IMUKIN 2 x 106 UI (0,1 mg), solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMUKIN 2 X 106 UI (0,1 mg), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféron gamma-1b humain recombinant..­.............­........ 2 X106 UI (0,1 mg, soit 100 microgrammes)

Pour un flacon de 0,5 ml.

L'interféron gamma-1b humain recombinant est produit sur une souched'Esche­richia coli.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire et transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graveschez les patients atteints de granulomatose septique chronique (voirrubrique 4.4).

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graveschez les patients atteints d'ostéopétrose maligne sévère (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 microgrammes d’interféron gamma-1bhumain recombinant.

La dose préconisée dans la granulomatose septique chronique ou dansl'ostéopétrose maligne sévère est de :

· 50 microgrammes/m2 si la surface corporelle est supérieure à0,5 m2,

· 1,5 microgrammes/kg de poids corporel lorsque la surface corporelle estinférieure ou égale à 0,5 m2.

Le volume de solution correspondant doit être vérifié avant l'injection.Les injections se feront par voie sous-cutanée à raison de 3 injections parsemaine de préférence le soir (par exemple les lundis, mercredis etvendredis).

Les injections se feront de préférence dans la région deltoïdienne gaucheou droite ou dans la face antérieure de la cuisse. IMUKIN peut êtreadministré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou lepatient lui-même après entraînement à la pratique de l'injectionsous-cutanée.

Bien que la dose optimale d'IMUKIN ne soit pas connue, il n'est pasrecommandé d'administrer des doses plus élevées. L'efficacité et latolérance d'IMUKIN à des doses supérieures ou inférieures à50 microgrammes/m2 n'ont pas été établies. Si des effets indésirablessévères surviennent, la posologie doit être modifiée (diminution de 50 %)ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réactionindési­rable.

Population pédiatrique

L'expérience chez l'enfant est limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Voie sous-cutanée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (interféron gamma-1b) ouhypersensibilité connue à des produits apparentés, comme par exemple un autreinterféron, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation d’IMUKIN ne doit pas exclure une couverture antibiotique,né­cessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans lesessais cliniques pivots d’efficacité, la grande majorité des patients areçu une médication antibiotique prophylactique (voir rubrique 5.1).

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter uneexacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de250 microgrammes/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans desessais cliniques précoces et bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’aitété démontré.

Les patients doivent être traités avec prudence en cas d’antécédents deconvulsions ou d’une autre atteinte du système nerveux central.

En cas d’insuffisance hépatique grave ou d’insuffisance rénalesévère, les patients doivent être traités avec prudence du fait du risqued’accumu­lation de l’interféron gamma-1b.

Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu’à 25 fois la normale) ontété observées au cours du traitement par IMUKIN. L’incidence a été plusélevée chez les patients âgés de moins d’un an par rapport aux enfantsplus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentration­senzymatiques. Dans un cas, cet évènement est survenu dès le 7ème joursuivant le début du traitement. Le traitement par IMUKIN a été interrompuchez ces 6 patients, puis recommencé à une posologie inférieure chez4 d’entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues auxvaleurs initiales chez tous les patients et à la reprise du traitement, iln’a été observé une nouvelle augmentation que chez un seul patient. Desprécautions doivent être respectées plus particulièrement chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique.

Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant êtresévères et liées à la dose, ont été observées au cours du traitement parIMUKIN. Des précautions doivent être respectées lors de l’administrati­ond’IMUKIN chez des patients présentant une dépression médullaire.

Ne pas associer avec un interféron gamma-1b, une solution de protéinessériques hétérologues, ou une préparation à visée immunologique (vaccinpar exemple), en raison du risque de majoration inattendue de la réponseimmunitaire (voir rubrique 4.5).

Avant l’instauration du traitement et à intervalles appropriés au coursdu traitement, il y aura lieu de prescrire, en plus des examens habituellemen­trequis chez les patients atteints de granulomatose septique chronique oud’ostéopétrose maligne sévère : examens hématologiques incluantnumération-formule sanguine complète, et numération plaquettaire etleucocytaire, examens biochimiques incluant tests fonctionnels hépatiques etrénaux et analyse d’urine.

L’interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraînerl’ap­parition d’anticorps pendant le traitement.

L’expérience acquise à ce jour après administration d’IMUKIN à ladose recommandée, chez des patients atteints de granulomatose septiquechronique ou d’ostéopétrose maligne sévère ne semble pas être associéeà un risque significatif d’induction d’anticorps anti-interféron gamma-1bneutralisants.

Le bouchon du flacon en verre d’IMUKIN contient du caoutchouc naturel (undérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sur la base des informations disponibles, on ne peut pas exclure que laprésence de taux élevés d’interféron gamma-1b affaiblisse la fertilitémasculine et féminine (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMUKIN ne réduit pas l'efficacité des antibiotiques ou desglucocorticoïdes administrés aux patients présentant une granulomatose­septique chronique ou une ostéopétrose maligne sévère.

Les interactions médicamenteuses observées avec ce médicament sontsimilaires à celles observées avec d'autres interférons chez l'animal.

Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ounéphrotoxiques agissent sur la clairance d'IMUKIN. De même, en casd'administration associée au long cours, l'effet des anti-inflammatoires, desAINS, de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques surl'activité cellulaire aiguë d'IMUKIN et sur ses effets thérapeutiques dans lagranulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère n'estpas connu. L’administration concomitante d’une solution de protéinessériques hétérologues ou d’une préparation à visée immunologique (vaccinpar exemple) pourrait majorer l’immunogénicité d’IMUKIN (voirrubrique 4.4).

Administré simultanément, IMUKIN est susceptible de prolonger la demi-viedes médicaments métabolisés par le système du cytochrome P-450.

L'utilisation concomitante de produits neurotoxiques (en particulier sur lesystème nerveux central), hématotoxiques, myélosuppresseurs ou cardiotoxiquespeut accroître la toxicité des interférons sur ces différents systèmes ouorganes.

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation­d’interféron gamma-1b chez les femmes enceintes.

Des doses élevées d’interféron gamma endogène ont été observées chezdes femmes ayant présenté des fausses couches répétées au cours du premiertrimestre de la grossesse en comparaison aux femmes ayant eu une grossessenormale. Cependant, il n’a pas été établi que l’utilisation de l’IMUKINen clinique puisse être associée à de telles observations. Une toxicité dela reproduction a été observée lors d’études chez l’animal (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. IMUKIN nedoit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si son utilisation ne peutêtre strictement évitée.

On ne sait pas si l’interféron gamma-1b est excrété dans le laitmaternel. En l’absence de données sur les effets sur le nouveau-né,l’allaitement n’est pas recommandé.

Compte tenu des données disponibles, on ne peut pas exclure que la présencede taux plus élevés d'interféron gamma-1b puisse altérer la fertilitémasculine et féminine. Les études chez l'animal ont montré un impact sur lafertilité des mâles à des doses considérées comme n'étant pas adaptées àl'utilisation chez l'homme (voir rubrique 5.3). L'effet à long terme sur lafertilité n'est pas connu non plus chez les patients plus jeunes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois êtreprévenus qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, tels que fatigue,convulsion, état confusionnel, désorientation ou hallucination au cours dutraitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d'un véhiculeou de l'utilisation d'une machine.

Si certains de ces effets surviennent chez des patients, toute tâchepotentie­llement dangereuse telle que la conduite d’un véhicule oul’utilisation d’une machine devrait être évitée.

4.8. Effets indésirables

a) Description générale

La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses multiplesd’IMUKIN est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômesde type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

b) Table des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

# Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

+ Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans legroupe actif

* Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indicationsautres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique etostéopétrose.

Dans ces essais, l’interféron gamma 1-b est utilisé habituellement à desdoses plus élevées que celles recommandées dans les indications enregistrées(voir rubrique 4.9).

Comme ces évènements n’ont pas été observés au cours d’essaiscliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique oud’ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d’autresindications et avec des états de santé divers, il n’est pas possibled’attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

c) Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents

La sévérité des symptômes de type grippal peut s’atténuer au fur et àmesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits parl'administration au coucher, et par l'utilisation du paracétamol.

Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ontété rapportés chez certains patients.

Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculo-papuleuse,éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d’injection ontété rapportés mais n’ont que rarement nécessité l’interruption dutraitement.

La production accrue d’auto-anticorps et l’apparition d’un lupusérythémateux disséminé, ont été rapportées dans la littérature.L’effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dansla littérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

IMUKIN a été administré à des doses élevées (>100 microgrammes/m²) par voie intraveineuse ou intramusculaire chez despatients atteints de pathologies malignes à un stade avancé.

Des réactions indésirables affectant le système nerveux central, enparticulier atteintes des fonctions cérébrales, troubles de la marche ousensations vertigineuses, ont été rapportées chez des sujets cancéreuxrecevant des doses quotidiennes supérieures à 100 microgram­mes/m². Cestroubles se sont normalisés en quelques jours après réduction des doses ouinterruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ainsi qu’uneélévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ont également étéobservées.

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter uneexacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de250 microgrammes/m2/jour et plus, comme cela a été observé dans des essaiscliniques précoces, bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait étédémontré.

D’autres effets indésirables pouvant apparaître comme une conséquenced’un surdosage ont été observés lors des essais cliniques dans desindications différentes de celles enregistrées, ceux–ci sont listés à larubrique 4.8 ci-dessus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : IMMUNOSTIMULANTS, CYTOKINES ETIMMUNOMODULA­TEURS, code ATC : L03AB03.

Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le planfonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse àl’action de virus et de différents stimuli naturels ou artificiels.

Le mécanisme d’action exact de l’interféron gamma-1b sur lagranulomatose septique chronique reste inconnu à l’heure actuelle ; lesobservations relatives à la production d’anion superoxyde sont sanséquivoque.

Toutefois, on présume que l’interféron gamma-1b augmente la cytotoxicitédes macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation demétabolites toxiques de l’oxygène, capables d’intervenir en tant quemédiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Ilaugmente l’expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages etl’expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de lacytotoxicité cellulaire sous la dépendance des anticorps.

Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo chez 128 patientsat­teints de granulomatose septique chronique, IMUKIN a réduit la fréquence desinfections graves au cours des 12 mois de suivi de 77 % chez les patientstraités avec IMUKIN comparé à 30 % chez le groupe placebo (p=0,0006). Lagrande majorité des patients était également sous antibiothérapi­eprophylactiqu­e.

Les données de sécurité et d’efficacité d’IMUKIN chez 37 patients demoins de 3 ans atteints de granulomatose septique chronique ont étéregroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la misesur le marché et de 2 études de pharmacovigilance postérieures à la misesur le marché. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupenon contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités parIMUKIN au cours des essais contrôlés.

Dans l’ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaireca­ractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissanceexcessive de l’os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire),une augmentation liée au traitement de la production de superoxyde par lesphagocytes a été observée in situ. Au cours d’un essai contrôlé etrandomisé chez 16 patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère, il aété montré qu’IMUKIN en association avec le calcitriol réduit lafréquence des infections graves par comparaison au calcitriol seul. Au coursd’une analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des24 patients traités par IMUKIN en association ou non avec le calcitriolpendant au moins 6 mois présentaient une diminution du volume osseuxtrabéculaire par comparaison à l’état initial. La pertinence clinique decette diminution observée chez des patients traités par IMUKIN versus ungroupe témoin n’a pas pu être établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration sous-cutanée (SC) d’une dose unique de0,05 mg/m² d’IMUKIN chez des sujets masculins sains, une concentration­plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %)d’inter­féron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (Tmax) de8 heures (CV = 28,20 %). L’aire sous la courbe moyenne (ASC0-∞) était de8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d’un cancer, une expositioncom­parable (dose normalisée) a été observée et l’ASC a augmentépropor­tionnellement à la dose sur l’intervalle de dose compris entre 0,1 et0,5 mg/m2. Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintesenviron 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fractionapparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a étésupérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontréeaprès une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre0,1 mg/m² et 0,5 mg/m².

Le volume de distribution à l’état d’équilibre après uneadministration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chezdes sujets masculins sains, aucune accumulation de l’interféron gamma-1bn’a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après uneadministration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ±2,40 h).

Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel desprotéines. L’interféron gamma 1b n’a pas été détecté dans l’urine desujets masculins sains après l’administration de 0,1 mg/m² par les voiesIV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ontdémontré que le foie et les reins étaient en mesure d’éliminerl’in­terféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez desanimaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance del’interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieuren’empêche pas l’élimination. La valeur moyenne de la clairance apparenteaprès l’administration SC d’une dose unique comprise entre 0,1 et0,5 mg/m² a été de 287 ml/min (ET ± 148 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, carcinogenèse, des fonctions de reproduction, de tolérancelocale et de sensibilisation cutanée n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme.

Une élévation de l’incidence des avortements a été observée chez lesprimates non humains femelles en gestation qui avaient reçu le médicament àdes doses supérieures à celles recommandées chez l’homme.

L'interféron gamma a entraîné une augmentation de l'apoptose des cellulesde l'utérus et du placenta chez les rats et des cellules du cytotrophoblas­tehumain. Une tératogénicité a été observée chez les souris à des dosesinférieures à la dose recommandée chez l’homme. Aucune tératogénicitén'a été observée chez les rats et les primates ayant reçu jusqu'à 100 foisla dose recommandée chez l’homme.

L'administration de doses très élevées d'interféron gamma à de jeunessouris mâles a entraîné une réduction du poids des épididymes et destesticules, une réduction du nombre de spermatozoïdes, des anomalies du spermeet une réduction des performances d'accouplement et de la fertilité. Ceseffets sont considérés comme non pertinents pour l'usage humain aux dosesindiquées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, succinate disodique hexahydraté, acide succinique, polysorbate 20,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

IMUKIN est à usage unique.

La solution ne contient aucun conservateur. Après ouverture du flacon, lasolution doit être utilisée immédiatement. Tout reste de produit non utilisédevra être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de verre de 3 ml (verre borosilicaté de type I), fermés par desbouchons gris en caoutchouc naturel (un dérivé du latex), sertis par unecapsule en aluminium/poly­propylène de type flip-off.

Boîte de 1, 3, 5, 6 et 12 flacons conditionnés en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas agiter vigoureusement les flacons.

Avant l’administration, effectuer une inspection visuelle des produits àusage parentéral, à la recherche de particules ou d’un changement de couleurde la solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 767 8 9 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ;Boîte de 1

· 34009 557 768 4 0 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ;Boîte de 3

· 34009 558 318 2 2 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ;Boîte de 6

· 34009 557 769 0 1 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ;Boîte de 12

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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