INDAPAMIDE ZYDUS LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INDAPAMIDE ZYDUS LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,5 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient 123,2 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rose pâle, rond, biconvexe, pelliculé de 8 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INDAPAMIDE ZYDUS LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongéeest indiqué dans l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie :

Un comprimé par 24 heures, de préférence le matin, doit être avaléentier avec de l’eau et ne doit pas être croqué.

Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive del'Indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.

Populations particulières

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) le traitement est contre-indiqué.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée.

Sujets âgés (voir rubrique 4.4) :

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient. Ces patients âgéspourront être traités avec INDAPAMIDE ZYDUS LP uniquement lorsque la fonctionrénale est normale ou peu altérée.

Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de INDAPAMIDE chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfamides ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère.

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés des sulfamides peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique entraînant un épanchement choroïdienavec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes consistent en de soudaines manifestations de baissede l'acuité visuelle ou de douleurs oculaires, et surviennent généralementdans les heures ou semaines qui suivent l'initiation du médicament. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de lavision. Le traitement initial consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médical ouchirurgical peut être envisagé si la pression intraoculaire resteincontrôlable. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à lapénicilline sont des facteurs de risque d‘apparition d’un glaucome aigu àangle fermé.

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas dedéséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétiquedoit être immédiatement interrompue.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réactionde photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandéd'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration d’indapamide s'avèrenécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées ausoleil ou aux UVA artificiels.

Excipients

Ces comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Equilibre hydroélectrolytique :

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en place du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie peut être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés etles patients cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). L’hyponatrémi­eassociée à une hypovolémie peut entrainer une déshydratation et unehypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlorures peutconduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidenceet l’amplitude de cet effet sont faibles.

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque, représentées par les sujets âgés,dénutris et/ou polymédiqués,les patients cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la première semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Unehypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut êtreréfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soitcorrigé.

Magnésium plasmatique :

Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés,incluant l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, cequi peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8)

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue.

Le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Glycémie :

Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique :

La tendance aux accès de goutte peut être augmentée chez les patientshyperu­ricémiques,.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémieet adaptation de la posologie sont requises.

Diurétiques

L'association de l'indapamide avec d'autres diurétiques hypokaliémiants (bumétanide, furosémide, pirétanide, thiazidiques et xipamide) estdéconseillée.

Médicaments pouvant induire des torsades de pointe :

· Classe Ia antiarythmiques (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

· Quelques antipsychotiques : phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine,lé­vomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride,sul­piride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol)

· Autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine,vin­camine IV.

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).

L'hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avantd'introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques etl'ECG sont à surveiller.

Utilisation des substances ne présentant pas de risques de torsades depointe en présence d'une hypokaliémie.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.) (voie générale), incluantles inhibiteurs sélectifs des COX-2, les salicylés à forte dose (≥3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide.

Risque d'une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté(di­minution de la filtration glomérulaire).

Hydrater le patient ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotenseine (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :

· Soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'I.E.C. et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire

· Soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenterprogres­sivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faibled'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et correctionsi besoin ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de traitement concomitant avec lesdigitaliques. Utiliser des laxatifs non stimulants.

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Digitaliques

L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie favorisent les effets toxiquesdes digitaliques.

Surveillance du potassium, du magnésium plasmatiques et un ECG estrecommandé et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène)

Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n'est pas àexclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

Metformine

Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l'associationavec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administrationdu produit iodé.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques au cours du troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire la volémie maternelle ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire, pouvant être à l’origine d’une ischémiefoeto-placentaire et d’un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxmédicaments dérivés des sulfamides et une hypokaliémie pourraient survenir.Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles etfemelles, n’ont montré aucun effet sur la fécondité (voir rubrique 5.3).Aucun effet n’est attendu sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, spécialement en début de traitement ou lors del'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent,l'ap­titude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrediminuée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontl’hypokaliémie, des réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupartdose-dépendants.

Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l'indapamide peuvententraîner les effets indésirables suivants classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥1/10),

Fréquent (≥1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100),

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000),

Très rare (<1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description de certains effets indésirables

Au cours des études de phase II et III comparant l’indapamide 1,5 mg et2,5 mg, l’analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant del’indapamide :

– Indapamide 1,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observéechez 10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,23 mmol/l.

– Indapamide 2,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observéechez 25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,41 mmol/l.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Indapamide n’a pas montré de toxicité jusqu’à 40 mg soit 27 fois ladose thérapeutique.

Les signes de l’intoxication aiguë se manifestent surtout par desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie).

Symptômes :

Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotensionar­térielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ouoligurie allant jusqu’à l’anurie (par hypovolémie).

Prise en charge

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé, puis àrestaurer l’équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialiséjusqu’à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIURETIQUE ANTIHYPERTENSEUR, code ATC :C03BA11.

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effetantihyper­tenseur se prolongeant pendant 24 heures. Ceci apparaît à des dosesoù n’apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et une diminution des résistances périphériques­totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l’effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d’une certaine dose, tandis que leseffets indésirables continuent d’augmenter : en cas d’inefficacité dutraitement, ne pas augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl’hypertendu, que l'indapamide :

· Respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· Respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’indapamide est présenté sous une forme galénique à libérationpro­longée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif ausein d'un support qui permet une libération prolongée de l'indapamide.

La fraction libérée de l'indapamide est rapidement et totalement absorbéepar le tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'apas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environaprès la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations desconcentrations sanguines entre deux prises. Il existe une variabilitéintra-individuelle.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%)sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests réalisés sur l’indapamide n’ont pas montré de propriétésmutagènes ou cancérogènes.

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes desétudes de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuseou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique del'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction ne montrent pasd’embryotoxicité ou de tératogénicité.

La fertilité n’est pas altérée chez les rats, mâles ou femelles

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, carbomère,hydro­xypropylcellu­lose, stéarate de magnésium, silice colloïdaleanhy­dre, talc.

Pelliculage du comprimé : OPADRY II rose (hypromellose, dioxyde de titane(E171), lactose monohydraté, macrogol 3000, triacétate de glycérol, oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25, RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 389 563–5 ou 34009 389 563 5 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 347 138–4 ou 34009 347 138 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 389 564–1 ou 34009 389 564 1 2 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 389 947–8 ou 34009 389 947 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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