IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUN 500 mg/500 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Imipénem anhydre......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Sous forme d'imipénem monohydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­...........530,10 mg

Cilastatine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....500 mg

Sous forme de cilastatine sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­............530,70 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM CILASTATINE SUN est indiqué dans le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant âgé de 1 an et plus (voir rubriques4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM CILASTATINE SUN peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne estsuspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM CILASTATINE SUN correspondentà la quantité d’imipénem/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM CILASTATINE SUN doit tenir compte du type del’infection et être administrée en doses divisées égales en fonction dudegré de sensibilité du/des pathogène(s) et de la fonction rénale du patient(voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 90 ml/min), les schémas posologiques recommandés sont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par exemple survenant chez les patientsneutro­péniques fébriles), il est recommandé de traiter par1 000 mg/1 0­00 mg administrés toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinineest < 90 ml/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser4 000 mg/­4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg,3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patientsayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min

IMIPENEM CILASTATINE SUN ne doit pas être administré chez ces patients saufsi une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de lacréatinine est < 15 ml/min , les recommandations posologiques correspondentà celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à29 ml/min (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation durantl’hémodi­alyse. IMIPENEM CILASTATINE SUN doit être administré au patientaprès l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la finde la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM CILASTATINE SUN ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice estsupérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation­d’IMIPENEM CILASTATINE SUN chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par exemple survenant chez les patientsneutro­péniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kgadministrés toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dl). Voirrubrique 4.4.

IMIPENEM CILASTATINE SUN doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nauséespendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre type d’antibiotique de la familledes bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénem/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitprendre en compte la pertinence d’utiliser un antibiotique de la classe descarbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, laprévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risquede sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM CILASTATINE SUN, un interrogatoire­attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibi­litéaux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autresbêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenued’une réaction allergique à IMIPENEM CILASTATINE SUN impose l’arrêtimmédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitentl’in­stauration immédiate d’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénem/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, insuffisance hépatiqueou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénem/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques àl'imipénem/ci­lastatine, associés par exemple aux infections bactériennes dela peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation del'imipénem/ci­lastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces typesd’infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour êtresensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soitadapté (aux) pathogène(s) les plus probable(s). L'utilisation concomitanted'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infectionà SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées.L'u­tilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu’uneinfection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée ou documentée dans lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ontété rapportés avec l'imipénem/ci­lastatine de même qu’avec presque tousles autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez lespatients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénem/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifique contreClostri­dioides difficile doivent être envisagés Les médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

IMIPENEM CILASTATINE SUN est déconseillé dans le traitement desméningites.

L’imipénème/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent apparaître lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale(voir rubriques 4.2 et 4.4 sous rubrique «Système Nerveux Central »).

Des effets indésirables sur le SNC tels qu’activité myoclonique, étatsconfusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en casd’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur lafonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plusfréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemplelésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération dela fonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peutsurvenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’imposedonc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitementanti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant destroubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus deconvulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pourabaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions,une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitementanti­épileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjàinstauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer ladose d’IMIPENEM CILASTATINE SUN ou d’arrêter IMIPENEM CILASTATINE SUN.

IMIPENEM CILASTATINE SUN ne doit pas être administré chez les patients dontla clairance de la créatinine est <15 ml/min, sauf si une hémodialyse estinstaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEMCILASTATINE SUN ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieurau risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation­d’IMIPENEM CILASTATINE SUN chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chezles enfants présentant une fonction rénale altérée (créatinine sérique> 2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par flacon, c’est-à-dire sans « sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients quirecevaient du ganciclovir et de l’imipénem/ci­lastatine. Ces médicaments nedoivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentielest supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et un traitementanti­biotique ou anti-épileptique alternatif, doit être envisagé (voirrubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Des augmentations des effetsanticoa­gulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant lawarfarine, a souvent été rapportée chez les patients recevant simultanémentdes antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âgeet l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dansl'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer.Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire del’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 %lorsqu’imi­pénem/cilasta­tine a été administré avec le probénécide. Laco-administration d’imipénem/ci­lastatine et de probénécide a doublé laconcentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eud’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études appropries, ni d’études bien contrôléescon­cernant l’utilisation de l’imipénem/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

IMIPENEM CILASTATINE SUN ne doit être utilisé pendant la grossesse que sile bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans lelait maternel. Une faible absorption des composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation d’IMIPENEMCILAS­TATINE SUN est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pourl’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénem/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moinspossiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée(1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant .

Population pédiatrique (âgés de ³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :

www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profildes effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives,con­fusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Iln’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parIMIPENEM CILASTATINE SUN. L’imipénem/ci­lastatine sodique esthémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosageest inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01D H51

IMIPENEM CILASTATINE SUN est une association de deux composants :l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thi­énamycine) est un dérivésemi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par unebactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il aété montré que la durée durant laquelle la concentration d’imipénemdépasse la CMI (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé àl’efficacité.

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par unepompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les CMI critiques de l’imipénem sont les suivantes(v 10.0, valide à compter du 01‑01‑2020):

1 L’activité intrinsèquement faible de l’imipénème contre Morganellamorganij, Proteus sp. et Providencia sp nécessite une exposition élevée àl’imipénème

2 Les isolats non sensibles sont rares et n’ont pas encore été décrits.L’iden­tification et le résultat de test de sensibilité antimicrobienne deces isolats doivent être confirmés et l’isolat doit être envoyé à unlaboratoire de référence.

3 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elless'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé desconcentrations critiques spécifiques d’espèces ou dans les notes de basde page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etle temps pour certaines espèces et l’information locale sur la résistanceest souhaitable, surtout pour le traitement d’infections sévères. Sinécessaire, un avis d’expert doit être demandé lorsque la prévalencelocale de la résistance est telle que l’intérêt du médicament dans aumoins certains types d’infections est discutable.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl'imipénem/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine en 20 minuteschez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximalesd’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour ladose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennesont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après lesdoses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses,les concentrations plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/mlou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ20 %.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans lesreins par la déhydropeptidase I. L’élimination urinaire individuelle a étéde 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieursétudes.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidaseI qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l’administrati­onconcomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsi d’atteindre desconcentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urineset dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % del’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines dans les dix heures et l’excrétion urinaire de l’imipénem estensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mgd’imipénem/ci­lastatine, les concentrations urinaires d’imipénem sontsupérieures à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la doseadministrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvusd’activité antibactérienne et l’élimination fécale de l’imipénem estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a étéobservée lorsqu’IMIPENEM CILASTATINE SUN a été administré à intervallesde six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/ci­lastatine en20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 00­0 mg.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatinein­changée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administrati­ond’imipénem/ci­lastatine. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatinedans les urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métaboliteN-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptida­secomparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidaseI dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l’éliminationde la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgd’imipénem/ci­lastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem estmultipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50–80ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère(CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonctionrénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine estmultipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujetsayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de250 mg/250 mg d’imipénem/ci­lastatine administrée 24 heures après uneséance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sontmultipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après administration intraveineused’i­mipénem/cilas­tatine, l’élimination urinaire, la clairance rénale etla clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avecla diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez lespatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit affectée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénemont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15mg/kg de poids corporel d'imipénem/ci­lastatine à des patients pédiatriques,l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition desadultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée,l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/ci­lastatine àdes enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant unedose de 1 000 mg/1 000 mg.

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une doseunique d’imipénem/ci­lastatine 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée etgénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite parl’imipénem, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. Laco-administration de cilastatine avec l’imipénem selon un rapport 1:1 aprévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez les lapins et lessinges. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient lanéphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénem dans les cellulestubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide,l’admi­nistration d’imipénem/ci­lastatine sodique à la dose de 40/40mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicitématernelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids,diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des dosesd’imipénem/ci­lastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour,soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelleen clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides,à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l’utilisation clinique chezl’homme, l’intolérance maternelle a été minimale (vomissementsoc­casionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, maisil a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport auxgroupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l’imipénem/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pasêtre reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peutêtre administré dans un système de perfusion IV simultanément à unesolution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution: à conserver à une température ne dépassantpas+ 25°C.

Après reconstitution: la solution reconstituée doit être utilisée dansles 4 heures si elle est conservée à une température inférieure à + 25°Cou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de Type I) de 30 ml ou 100 ml muni d'un bouchon(bromobutyl) et d'une fermeture Flip-off (polypropylène)­.Boîte de 1, 10 et20 flacon(s).

Flacon (verre incolore de Type I) de 22 ml muni d'un bouchon (chlorobutyl)et d'un système de transfert pour poche. Boîte de 1, 10 et 20 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Reconstitution

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml d’unesolution pour perfusion appropriée (voir Incompatibilités et Aprèsreconstitution : chlorure de sodium à 0,9 %). Dans des cas exceptionnels oùle chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisonscliniques, le glucose à 5% sera utilisé.

Une procédure recommandée consiste à ajouter environ 10 ml de la solutionpour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer lemélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans lasolution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soitlimpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessusest d'environ 5 mg/ml pour l'imipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pasl’activité du produit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 075 7 8 : poudre en flacon de 100 ml (verre) muni d'unbouchon (bromobutyl). Boîte de 1.

· 34009 573 577 5 7 : poudre en flacon de 100 ml (verre) muni d'unbouchon (bromobutyl). Boîte de 10.

· 34009 573 578 1 8 : poudre en flacon de 100 ml (verre) muni d'unbouchon (bromobutyl). Boîte de 20.

· 34009 491 638 0 9 : poudre en flacon de 30 ml (verre) muni d'un bouchon(bromo­butyl). Boîte de 1.

· 34009 577 860 3 8 : poudre en flacon de 30 ml (verre) muni d'un bouchon(bromo­butyl). Boîte de 10.

· 34009 577 862 6 7 : poudre en flacon de 30 ml (verre) muni d'un bouchon(bromo­butyl). Boîte de 20.

· 34009 388 076 3 9 : poudre en flacon (verre) muni d'un bouchon(chloro­butyl) et un système de transfert pour poche. Boîte de 1.

· 34009 573 579 8 6 : poudre en flacon (verre) muni d'un bouchon(chloro­butyl) et un système de transfert pour poche. Boîte de 10.

· 34009 573 580 6 8 : poudre en flacon (verre) muni d'un bouchon(chloro­butyl) et un système de transfert pour poche. Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

09/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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