INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,50 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé rose pâle, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg est indiqué dans l’hypertension artérielleessen­tielle chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Un comprimé par 24 heures de préférence le matin.

Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas êtrecroqué.

Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive del’indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.

Populations particulières

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre‑indiqué. Les diurétiques thiazidiqueset apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale estnormale ou peu altérée.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient. Ces patients pourrontêtre traités par INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg uniquement lorsque la fonctionrénale est normale ou peu altérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg chez lesenfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'indapamide, aux autres sulfamides ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère.

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas dedéséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétiquedoit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiquesthi­azidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d'arrêterle traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avèrenécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées ausoleil ou à la lumière UV.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Equilibre hydroélectrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentéespar les sujets âgés et les cirrhotiques (voir. rubriques 4.8 et 4.9). Touttraitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée à une hypovolémiepeut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perteconcomitante d’ions chlores peut conduire à une alcalose métaboliquese­condaire compensatoire: l’incidence et l’amplitude de cet effet sontfaibles.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Unehypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut êtreréfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soitcorrigé.

Magnésium plasmatique

Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés,incluant l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, cequi peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8)

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide Urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé:

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémieet adaptation de la posologie.

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointe

· Classe Ia antiarythmiques (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;

· Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide) ;

· Quelques antipsychotiques :

o Phénothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, lévomepromazi­ne,thioridazi­ne, trifluoperazine),

o Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

o Butyrophénones (droperidol, haloperidol),

· Autres: bépridil, cisapride, diphemanil, érythromicine IV, halofantrine,mi­zolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV.

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).

L'hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avantd'introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques etl'ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances qui ne présentent pas de risques de torsades depointe en présence d'une hypokaliémie.

+ A.I.N.S. (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2,les salicylés à forte dose (>3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide.

Risque d'une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté(di­minution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade ; surveiller lafonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'I.E.C. et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ;

· soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenterprogres­sivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faibled'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

+ Autres hypokaliémiants

Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide, laxatifs stimulants.

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie favorisent les effets toxiques desdigitaliques.

Surveillance de la kaliémie, du magnésium plasmatiques, ECG et, s'il y alieu, reconsidérer le traitement.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou chez les diabétiques) n'estpas à exclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y alieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l'associationavec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 μ­moles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 μmoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques au cours du troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire la volémie maternelle ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire, pouvant être à l’origine d’une ischémiefoeto-placentaire et d’un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxmédicaments dérivés des sulfamides et une hypokaliémie pourraient survenir.Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles etfemelles n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).Aucun effet n’est attendu sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg ne modifie pas la vigilance mais des réactionsindi­viduelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuventsurvenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lorsde l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontl’hypokaliémie, des réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours dutraitement, classés selon les fréquences :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100, < 1/10) ; Peu fréquent(≥1/1000, <1/100) ; Rare (≥1/10 000, <1/1000) ; Très rare(<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au cours des études de phase II et III comparant l’indapamide 1,5 mg et2,5 mg, l’analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant del’indapamide :

· Indapamide 1,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,23 mmol/l. –

· Indapamide 2,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,41 mmol/l.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg, soit 27 fois ladose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétique du segment cortical dedilution, code ATC : C03BA11, Système Cardiovasculaire.

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effetantihyper­tenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des dosesoù n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et une diminution des résistances périphériques­totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

INDAPAMIDE ZENTIVA LP 1,5 mg est présenté sous une forme galénique àlibération ralentie, grâce à un système matriciel avec dispersion duprincipe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentied’Inda­pamide.

La fraction libérée d’Indapamide est rapidement et totalement absorbéepar le tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'apas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environaprès la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations desconcentrations sanguines entre deux prises.

Il existe une variabilité intra-individuelle.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests réalisés sur l’indapamide n’ont pas montré de propriétésmutagènes ou cancérogènes.

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes desétudes de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuseou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique del'indapamide, c'est à dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montréd’embry­otoxicité ou de tératogénicité.

La fertilité n’est pas altérée chez les rats, mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : lactose monohydraté, carbomeres, hydroxypropyl­cellulose,sté­arate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc.

Pelliculage: Opadry II pink (33G24509)

Hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, macrogol 3000,glycérol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fernoir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 20, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(Al/PVC/P­VDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 386 2 6 : 10 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 387 9 4 : 14 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 388 5 5 : 15 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 389 1 6 : 20 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 391 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 392 2 7 : 50 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 393 9 5 : 60 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 394 5 6 : 90 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

· 34009 388 395 1 7 : 100 comprimés sous plaquettes (Al/PVC/PVDC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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