IMIPENEM/CILASTATINE SUBSTIPHARM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Imipénemanhydre­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........500 mg

Sous forme de imipénem monohydraté

Cilastatine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....500 mg

Sous forme de cilastatine sodique

Pour un flacon.

Chaque flacon contient du bicarbonate de sodium équivalent à environ1,6 mEq de sodium (environ 37,6 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM est indiqué dans le traitement desinfections suivantes chez l’adulte et l’enfant de 1 an et plus (voirrubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM peut être utilisé chez les patientsneutro­péniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne estsuspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARMcon­cernent la quantité d’imipénem/ci­lastatine à administrer.

La dose quotidienne de IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM doit tenir comptedu type et de la sévérité de l’infection, du/des pathogène(s) isolé(s),de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques4.4 et 5­.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 70 ml/min/1,73 m2), les schémas posologiques recommandéssont :

· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque :

· la clairance de la créatinine est ≤ 70 ml/min/1,73 m2 (voir tableau1) ou

· le poids corporel est < 70 kg. La dose à administrer pour lespatients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée enutilisant la formule suivante :

poids actuel (en kg) X dose standard

70 (kg)

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser4 000 mg/­4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000mg ou 4000 mg/4000 mg), habituellement applicable aux patients ayant unefonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

* Une diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée,doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose àadministrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel dupatient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans letableau 1.

** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont laclairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m2, peutêtre associée à un risque accru de convulsions.

Patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM ne doit pas être administré chez cespatients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤5 ml/min/1,73 m2 et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiquesco­rrespondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de6 à 20 ml/min/1,73 m2 (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation parl’hémodialyse. IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM doit être administréaprès l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la finde la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,I­MIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM ne doit être utilisé que lorsque lebénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM chez les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ≥ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infectionstrès sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voirrubrique 4.4.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM doit être reconstitué puis dilué avantl’adminis­tration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée enperfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peutêtre ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix de l'imipénem/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitrépondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème en prenant en comptedes critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de larésistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionnerdes bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM, uninterrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactiond’hyper­sensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, auxcéphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes(voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique àIMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM impose l’arrêt immédiat du traitement.Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiated’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénem/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel que l’augmentation des transaminases, insuffisance hépatiqueou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénem/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voirrubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/ci­lastatine, parexemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, ilconviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/ci­lastatine n'est pasappropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjàidentifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forteprobabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces)pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM appropriépeut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée oudiagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'unaminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation­d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voirrubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celleengageant le pronostic vital, ont été rapportés avecl'imipénem/ci­lastatine de même qu’avec presque tous les autresantibio­tiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsprésentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénem/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer demédicaments inhibant le péristaltisme.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM est déconseillé dans le traitement desméningites.

L’imipénem/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent survenir lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale(voir rubriques 4.2 et 4.4 « Système Nerveux Central »).

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activitémy­oclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, enparticulier en cas d’administration de doses supérieures aux dosesrecommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ontété rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles duSNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ouune altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation desmolécules administrées. Un respect strict des schémas posologiquesre­commandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Letraitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentantdes troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus decrises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connuspour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou deconvulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée etun traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas étédéjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, ilconvient de diminuer la dose d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM oud’arrêter IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM ne doit pas être administré chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2, sauf siune hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients soushémodialyse, IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM ne doit être utilisé quelorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voirrubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation deIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM chez les enfants de moins de 1 an ou chezles enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie >2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM 500 mg/500 mg contient 1,6 mmol(37,6 mg) de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez despatients qui recevaient du ganciclovir et d’IMIPENEM/CI­LASTATINESUBSTIP­HARM. Ces médicaments ne doivent être administrés de façonconcomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et unealternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activitédes anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez ungrand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risquepeut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général dupatient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR(International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé decontrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administrati­onsimultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM et deprobénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiqueset de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire del’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 %lorsqu’IMI­PENEM/CILASTA­TINE SUBSTIPHARM a été administré avec leprobénécide. La co-administration d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM et deprobénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration­plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eu d’effet surl'élimination urinaire de la cilastatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données cliniques ni d’études bien contrôléescon­cernant l’utilisation de l’imipénem/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM ne doit être utilisé pendant lagrossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pourle fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans lelait maternel. Une faible absorption des composés est observée après uneadministration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation­d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM est jugée nécessaire, le bénéfice del’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risquepossible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénem/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénem/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblementim­putables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %),vomis­sements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effetsindésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion,trem­blements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existepas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM. L’imipénem/ci­lastatine sodique esthémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosageest inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH51.

IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM est une association de deux composants :l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thi­énamycine) est un dérivésemi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par unebactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel la concentration d’imipénem dépasse la CMI de labactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avecl’efficacité.

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par unepompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiquesde l’imipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes ®,sont les suivantes (v 1,1 2010–04–27) :

· Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Acinetobacter sp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

· Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines desstreptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de lasensibilité à la pénicilline

· Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Moraxalla catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'untraitement par l'imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Aérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l’espèce 5 : S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l

1 Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des ciblesmédiocres pour l’imipénem.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à untraitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée dela sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critiquesensible sont très rares ou n’ont pas encore été décrites.L’iden­tification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent êtrerépétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à unlaboratoire de référence. Tant qu’il n’existe pas de données sur laréponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à laconcentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent êtreconsidérés comme résistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elless’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n’existe pas deconcentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etdu temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl'imipénem/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Imipénem

Après une perfusion intraveineuse de IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM en20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiquesma­ximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mlpour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximalesmoyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml aprèsles doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A cesdoses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml oumoins en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ20 %.

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans le reinpar la déhydropeptidase I. L’élimination urinaire a été de 5 à 40 %,avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidaseI qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l’administrati­onconcomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsi d’atteindre desconcentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urineset dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % dela dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dansles urines dans les dix heures et l’élimination urinaire de l’imipénem estensuite indétectable. Après administration d’une dose de 500 mg/500 mg deIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM, la concentration urinaire d’imipénem estsupérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la doseadministrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvusd’activité antibactérienne et l’élimination fécale estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a étéobservée lorsqu’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM a été administré àintervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénalenormale.

· Cilastatine

Après une perfusion intraveineuse de IMIPENEM/CILAS­TATINE SUBSTIPHARM en20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont étéde 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour ladose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 00­0 mg.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangéedans les urines dans les 10 heures suivant l’administration deIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM. On ne retrouve plus de cilastatine dans lesurines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme demétabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de ladéhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de ladéhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal aprèsl’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

· Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg deIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM, l’aire sous la courbe (ASC) del’imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez lessujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,7­3 m²),et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respective­mentchez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée etsévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après unedose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de IMIPENEM/CILAS­TATINESUBSTIP­HARM administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASCde l’imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et16,4 res­pectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.Après administration intraveineuse d’IMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM,l’é­limination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique del’imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de lafonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

· Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénemont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents(âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administrationde 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/ci­lastatine à des enfants et desadolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plusélevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kgd'imipénem/ci­lastatine à des enfants a été 9 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

· Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénalenormale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique deIMIPENEM/CI­LASTATINE SUBSTIPHARM 500 mg/500 mg, administrée par voieintraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chezdes sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucuneadaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétéesn’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de lacilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation del’imipénem/ci­lastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Les études animales ont montré que la toxicité induite par l’imipénem,sous forme de molécule unique, était limitée au rein. La co-administration decilastatine avec l’imipénem selon un rapport 1 :1 a prévenu les effetsnéphroto­xiques de l’imipénem chez le lapin et le singe. Les donnéesdisponibles semblent indiquer que la cilastatine prévient la néphrotoxicitéen empêchant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide,l’admi­nistration d’imipénem/ci­lastatine sodique à la dose de 40/40mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicitématernelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids,diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Dans les étudeschez la femelle singe cynomolgus gravide, lorsque l’imipénem/ci­lastatinesodi­que (approximativement à raison de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 foisla dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) a étéadministré à une vitesse de perfusion simulant l’utilisation clinique,l’in­tolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sansmortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observéune augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voirrubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l’imipénem/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pasêtre reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peutêtre administré dans un système de perfusion IV simultanément à unesolution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement­.L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de laperfusion intraveineuse ne devra pas dépasser 2 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre blanche à jaune clair pour perfusion en flacon (verre de type III) de20 ml, boîte de 1, 5, 10 et 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml d’unesolution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure desodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 %ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % serautilisé.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusionappropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dansle récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans lasolution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soitlimpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessusest d'environ 5 mg/ml pour l'imipénem et la cilastatine.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans lasolution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soitlimpide.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pasl’activité du produit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 051 6 0 : flacon de poudre (verre type III) de 20 ml, boîtede 1

· 34009 550 370 7 1 : flacon de poudre (verre type III) de 20 ml, boîtede 5

· 34009 550 370 8 8 : flacon de poudre (verre type III) de 20 ml, boîtede 10

· 34009 550 370 9 5 : flacon de poudre (verre type III) de 20 ml, boîtede 20

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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