INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,5 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 144,22 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Blanc à blanc cassé, de forme arrondie, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg est indiqué dans l’hypertension artérielleessen­tielle chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par 24 heures de préférence le matin.

Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive del'indapamide, mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.

Sujets âgés (voir rubrique 4.4):

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient. Ces patients pourrontêtre traités par INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg uniquement lorsque la fonctionrénale est normale ou peu altérée.

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4):

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4):

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg chez les enfantset les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier avec une quantité d'eau suffisante(par exemple un verre d'eau). Le comprimé ne doit pas être croqué.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfamides ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance rénale sévère ;

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère ;

· Hypokaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas dedéséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétiquedoit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiquesthi­azidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d'arrêterle traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avèrenécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées ausoleil ou à la lumière UV.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique aboutissant à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuitévisuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelques heures ouquelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Lepremier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent êtreenvisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteursde risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure desantécédents d’allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Équilibre hydro-électrolytique:

· Natrémie: elle doit être contrôlée avant la mise en route dutraitement, puis à intervalles réguliers par la suite. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut en effet provoquer unehyponatrémie, aux conséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée àune hypovolémie peut entrainer une déshydratation et une hypotensionor­thostatique. La perte concomitante d’ions chlores peut conduire à unealcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence et l’amplitudede cet effet sont faibles.

· Kaliémie: la déplétion potassique avec hypokaliémie constitue lerisque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à risque, représentées par les sujets âgés et/oudénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémi­emajore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles durythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. L'hypokaliémi­etrouvée en association avec une faible concentration de magnésium sériquepeut être réfractaire au traitement à moins que le magnésium sérique nesoit corrigé.

· Calcémie: les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuerl'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

· Magnésémie : Il a été démontré que les thiazidiques et lesdiurétiques apparentés, y compris l'indapamide, augmentent l'excrétionurinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Glycémie

Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'une hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de lalithiémie avec adaptation de la posologie est nécessaire.

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointe:

· Anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· Anti-arythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide),

· Certains antipsychotiques:

o Phénothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, lévomepromazi­ne,thioridazi­ne, trifluoperazine),

o Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

o Butyrophénones (dropéridol, halopéridol);

o Autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine,vin­camine IV.

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).

L'hypokaliémie doit être surveillée et corriger si nécessaire avantd'introduire une association.

La clinique, les électrolytes plasmatiques et l'ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances qui n'ont pas l'inconvénient d'entraîner destorsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

+ AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, lessalicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide.

Risque d'insuffisance rénale aiguë chez les patients déshydratés(di­minution de la filtration glomérulaire).

Hydrater le patient; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (I­EC)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion sodéepré-existante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale).

Dans l'hypertension artérielle, quand le traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il est nécessaire:

· soit d'arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'IEC et de réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire;

· soit d'administrer des doses initiales faibles de l'IEC et de lesaugmenter progressivement.

Dans l''insuffisance cardiaque congestive, commencer une dose très faibled'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines de traitement par l'IEC.

+ Autres hypokaliémiants: Amphotéricine B (IV), gluco- etminéralo-corticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Diurétiques susceptibles de provoquer une hypokaliémie (bumétanide,fu­rosémide, pirétanide, thiazidiques et xipamide)

Augmentation des risques d'hypokaliémie. Par conséquent, les concentration­splasmatiques de potassium doivent être surveillées étroitement, et corrigéesle cas échéant.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade, surveiller lafonction rénale en début de traitement.

+ Préparations digitaliques

L'hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémié prédisposent aux effets toxiquesdes digitaliques. Il est recommandé de surveiller le potassium plasmatique, lemagnésium plasmatique et l'ECG et, si nécessaire, d'adapter le traitement.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n'est pas àexclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l'associationavec les diurétiques et, plus particulièrement, avec les diurétiques del'anse.

Ne pas utiliser la metformine quand la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant l'administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'élévation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques au cours du troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire la volémie maternelle ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire, pouvant être à l’origine d’une ischémiefoeto-placentaire et d’un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxmédicaments dérivés des sulfamides et une hypokaliémie pourraient survenir.Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles etfemelles, n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).Aucun effet n’est attendu sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, spécialement en début de traitement ou lors del'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont unehypokaliémie des réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours dutraitement, classés selon les fréquences :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100, < 1/10) ; Peu fréquent(≥1/1000, <1/100) ; Rare (≥1/10 000, <1/1000) ; Très rare(<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au cours des études de phase II et III comparant l'indapamide 1,5 mg et2,5 mg, l'analyse du potassium plasmatique a montré un effet dose-dépendantde l'indapamide :

· Indapamide 1,5 mg : Un taux de potassium plasmatique < 3,4 mmol/l aété observé chez 10 % des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % despatients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines detraitement, la baisse moyenne du potassium plasmatique était de0,23 mmol/l.

· Indapamide 2,5 mg : Un taux de potassium plasmatique < 3,4 mmol/l aété observé chez 25 % des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % despatients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines detraitement, la baisse moyenne du potassium plasmatique était de0,41 mmol/l.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg, soit 27 fois ladose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des troubleshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie pouvant allerjusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Diurétique du segment cortical dedilution, code ATC : C03BA11 (C : système cardiovasculaire).

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effetantihyper­tenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des dosesoù n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et une diminution des résistances périphériques­totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

INDAPAMIDE EG LP 1,5 mg se présente sous une forme à libérationpro­longée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif ausein d'un support permettant une libération ralentie de l'indapamide.

La fraction d'indapamide libérée est rapidement et totalement absorbée parle tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption, maisn'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environaprès la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations desconcentrations sanguines entre deux prises.

Il existe une variabilité intra-individuelle.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 14 à 24 heures (18 heuresen moyenne).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%)sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests réalisés sur l’indapamide n’ont pas montré de propriétésmutagènes ou cancérogènes.

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes desétudes de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuseou intra-péritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique del'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montréd’embry­otoxicité ou de tératogénicité.

La fertilité n’est pas altérée chez les rats, mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, hypromellose, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 30, 50, 60, 90, 100 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 475 4 2: 10 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 476 0 3: 15 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 477 7 1: 30 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 478 3 2: 50 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 480 8 2: 60 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 481 4 3: 90 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

· 34009 385 482 0 4: 100 comprimés pelliculés à libération prolongéeen plaquettes PVC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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