IMMUCYST 81 mg, poudre pour suspension intravésicale. B.C.G. pour immunothérapie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMMUCYST 81 mg, poudre pour suspension intravésicale

B.C.G. pour immunothérapie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution, une dose (3 ml) contient :

B.C.G.*atténu­é............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............81 mg

*Bacilles Calmette Guérin souche Connaught

Correspondant à un nombre d’unités formant des colonies compris entre1,8 et 19,2. 108 UFC

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension intravésicale.

IMMUCYST est une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie :

· Traitement prophylactique et curatif du carcinome urothélialin situ.

· Traitement prophylactique des rechutes de carcinome urothélial limité àla muqueuse :

o pTa G1-G2 si tumeur multifocale et/ou récidivante,

o pTa G3,

o carcinome urothélial envahissant la lamina propria mais non la musculeusede la vessie (pT1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte

Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire 3 semaines aprèsla biopsie ou la résection transurétrale et en l’absence de toute hématuriemacros­copique.

Le traitement d’induction comprend une instillation intravésicale parsemaine pendant 6 semaines.

Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, soit environ 3 moisaprès le début du traitement, une nouvelle dose doit être administrée parvoie intravésicale une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines.

Sur la base des études cliniques conduites avec IMMUCYST, le traitementd’in­duction doit être suivi d’un traitement d’entretien.

Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines,ad­ministrée 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois après le début du traitementd’in­duction.

La prévention des récidives et l’augmentation du taux de survie sontaméliorées par ce traitement d’entretien. Toutefois le nombred’insti­llations du traitement d’entretien devra tenir compte de latolérance locale et générale du produit au cours de la série d’induction.Les cas de réactions indésirables graves notifiés lors de la séried’entretien ont été parfois précédés d’une intolérance lors de lasérie d’induction. Un effet indésirable lié à la dose totale instilléeest alors suspecté.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d'IMMUCYST chez les enfants n’ont pasété établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Administration intravésicale.

L’administration d’IMMUCYST par voie intravésicale doit être effectuéedans un établissement de santé public ou privé et dans les conditions quisont requises pour la mise en œuvre des endoscopies des voies urinaires.

Chaque dose est diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à0,9% sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 ml. Unesonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditionsd’a­sepsie. On procède au drainage de la vessie, puis on instille lentement lasuspension de 50 ml d’IMMUCYST, par gravité, après quoi on retirela sonde.

Le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, aumaximum deux heures. Lors des 15 premières minutes suivant l’instillation,le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de se lever. Au termede la période de deux heures, tous les patients doivent uriner en positionassise pour des raisons de sécurité. En l’absence de contre-indicationmédicale spécifique, on recommandera aux patients d’assurer unehyperhydratation pendant les 48 heures suivant chaque instillation.

Certains essais cliniques portant sur IMMUCYST, comportant une inoculationper­cutanée associée à chaque dose intravésicale, ont montré quel’administration systémique du B.C.G. n’induisait aucun bénéficesupplé­mentaire. Par conséquent, le B.C.G. doit être administré par voieintravésicale uniquement.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

IMMUCYST est contre-indiqué chez les patients :

· en cas de réaction d'hypersensibilité systémique connue, à l'un descomposants d'IMMUCYST, à IMMUCYST ou à un médicament contenant les mêmessubstances,

· recevant un traitement immunosuppresseur (chimiothérapie ouradiothérapie ou tout autre traitement immunosuppresseur) ou souffrant d’undéficit immunitaire, du fait du risque de réaction systémique au B.C.G.,

· présentant une tuberculose active, à cause du risque d’exacerbation oude réaction systémique concomitante au B.C.G.,

· présentant des symptômes ou des antécédents de réaction systémiqueau B.C.G.,

· présentant une maladie fébrile concomitante, une infection des voiesurinaires ou une hématurie macroscopique. Le traitement avec IMMUCYST doitêtre reporté jusqu'à résolution de ces symptômes,

· ayant subi une résection transurétrale, une biopsie ou un cathétérismevésical traumatique (avec hématurie) au cours des 2 à 3 semainespré­cédentes,

· antécédent de radiothérapie de l’aire vésicale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Administration intravésicale uniquement.

Ne pas injecter par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Réaction systémique au B.C.G. :

Une réaction systémique au B.C.G. est une pathologie granulomateuse­généralisée potentiellement fatale pouvant survenir (bien que rarement)après une exposition au B.C.G.

Toutefois, la mise en évidence de B.C.G. dans des organes affectés étanthabituellement difficile, il est souvent impossible de déterminer si cetteréaction est due à un processus infectieux ou à une réaction inflammatoired’hy­persensibilité : d’où le terme “réaction systémique”.

Sur la base de l’expérience clinique du B.C.G. par voie intravésicale, la“réaction systémique au B.C.G.” peut être définie comme la survenue del’un des signes suivants, en l’absence d’autres étiologies : fièvresupérieure ou égale à 39,5°C pendant au moins 12 heures ; fièvresupérieure ou égale à 38,5°C pendant au moins 48 heures ; pneumonie ;miliaire à B.C.G., hépatite granulomateuse ; perturbation du bilan biologiquehépatique ; dysfonctionnement organique en dehors de l’appareilgénito-urinaire, avec inflammation granulomateuse à la biopsie.

Il est probable qu’une instillation traumatique favorise la survenue demanifestations septicémiques à B.C.G., avec choc septique (collapsus,détresse respiratoire aiguë et coagulation intravasculaire disséminée).

Le délai de 15 jours, voire 3 semaines entre toute intervention invasivesur la paroi vésicale et/ou les voies urinaires basses et l’administrati­ond’IMMUCYST doit impérativement être respecté.

Quelques infections du système génito-urinaire masculin(orchi­te/épididymite), réfractaires à un traitement antitubercule­uxmultiple ont nécessité une orchidectomie.

Infection tuberculeuse latente :

Le B.C.G. peut persister dans les voies urinaires pendant plusieurs moisaprès les instillations et des manifestations tardives d'une infectiondisséminée par le B.C.G. peuvent se développer des mois ou des années aprèsune B.C.G. thérapie. Les patients qui reçoivent un traitementimmu­nosuppresseur après une instillation de B.C.G. peuvent présenter un risqueplus élevé d'infection disséminée par le B.C.G.

Les greffes septiques :

Le risque exact de greffes septiques à distance n’a pas été déterminémais peut être considéré comme très faible. Ce risque sera toutefoisconsidéré avec attention au regard des bénéfices attendus de la B.C.G.thérapie intravésicale chez des patients porteurs d’anévrismes ou dematériel prothétique de quelque nature que ce soit.

Le traitement immunosuppresseur :

En raison du risque de persistance d'une infectiosité prolongée de B.C.G.,la décision de traitement par IMMUCYST des patients qui, dans le futur, sontsusceptibles de nécessiter un traitement immunosuppresseur (patients en attentede greffe par exemple) doit être considéré avec soin.

Le conditionnement de cette spécialité contient du latex, qui peut causer,chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.

Chez le patient ayant une faible capacité vésicale, le risque accru decontracture de la vessie devra être pris en compte avant de traiter parIMMUCYST.

En cas d’infection bactérienne des voies urinaires au cours du traitementpar IMMUCYST, les instillations doivent être interrompues jusqu’àrésolution complète de l’infection car l'association d’une infectionurinaire et d’une cystite induite par B.C.G. peut conduire à des effetsindésirables sévères sur l’appareil génito-urinaire. La réalisationsys­tématique d’un examen cytobactériologique des urines 36 heures avantchaque instillation est donc pour cela, indispensable. Par ailleurs, les B.C.G.sont sensibles à certains antibiotiques et l’antibiothérapie peut diminuerl’effi­cacité d’IMMUCYST.

Le traitement intravésical par IMMUCYST peut induire une sensibilité à latuberculine et compliquer l’interprétation ultérieure de tests cutanés àla tuberculine pour le diagnostic d’infection mycobactérienne. Il peut doncêtre souhaitable de déterminer la réactivité du patient à la tuberculineavant d’administrer IMMUCYST.

IMMUCYST contient des mycobactéries vivantes atténuées.

Des infections nosocomiales ayant été rapportées chez des patientsimmuno­déprimés, IMMUCYST ne doit pas être manipulé dans le même local etpar les mêmes personnes que celles préparant des médicaments pouradministration par voie parentérale.

Les patients recevant IMMUCYST ne doivent pas être traités à proximitédes patients présentant un déficit immunitaire connu.

IMMUCYST ne doit pas être manipulé par des personnes présentant undéficit immunitaire connu.

IMMUCYST doit être manipulé en respectant les règles applicables à toutautre matériel infectieux (voir rubriques 6.6 et 4.2).

Après chaque instillation, les patients doivent être surveillés pourdétecter les symptômes et les signes de toxicité.

En présence de fièvre persistante ou de maladie fébrile aiguë comme dansle cas d'une infection à B.C.G., les instillations doivent être interrompuesdé­finitivement. La prise en charge thérapeutique du patient sera effectuée enrelation avec un spécialiste en infectiologie. Un traitement par au minimumdeux agents antimycobactériens doit débuter rapidement sans attendre lerésultat des cultures. Les cultures négatives n’excluent pas totalement lapossibilité d'une infection.

Les patients doivent être invités à informer leur médecin de toutsymptôme survenant dans les 48 heures après l'instillation.

Les patients doivent être invités à prendre les précautions d’hygiènenéces­saires afin de limiter les risques de contamination de leur entourage parle B.C.G. présent dans leurs urines.

Les patients doivent être invités à augmenter leur apport liquidien pourrincer la vessie pendant plusieurs heures après le traitement par IMMUCYST. Ilsseront informés qu'ils peuvent ressentir une sensation de brûlure à lapremière miction suivant le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les patients doivent être informés que les associations médicamenteuses­contenant des agents myélosuppresseurs, ou des radiations, peuvent altérer laréponse à IMMUCYST ou augmenter le risque d’une BCGite généralisée.

L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST.

Les patients sous traitement antimicrobien pour d’autres infections doiventfaire l’objet d’une évaluation destinée à déterminer si ce traitement nerisque pas de diminuer l’efficacité d’IMMUCYST.

La souche de B.C.G. d’IMMUCYST n'est pas sensible au pyrazinamide.

Les antituberculeux ne doivent pas être administrés en traitementpréventif des irritations locales survenant après instillation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n’a été conduite avec IMMUCYST.

On ne sait pas non plus si IMMUCYST, administré à une femme enceinte, peutêtre préjudiciable au fœtus ou s’il peut affecter la capacité dereproduction.

Un traitement par IMMUCYST ne doit être administré à une femme enceinteque s’il est indispensable.

IMMUCYST est généralement déconseillé pendant la grossesse.

Les femmes doivent être invitées à ne pas risquer d'être enceinte durantle traitement.

En l’absence de donnée sur le passage dans le lait de cette souche deB.C.G. et d’une possible virulence chez le nouveau-né, l’allaitement doitêtre suspendu en cas de nécessité de traitement par IMMUCYST.

Aucune étude sur la fécondité n'a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les réactions locales au niveau de la vessie (dysurie, pollakiurie,hé­maturie) surviennent très fréquemment et sont parfois accompagnées decomplications génito-urinaires plus graves. Au cours du traitement parIMMUCYST, la survenue de réactions systémiques avec fièvre mais aussidysfoncti­onnement d’organes est à surveiller tout au long du traitement.

Les effets indésirables sont classés en termes de fréquence selon laconvention MedDRA suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les événements listés dans le tableau ci-dessous ont été observés lorsdes études cliniques SWOG 8507 et SWOG 8216 ou ont été rapportésspon­tanément après commercialisation.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ouaprès commercialisation

* Effets indésirables rapportés après commercialisation. La fréquence deces effets est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

§ voir section c

Ces évènements ont été rapportés avec les grades de sévérité et lestaux de fréquence suivants

a sévérité de grade = 3, peu fréquent.

b sévérité de grade ≥3, peu fréquent.

c sévérité de grade ≥3, fréquent.

d sévérité de grade = 3, fréquent.

(NP) : non précisé

· Infection par le B.C.G. : le B.C.G. peut se disséminer après sonadministration par voie intravésicale. Des infections graves, y compris desmanifestions septicémiques à B.C.G. avec choc parfois d'évolution fatale, ontété rapportées. Des infections par le B.C.G. ont également été décritesau niveau des yeux, des poumons (y compris miliaires à B.C.G.), du foie, desos, de la moelle osseuse, des reins, des ganglions lymphatiques régionaux, dupéritoine, de l'appareil génito-urinaire (orchite/épidi­dymite) et de laprostate (prostatite granulomateuse). (voir rubrique 4.4 : réactionssysté­miques au B.C.G.)

· Des cas de greffes septiques chez des porteurs d'anévrisme et dematériel prothétique (prothèses vasculaires, valvulaires, articulaires oumatériel de stimulation cardiaque) ont été rapportés. (voir rubrique 4.4 :les greffes septiques)

· Des manifestations articulaires (arthrite, arthralgie), oculaires(com­prenant conjonctivite, uvéite, iritis, kératite, choriorétinite­granulomateuse) ou urinaires (y compris urétrite), ou encore une éruptioncutanée ont été rapportées, isolées ou associées (syndrome deFiessinger-Leroy Reiter) après l’administration intravésicale d’IMMUCYST.Le risque associé au syndrome de Fiessinger-Leroy Reiter semble plus élevéparmi les patients porteurs de l’antigène tissulaire HLA-B27.

· Infection tuberculeuse latente : le B.C.G. peut persister dans les voiesurinaires pendant plusieurs mois après les instillations de B.C.G. et desmanifestations tardives d'une infection disséminée par le B.C.G. peuvent sedévelopper des mois ou des années après une B.C.G. thérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés de près pourdéceler tout signe d'infection par le B.C.G., voir rubriques 4.4 et 4.8.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres Immunostimulan­ts/vaccin B.C.G.,code ATC : L03AX03

IMMUCYST favorise une réaction inflammatoire et immunologique locale aiguë,ainsi qu’une réaction granulomateuse subaiguë avec infiltrationhis­tiocytaire et leucocytaire au niveau de l’urothélium et de la laminapropria.

Des études cliniques ont montré qu'une série de trois instillations à3 mois augmentait de façon significative le taux de réponse complète à6 mois conduisant à recommander après la fenêtre thérapeutique de6 semaines une dose une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines en fonctiondes résultats de la cystoscopie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie n'ont pas révélé de risques autresque ceux déjà rapportés chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : glutamate monosodique et une solution d’hydroxyde de sodium à 10%(pour ajustement du pH de la solution de glutamate monosodique)

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à l’abri de lalumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

81 mg de poudre en flacon (verre brun) muni d’un bouchon(chloro­butyle) – boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

50 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% poids/volume sansconservateur sont nécessaires pour la reconstitution et la dilution d’unedose d’IMMUCYST.

Respecter les conditions d’asepsie habituelles et les conditions prévuespour effectuer une endoscopie des voies urinaires.

En aucun cas IMMUCYST ne doit être manipulé dans le même local et par lesmêmes personnes que celles préparant des médicaments pour administration parvoie parentérale.

Les patients recevant IMMUCYST ne doivent pas être traités à proximité depatients présentant un déficit immunitaire connu.

Ne pas retirer le bouchon en caoutchouc fermant le flacon.

Manipuler comme tout produit potentiellement infectieux.

IMMUCYST ne doit pas être manipulé par des personnes présentant undéficit immunitaire connu.

· Nettoyer la surface du bouchon en caoutchouc du flacon de poudre àl’aide d’un morceau de coton stérile imbibé d’un antiseptiqueap­proprié.

· Aspirer 3,0 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% dansune seringue stérile de 5 ml.

· Percer le bouchon du flacon de poudre avec la même aiguille montée surla même seringue.

· Maintenir le flacon de poudre en position verticale et tirer le piston dela seringue jusqu’à la marque de 5 ml sur le corps de la seringue afin decréer un léger vide dans le flacon.

· Relâcher le piston pour permettre au vide d’aspirer la solutionstérile de chlorure de sodium à 0,9% de la seringue dans le flacon de poudre.Retirer l’aiguille et la seringue après passage de la totalité de lasolution de chlorure de sodium à 0,9% dans le flacon de poudre.

· Agiter doucement le flacon jusqu’à l’obtention d’une suspensionfine et homogène en évitant de faire mousser la suspension.

· Aspirer la totalité du contenu du flacon du produit reconstitué toujoursavec la même seringue de 5 ml. Remettre le flacon en position verticale avantde retirer l’aiguille du flacon.

· Diluer ensuite le produit reconstitué dans une solution stérile dechlorure de sodium à 0,9% sans conservateur, de façon à obtenir un volumefinal de 50 ml pour instillation intravésicale.

Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution etdilution.

Tout produit reconstitué qui présenterait des flocons ou une agglutinationne pouvant être dispersés par agitation douce du flacon ne doit pas êtreutilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI PASTEUR

14 ESPACE HENRY VALLÉE

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 524 9 7 : 81 mg de poudre en flacon (verre brun) muni d’unbouchon (chlorobutyle) – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enurologie ou en oncologie médicale.

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