IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA 500 mg/500 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Imipénème....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Sous forme d’imipénème monohydraté

Cilastatine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....500 mg

Sous forme de cilastatine sodique

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium (37.6 mg par flacon)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne estsuspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMAconcernent la quantité d’imipénème/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA doit tenir compte dutype et de la sévérité de l’infection, du/des pathogène(s) isolé(s), dela fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques4.4 et 5­.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 70 ml/min/1,73 m2), les schémas posologiques recommandéssont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque :

· la clairance de la créatinine est < 70 ml/min/1,73 m2 (voir tableau1) ou

· le poids corporel est < 70 kg. La dose à administrer pour lespatients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée enutilisant la formule suivante :

poids actuel (en kg) X dose standard

70 (kg)

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser4 000 mg/­4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg,3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patientsayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion (voir Mode d’administration).

* Une diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée,doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose àadministrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel dupatient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans letableau 1.

** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont laclairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m2, peutêtre associée à un risque accru de convulsions.

Patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ne doit pas être administré chez cespatients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤5 ml/min/1,73 m2 et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiquesco­rrespondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de6 à 20 ml/min/1,73 m2 (voir tableau 1).

L’imipénème et la cilastatine sont éliminés de la circulation parl’hémodialyse. IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA doit être administré aprèsl’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de laséance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ne doit être utilisé que lorsque le bénéficeest supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation­d’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA chez les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl) (voirrubrique 4.4).

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée enperfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peutêtre ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénème/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitrépondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème en prenant en comptedes critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de larésistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionnerdes bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA, uninterrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactiond’hyper­sensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, auxcéphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes(voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à IMIPENEMCILASTATINE PANPHARMA impose l’arrêt immédiat du traitement. Des réactionsanap­hylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’untraitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénème/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel qu’augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ouhépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénème/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie(voir rubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénème/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénème/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénème/ci­lastatine,par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous,il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénème/ci­lastatinen'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène estdéjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une trèsforte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces)pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM appropriépeut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée oudiagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'unaminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation­d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voirrubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénème/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celleengageant le pronostic vital, ont été rapportés avecl'imipénème/ci­lastatine de même qu’avec presque tous les autresantibio­tiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsprésentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénème/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénème/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifiquecontre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pasadministrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA est déconseillé dans le traitement desméningites.

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activitémy­oclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, enparticulier en cas d’administration de doses supérieures aux dosesrecommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ontété rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles duSNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ouune altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation desmolécules administrées. Un respect strict des schémas posologiquesre­commandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Letraitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentantdes troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus decrises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connuspour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou deconvulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée etun traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas étédéjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, ilconvient de diminuer la dose d’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ou d’arrêterIMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA.

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ne doit pas être administré chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2, sauf siune hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients soushémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ne doit être utilisé que lorsquele bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation­d’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA chez les enfants de moins de 1 an ou chezles enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie >2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 37.6 mg de sodiumpar flacon, ce qui équivaut à 1.9 % de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g chez l’adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez despatients qui recevaient du ganciclovir et de l’imipénème/ci­lastatine. Cesmédicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si lebénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénème etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et unealternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activitédes anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez ungrand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risquepeut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général dupatient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR(International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé decontrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administrati­onsimultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénème/ci­lastatine et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénème. L'élimination urinaire del’imipénème actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsquel’imipénème/ci­lastatine a été administré avec le probénécide. Laco-administration d’imipénème/ci­lastatine et de probénécide a entraînéune multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie dela cilastatine, mais n’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de lacilastatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données cliniques ni d’études bien contrôléescon­cernant l’utilisation de l’imipénème/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA ne doit être utilisé pendant la grossesseque si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dansle lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation d’IMIPENEMCILAS­TATINE PANPHARMA est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pourcelui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénème/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénème/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblementim­putables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %),vomis­sements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant .

Enfants (³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effetsindésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion,trem­blements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existepas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par IMIPENEMCILASTATINE PANPHARMA. L’imipénème/ci­lastatine sodique esthémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosageest inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH51

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA est une association de deux composants :l’imipénème et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénème (N‑formimidoyl‑thi­énamycine) est un dérivésemi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par unebactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénème. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénème.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel la concentration d’imipénème dépasse la CMI de labactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avecl’efficacité.

La résistance à l’imipénème peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénème peut être éliminé de façon active de la cellule parune pompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénème pour les PLP.

· L’imipénème est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénème. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénème et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiquesde l’imipénème, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes ®,sont les suivantes (v 1,1 2010–04–27) :

· Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Acinetobacter sp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

· Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines desstreptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de lasensibilité à la pénicilline

· Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Moraxalla catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'untraitement par l'imipénème est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Aérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l’espèce 5 : S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l

1 Proteus sp et Morganella sp sont considérés comme des cibles médiocrespour l’imipénème.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à untraitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée dela sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critiquesensible sont très rares ou n’ont pas encore été décrites.L’iden­tification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent êtrerépétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à unlaboratoire de référence. Tant qu’il n’existe pas de données sur laréponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à laconcentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent êtreconsidérés comme résistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elless’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n’existe pas deconcentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etdu temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl'imipénème/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d’imipénème/ci­lastatine en20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiquesma­ximales d’imipénème ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et1 000 mg/1 0­00 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénèmedi­minuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénème aux protéines sériques humaines estd’environ 20 %.

Biotransformation et élimination

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénème est métabolisé dans lerein par la déhydropeptidase I. L’élimination urinaire a été de 5 à40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieursétudes.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidaseI qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénème ;l’administration concomitante d’imipénème et de cilastatine permet ainsid’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques­d’imipénème dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénème est d’une heure. Environ 70 %de la dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangéedans les urines dans les dix heures et l’élimination urinaire del’imipénème est ensuite indétectable. Après administration d’une dose de500 mg/500 mg d’imipénème/ci­lastatine, la concentration urinaired’imipénème est supérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Lereste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme demétabolites dépourvus d’activité antibactérienne et l’éliminationfécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l’imipénème dans le plasma ou les urines n’aété observée lorsqu’IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA a été administré àintervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénalenormale.

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d’imipénème/ci­lastatine en20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 00­0 mg.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangéedans les urines dans les 10 heures suivant l’administrati­ond’imipénème/ci­lastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans lesurines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme demétabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de ladéhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de ladéhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal aprèsl’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgd’imipénème/ci­lastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénèmeest multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentantune insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50–80ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère(CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine estmultipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujetsayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de250 mg/250 mg d’imipénème/ci­lastatine administrée 24 heures après uneséance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénème et de la cilastatine sontmultipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après administration intraveineused’i­mipénème/cilas­tatine, l’élimination urinaire, la clairance rénaleet la clairance plasmatique de l’imipénème et de la cilastatine décroissentavec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chezles patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’imipénème chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénème, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénèmeont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents(âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administrationde 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénème/ci­lastatine à des enfants etdes adolescents, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plusélevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kgd'imipénème/ci­lastatine à des enfants a été 9 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénalenormale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose uniqued’imipénème/ci­lastatine 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénème et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénème ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénème/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Les études animales ont montré que la toxicité induite parl’imipénème, sous forme de molécule unique, était limitée au rein. Laco-administration de cilastatine avec l’imipénème selon un rapport 1:1 aprévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez le lapin et lesinge. Les données disponibles semblent indiquer que la cilastatine prévientla néphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénème dans lescellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide,l’admi­nistration d’imipénème/ci­lastatine sodique à la dose de 40/40mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicitématernelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids,diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Dans les étudeschez la femelle singe cynomolgus gravide, lorsque l’imipénème/ci­lastatinesodi­que (approximativement à raison de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 foisla dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) a étéadministré à une vitesse de perfusion simulant l’utilisation clinique,l’in­tolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sansmortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observéune augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voirrubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l’imipénème/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium

6.2. Incompati­bilités

Il y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. Onne doit pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre cemédicament.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures à 25°Cou pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type III) de 20 ml, muni d'un bouchonbromobutyl.

Boîtes de 1, 10 ou 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA 500 mg/500 mg doit être reconstitué puisdilué dans un solvant adapté avant perfusion.

La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume totalde 100 ml (5 mg d'imipénème et 5 mg de cilastatine par ml).

Incompatibilité : Ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pourreconstituer ce médicament ; cependant il est possible de l'administrer­simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulureen Y.

Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la mêmeperfusion.

1. Reconstitution

Dissoudre le contenu d'un flacon de IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA500 mg/500 mg en ajoutant 10 ml d'une des solutions injectables suivantes dansle flacon : chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 10 pour cent ;glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent; glucose à5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent; mannitol à 2,5 pourcent; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent, ,glucose à 5 pourcent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.

Bien agiter le flacon.

Recommencer avec 10 ml supplémentaire de la solution précédemment choisiepour s'assurer de la dissolution complète.

Bien agiter le flacon.

La reconstitution complète s'obtient en moins de 3 minutes, en secouantvigou­reusement le flacon.

La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans letableau ci-dessous :

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

2. Dilution

Il convient de diluer la solution reconstituée dans le volume adéquat dusolvant choisi pendant l'opération de reconstitution pour obtenir un volumetotal de 100 ml.

3. Perfusion

(voir 4.2 Posologie et mode d'administration pour les modalités deperfusion).

La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utiliséeextem­poranément.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 424 8 8 : Flacon de poudre (verre incolore de type III).Boîte de 1.

· 34009 577 015 1 2 : Flacon de poudre (verre incolore de type III).Boîte de 10.

· 34009 577 016 8 0 : Flacon de poudre (verre incolore de type III).Boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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