978 7 0 : Poudre en flacon verre de 20 ml, muni d’unbouchon (caoutchouc bromobuthylé). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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