INDAPAMIDE KRKA LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INDAPAMIDE KRKA LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1,5 mg d'indapamide.

Lactose monohydraté : 97,58 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc, rond, légèrement biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé par 24 heures, de préférence le matin.

Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit pas êtrecroqué.

Des doses plus élevées n'améliorent pas l'effet antihypertenseur del'indapamide, mais augmentent son effet salidiurétique.

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée enfonction de l'âge, du poids et du sexe. Les sujets âgés peuvent êtretraités par INDAPAMIDE KRKA LP 1,5 mg uniquement lorsque leur fonction rénaleest normale ou peu altérée.

En l'absence des données suffisantes concernant l'efficacité et lasécurité d'emploi, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent.

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4):

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min}, le traitement est contre-indiqué. Les diurétiques thiazidiques etapparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale estnormale ou peu altérée.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4):

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'indapamide, aux sulfamides ou à l'un desexcipients.

· Insuffisance rénale sévère.

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas dedéséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétiquedoit être immédiatement interrompue.

1. Equilibre hydro-électrolytique:

· Natrémie: Elle doit être contrôlée avant la mise en route dutraitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peutprovoquer une hyponatrémie aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujet âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

· Kaliémie: La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue lerisque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à risque, à savoir les sujets âgés et/ou dénutriset/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens,les insuffisants cardiaques. Dans un tel cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. Laconstatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

· Calcémie:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie non diagnostiquée antérieurement.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

· Glycémie:

Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'une hypokaliémie.

· Acide urique:

La tendance aux accès de goutte peut être augmentée chez les patientshyperu­ricémiques.

2. Fonction rénale et diurétiques:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 200 µmol/l chezl'adulte). Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être réajustée enfonction de l'âge, du poids et du sexe.

L'hypovolémie secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique au début du traitement entraîne une réductionde la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

3. Sportifs:

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament contientun principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

4. Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibili­sation ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réactionde photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandéd'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avèrenécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées ausoleil ou à la lumière UV.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des maladiesrares comme une galactosémie congénitale, un déficit en lactase ou unemalabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cetraitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de lalithiémie avec adaptation de la posologie est nécessaire.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointe:

· Anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· Anti-arythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide),

· Certains antipsychotiques:

· Phénothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, levomepromazi­ne,thioridazi­ne, trifluoperazine),

· Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

· Butyrophénones (dropéridol, halopéridol);

· Autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine,vin­camine IV.

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).

L'hypokaliémie doit être surveillée et corriger si nécessaire avantd'introduire une association.

La clinique, les électrolytes plasmatiques et l'ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances qui n'ont pas l'inconvénient d'entraîner destorsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

+ AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, lessalicylés à forte dose (> 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide. Risqued'insuf­fisance rénale aiguë chez les patients déshydratés (diminution de lafiltration glomérulaire). Hydrater le patient; surveiller la fonction rénaleen début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (I­EC)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion sodéepré-existante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale).

Dans l'hypertension artérielle, quand le traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il est nécessaire:

· soit d'arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'IEC et de reintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire;

· soit d'administrer des doses initiales faibles de l'IEC et de lesaugmenter progressivement.

Dans l''insuffisance cardiaque congestive, commencer une dose très faibled'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines de traitement par l' IEC.

+ Autres hypokaliémiants: amphotéricine B (IV), gluco- etminéralo-corticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade, surveiller lafonction rénale en début de traitement.

+ Préparations digitaliques

L'hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques. Surveillancede la kaliémie et de l'ECG et, si besoin, reconsidérer le traitement.

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou diabètiques) n'est pas àexclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l'associationavec les diurétiques et, plus particulièrement, avec les diurétiques del'anse.

Ne pas utiliser la metformine quand la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant l'administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'élévation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticoïdes).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitéechez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmesphysiolo­giques de la grossesse. Les diurétiques peuvent entraîner uneischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Allaitement

L'indapamide est excrété dans le lait maternel et des effets sur l'enfantnourri au sein sont probables.

L'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'indapamide n'altère pas la vigilance, mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables cliniques ou biologiques sontdose-dépendants.

Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l'indapamide, peuventinduire les effets indésirables suivants, classés par ordre de fréquencedécro­issante:

Très fréquents (>1/10); fréquents (>1/100, <1/10); peu fréquents(>1/1000, <1/100); rares (>1/10000, <1/1000); très rares(<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la basedes données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Très rares: thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémieaplasique, anémie hémolytique.

Troubles du système nerveux:

Rares: vertiges, fatigue, céphalées, paresthésies.

Troubles cardiaques:

Très rares: arythmie, hypotension.

Troubles gastro-intestinaux:

Peu fréquents: vomissements

Rares: nausées, constipation, sécheresse buccale.

Très rares: pancréatite.

Affections du rein et des voies urinaires:

Très rare: insuffisance rénale.

Troubles hépato-biliaires:

Très rares: fonction hépatique altérée.

Fréquence indéterminée: possibilité de survenue d'une encéphalopathi­ehépatique en cas d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Affections cutanées et tissulaires:

Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques chez dessujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.

· Fréquents: éruptions maculo-papulaires

· Peu fréquents: purpura

· Très rares: œdème angioneurotique et/ou urticaire, nécro-épidermolysebu­lleuse aiguë, syndrome de Steven Johnson

· Fréquence indéterminée: possibilité d'aggravation d'un lupusérythémateux aigu disséminé préexistant

· Des cas de réactions photosensibles ont été rapportés (voirrubrique 4.4)

Paramètres biologiques:

Au cours des essais cliniques, il a été observé une hypokaliémie après4 à 6 semaines de traitement; 10% des patients avaient une kaliémie<3,4 mmol/l et 4% des patients une kaliémie < 3,2 mmol/l. Après12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie est de0,23 mmol/l.

Très rares: hypercalcémie

Fréquence indéterminée:

· Déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chezcertaines populations à risque (voir rubrique 4.4).

· Hyponatrémie avec hypovolémie responsable d'une déshydratation et d'unehypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut entraînerune alcalose métabolique compensatrice; l'incidence et l'amplitude de cet effetsont faibles.

· Elévation de l'uricémie et de la glycémie en cours du traitement:l'in­dication de ces diurétiques doit être soigneusement mesurée chez lespatients souffrant de goutte ou de diabète.

4.9. Surdosage

L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg, soit 27 fois ladose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent essentiellement par destroubles hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Sur le planclinique, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle,crampes, vertiges, somnolence, confusion mentale, polyurie ou oligurie pouvantaller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Le traitement initial consiste à éliminer rapidement la ou les substancesingérées par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

DIURETIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION

Code ATC: C03BA11 (Système Cardiovasculaire)

Indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effetantihyper­tenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des dosesoù n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et une diminution des résistances périphériques­totales et artériolaires.

Indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que Indapamide:

· respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Indapamide 1,5 mg se présente sous une forme à libération prolongée.

Absorption

La fraction d'indapamide libérée est rapidement et totalement absorbée parle tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption, maisn'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environaprès la prise. Après atteinte de la concentration d'équilibre, lesvariations des concentrations sanguines entre deux prises sont limitées.

Il existe une variabilité intra-individuelle.

Distribution, métabolisme et élimination

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 14 à 24 heures (18 heuresen moyenne).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation.

L'indapamide est métabolisé essentiellement au niveau hépatique. 70 % del'indapamide sont éliminés par voie urinaire, essentiellement sous forme demétabolites (fraction inchangée 5% environ). 20% sont éliminés dans lesfèces sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés de façonsignificative chez l'insuffisant ré­nal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales ont montré une exacerbation des propriétés pharmacologiques del'indapamide. Aucun effet mutagène ou carcinogène n'a été observé avecl'indapamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, cellulose, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

OPADRY Y-1–7000 : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 20, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés à libération prolongéesous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA d.d. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8000 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 386 150–1 ou 34009 386 150 1 2: 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 151–8 ou 34009 386 151 8 0: 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 152–4 ou 34009 386 152 4 1: 15 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 153–0 ou 34009 386 153 0 2: 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 154–7 ou 34009 386 154 7 0: 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 155–3 ou 34009 386 155 3 1: 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 157–6 ou 34009 386 157 6 0: 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 386 158–2 ou 34009 386 158 2 1: 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 572 973–4 ou 34009 572 973 4 3: 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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