IMODIUM 0,2 mg/ml ENFANTS, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMODIUM 0,2 mg/ml ENFANTS, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delopéramide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Quantité correspondant à lopéramidebase­.............­.............­.............­.............­.............­........18,60 mg

Pour 100 ml de solution.

1 ml de solution comprend 0,2 mg de chlorhydrate de lopéramide.

Excipients à effet notoire : 100 ml de solution contiennent 10 mg de rougede Cochenille A (E 124), 72 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 8 mgde parahydroxybenzoate de propyle (E 216), et 7,3 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· En complément de la réhydratation orale, traitement symptomatique desdiarrhées aiguës. L'importance de la réhydratation par soluté deréhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonctionde l'intensité de la diarrhée, de l’âge et des particularités du patient(maladies associées,…)

· Traitement symptomatique des diarrhées chroniques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Réservé à l’enfant de 2 à 8 ans.

La posologie par prise chez l'enfant est de 0,03 mg de chlorhydrate delopéramide par kg de poids (soit 1,5 ml de solution/10 kg) :

· elle est répétée après chaque selle liquide ou molle, en respectant unintervalle de 4 heures entre chaque prise et sans dépasser 5 prisespar jour.

· elle est mesurée en fonction du poids de l'enfant sur une seringue pouradministration orale graduée en kg. En pratique, une graduation de la seringuepour administration orale correspond à la dose à administrer pour 1 kg et parprise : par exemple, la graduation 17 correspond à la dose à administrer, parprise, à un enfant de 17 kg. Pour mesurer et prélever la dose requise, seulela seringue pour administration orale fournie avec IMODIUM doit êtreutilisée.

Le nombre de prises est en moyenne de 2 à 3 par jour.

En cas de diarrhée chronique, cette dose quotidienne doit être adaptéeafin de déterminer la dose optimale en fonction des résultats thérapeutiqueset en surveillant soigneusement l'état clinique du patient pour éviter toutrisque de surdosage.

La solution buvable peut être administrée dans un biberon ou dans unecuillère pour ensuite être bue par l’enfant.

La solution buvable peut également être administrée directement dans labouche au moyen de la seringue pour administration orale. Maintenir l’enfanten position debout pendant l’administration. Diriger la seringue pouradministration orale sur la face interne de la joue et administrer la solutionlentement dans la bouche de l’enfant.

La seringue pour administration orale doit être parfaitement propre. Aprèschaque usage, la laver soigneusement à l'eau tiède.

1 ml = 0,2 mg de chlorhydrate de lopéramide.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précautionchez ces patients du fait de la réduction de l’effet de premier passage (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Enfant de moins de 2 ans.

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de1ère intention en cas de :

o dysentérie aigüe caractérisée par la présence de sang dans les selleset par une fièvre importante,

o poussées aiguës de rectocolites hémorragiques,

o entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle queSalmonella, Shigella ou Campylobacter,

o colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation d’antibiotiques àlarge spectre.

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu’uneinhi­bition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque deséquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitementdoit être interrompu en cas d’apparition d’une constipation, d’unedistension abdominale ou d’un iléus.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de la diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide estuniquement symptomatique. Chaque fois que l’étiologie de la diarrhée peutêtre déterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans lamesure du possible.

Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez lespatients souffrant de diarrhée et principalement chez les enfants.

La réhydratation peut être l’élément essentiel du traitement desdiarrhées aiguës de l’enfant. Elle devra être systématiquemen­tenvisagée.

La prévention ou le traitement de la déshydratation se fera par soluté deréhydratation orale. Il est recommandé d’utiliser les solutés prévus àcet effet et de respecter les modalités de reconstitution etd’utilisation.

· La concentration en Na+ devra être comprise entre 30 et 60 mmol/l, lessolutés à moindre teneur en sodium (30 mmol/l) étant réservés auxdéshydratations peu sévères.

· Un apport en chlore et en potassium est nécessaire afin de corriger lespertes digestives.

· La concentration recommandée en glucose se situe entre 74 et110 mmol/l.

· L’adjonction de protéines hydrolysées ou d’acides aminés ne semblepas améliorer la réhydratation, ni l’état nutritionnel.

Il est indispensable de proposer à l’enfant de boire très souvent, tousles ¼ d’heure, par exemple. A titre indicatif, le volume proposé de solutéde réhydratation orale doit être équivalent au poids perdu soit 50 à100 ml/kg pour une déshydratation de 5 à 10 % du poids du corps.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou derefus d’alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra êtreenvisagée.

En cas de prescription d'une réhydratation par soluté de réhydratation,les modalités d'utilisation ainsi que le mode de reconstitution devront êtreclairement et précisément expliqués.

En l'absence de nécessité de prescrire une telle réhydratation, il estnéanmoins nécessaire de clairement expliquer la nécessité de :

· réhydrater l’enfant par des boissons abondantes, salées ou sucrées,afin de compenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la rationquotidienne moyenne en eau est de 2 litres),

· maintenir l’alimentation le temps de la diarrhée,

o en excluant certains apports et particulièrement les crudités, lesfruits, les légumes verts, les plats épicés ainsi que les aliments ouboissons glacées,

o en privilégiant les viandes grillées, le riz.

La suppression du lait et des laitages devra être envisagée au caspar cas.

En cas de diarrhée aigüe, si la diarrhée persiste après 2 jours detraitement, il faudra conseiller au patient d’arrêter la prise de cemédicament et de consulter un médecin.

Les patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) ettraités pour une diarrhée par chlorhydrate de lopéramide doivent arrêter letraitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés deconstipation opiniâtre ont été rapportés avec un risque accru de colectasiechez les patients infectés par le VIH ayant une colite infectieuse bactérienneet virale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le chlorhydrate de lopéramide doit être utiliséavec précaution chez ces patients du fait de la réduction de l’effet depremier passage. Les patients présentant des troubles hépatiques doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité au niveau dusystème nerveux central.

Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et ducomplexe QRS ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés lors desurdosage. Dans certains cas l’évolution a été fatale (voir rubrique 4.9).Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant. Les patients nedoivent pas dépasser la dose et/ou la durée de traitement recommandées.

Ce médicament contient un colorant azoïque (le rouge cochenille ou E 124)et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates de méthyle et de propyleet peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient de très faibles quantités d’éthanol (alcool)comme composant nécessaire à son bon fonctionnement. La quantité d’éthanolpar prise est de 0,011 mg par kg de poids mesuré avec la seringue pouradministration orale (soit 0,11 mg par prise pour un poids de 10 kg). Lors dela prise d’une dose journalière, la faible quantité d’éthanol contenuedans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0.15mL (dosepar kg), c-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) etd’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramided’un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur duCYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d’un facteur2. L’association de l’itraconazole et du gemfibrozil a entraîné uneaugmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d’unfacteur 4 et une augmentation de l’exposition plasmatique totale d’unfacteur 13. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur lesystème nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective etDigit Symbol Substitution Test).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et dekétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P., a entraînéune augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur5. Cette augmentation n’a pas été associée à une augmentation des effetspharmaco­dynamiques lors de mesures par pupillométrie.

L’association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation desconcentrations plasmatiques de desmopressine d’un facteur 3, sans doute due auralentissement de la motilité intestinale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que le traitement s’adresse aux enfants âgés de 2 à 8 ans, lesdonnées suivantes sont fournies à titre d’information.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En clinique, l’utilisation du lopéramide au cours d’un nombre limité degrossesses n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxiqueà ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pourévaluer les conséquences d’une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué auregard des risques encourus et l’utilisation du lopéramide ne doit êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lorsdu 1er trimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacéespouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

Bien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible depetites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le laitmaternel. En conséquence, l'allaitement n’est pas recommandé lors d’untraitement par lopéramide.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétésopiacées.

Les études sur la reproduction chez le rat ont montré une diminution de lafertilité mâle et femelle à la dose de lopéramide de 40 mg/kg/jour (voir lelibellé 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut provoquer une somnolence, des sensations vertigineuses oude la fatigue.

En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du chlorhydrate de lopéramide a été évaluéechez 3076 adultes et enfants âgés de 12 ans ou plus qui ont participé à31 essais cliniques contrôlés et non contrôlés portant sur le traitement dela diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide. Parmi ces essais,26 con­cernaient le traitement de la diarrhée aigüe (N=2755) et 5 letraitement de la diarrhée chronique (N=321).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence≥ 1%) dans les essais cliniques au cours d’un traitement par le chlorhydratede lopéramide dans la diarrhée aigüe ont été la constipation (2,7%), lesflatulences (1,7%), les maux de tête (1,2%) et les nausées (1,1%).

Dans les essais cliniques portant sur la diarrhée chronique, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence ≥ 1%) ontété les flatulences (2,8%), la constipation (2,2%), les nausées (1,2%) et lessensations vertigineuses (1,2%).

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors del’utilisation de chlorhydrate de lopéramide au cours des essais cliniques oulors de l’expérience post-marketing. Les effets indésirables sont classéspar système organe et fréquence en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Le procédé de détermination des effetsindésirables rapportés depuis la commercialisation pour le chlorhydrate delopéramide ne permet pas de différencier les indications (aiguë ou chronique)ou la population (adulte, enfant).

La sécurité d’emploi du chlorhydrate de lopéramide a été évaluéechez 607 patients âgés de 10 jours à 13 ans ayant participé à 13 essaiscliniques contrôlés et non contrôlés utilisant le chlorhydrate delopéramide dans le traitement de la diarrhée aigüe. En général, le profilde tolérance dans cette population était similaire à celui observé dans lesessais cliniques chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans ou plus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage (y compris de surdosage lié à une insuffisancehé­patique), une dépression du système nerveux central (diminution de lavigilance, stupeur, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire,in­coordination motrice) une rétention urinaire et un iléus peuvent êtreobservés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le systèmenerveux central.

Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT et ducomplexe QRS ainsi que des torsades de pointes, d’autres arythmiesventri­culaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope, ont été observéschez des personnes ayant ingéré des doses excessives de chlorhydrate delopéramide (voir rubrique 4.4). Des cas d’issue fatale ont également étérapportés. Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant.

En cas de surdosage, l’allongement de l’intervalle QT et du complexe QRSdoivent être surveillés par ECG.

En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, lanaloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramideétant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut êtrenécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence,le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI·DIARRHEIQUE, code ATC : A07DA03 (A :Appareil digestif et métabolique).

· Antidiarrhéique analogue structurel des opiacés.

· Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytiquede la lumière intestinale vers Ie pôle plasmatique de l'entérocyte etréduction du flux inverse.

· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractionsseg­mentaires.

· Effets rapides et durables.

· Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques desselles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lopéramide est peu résorbé par voie digestive. Il subit un importanteffet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques sont faibles (2 ng/ml aprèsl'adminis­tration d'environ 8 mg de lopéramide par jour).

Chez l'homme, le pic plasmatique se situe entre 2 et 4 heures.

Le lopéramide est principalement métabolisé par le foie et sa demi-vied’élimination est de 10,8 heures avec des variations allant de 9 à14 heures. Les études de distribution chez le rat montrent une forte affinitépour la paroi intestinale, le lopéramide se liant préférentiellement auxrécepteurs de la couche musculaire longitudinale. Chez l'homme, le lopéramideest bien absorbé par l'intestin, mais il est pratiquement complètementmé­tabolisé par le foie où il est conjugué et excrété par la bile. Du faitdu très grand effet de premier passage hépatique, les concentration­splasmatiques en lopéramide restent extrêmement faibles. Son élimination sefait principalement dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie chronique en administration répétée delopéramide jusqu’à 12 mois chez le chien et jusqu’à 18 mois chez le ratn’ont pas mis en évidence d’effet toxique autres qu’une réduction ou uneaugmentation du poids corporel et de la consommation alimentaire à des dosesquotidienne allant respectivement jusqu’à 5 mg/kg/jour (8 fois la dosemaximale chez l’homme de 16 mg/jour, en fonction de la surface corporelle)chez le chien et 40 mg/kg/jour (20 fois la dose maximale chez l’homme, surla base de la comparaison des doses en fonction de la surface corporelle(mg/m2)) chez le rat. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) dans cesétudes était de 0,3 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose maximale chezl’homme, sur la base de la comparaison des doses en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2)) et 2,5 mg/kg/jour (environ 1,3 fois la dose maximale chezl’homme, sur la base de la comparaison des doses en fonction de la surfacecorporelle (mg/m2)) chez le chien et le rat respectivement.

Des études non cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate delopéramide n’indiquent aucun effet significatif sur l’électrophysi­ologiecardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique etpour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant,à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voirrubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysi­ologie cardiaque eninhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque desarythmies.

Il n’y a pas eu de potentiel cancérogène. Les résultats des études degénotoxicité in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n’est pasgénotoxique.

Des études de reproduction chez le rat ont montré à de fortes doses delopéramide (40 mg/kg/jour, soit 20 fois la dose maximale chez l’homme, surla base de la comparaison des doses en fonction de la surface corporelle(mg/m2)) une toxicité maternelle, une diminution de la fertilité mâle etfemelle, et une diminution de la survie fœtale. Des doses plus faibles(10 mg/kg, soit 5 fois la dose maximale chez l’homme, sur la base de lacomparaison des doses en fonction de la surface corporelle (mg/m2))) n’ont pasrévélé d’effet toxique chez la mère ou le fœtus et n’affectent pas ledéveloppement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, saccharine sodique, rouge cochenille A, parahydroxybenzoate deméthyle, parahydroxybenzoate de propyle, arôme artificiel de framboise, arômeartificiel de groseille, éthanol, acide citrique monohydraté, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservémaximum 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml en flacon (verre) avec seringue pour administration orale (PE) +racleur (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Ceci concerne également les dispositifsd’ad­ministration qui doivent être éliminés en même temps que lesmédicaments et leurs contenants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 798 4 3 : 100 ml en flacon (verre) avec seringue pouradministration orale (PE) + racleur (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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