INEUROPE, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INEUROPE, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Le compartiment de poudre de la cartouche contient :

Sulfated’atro­pine.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2 mg

Chlorhydrated’a­vizafone.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Méthylsulfate depralidoxime­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......350 mg

A reconstituer dans 2,5 mL d’eau pour préparations injectables contenuedans le compartiment de solvant de la cartouche

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche à légèrement jaune.

Solvant limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’urgence, sur le terrain, des intoxications par les agentsneurotoxiques organophosphorés tels que SARIN, SOMAN, TABUN et VX.

INEUROPE est indiqué chez les adultes à partir de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être utilisé sur ordre des autorités compétentes.

La reconstitution de la solution injectable est réalisée sur ordre desautorités.

Le traitement débute dès l’apparition des premiers symptômesd’in­toxication.

Réservé à l'adulte à partir de 18 ans.

Auto-injection par voie intramusculaire dans la cuisse, dès l'apparition despremiers symptômes d'intoxication, de la dose contenue dans un dispositif.

En cas de persistance des symptômes d’intoxication, l'injection peut êtrerenouvelée une fois UNIQUEMENT, 15 minutes après la première injection.

La posologie à utiliser chez le sujet âgé ou en cas d'insuffisance rénaleou hépatique n’est pas connue.

Description du dispositif :

L'auto-injecteur est un dispositif contenant dans un compartiment les3 principes actifs sous forme lyophilisée et dans un autre compartiment lesolvant (eau pour préparations injectables ; eau ppi).

Le schéma suivant décrit l'auto-injecteur.

Mode de reconstitution de la solution et injection :

Le dispositif permet la reconstitution de la solution et son injection, en2 temps successifs.

· Premier temps: reconstitution de la solution à injecter

Elle se fera sur ordre des autorités et/ou dès la notion de menace avéréed'intoxi­cation, par vissage du système, après retrait de la sécurité dereconstitution, selon le schéma ci-joint :

· Deuxième temps: injection intramusculaire après retrait de la sécuritéd'injec­tion, par pression sur le corps inférieur de l'auto-injecteur mis encontact de la face externe de la cuisse, à travers les vêtements, selon leschéma ci-dessous :

Note: en cas de risque avéré d'intoxication, sur ordre des autorités, unpré-traitement par pyridostigmine sera démarré par voie orale à raison de30 mg toutes les 8 heures.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Il n’y a pas de contre-indication lorsque les indications sontrespectées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament peut provoquer :

· Une somnolence, une amnésie et des réactions paradoxales (liées àl’avizafone (benzodiazépine)),

· Des troubles de la vision (liés au pralidoxime ou à l’atropine),

· Des réactions d’hypersensibilité à l’un des trois constituants.

La prise d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

Des précautions d’emploi doivent être prises dans les cas suivants :

· Chez le sujet âgé ;

· Chez l’insuffisant rénal ou hépatique ;

· Chez le sujet présentant des apnées du sommeil.

· Antécédents de glaucome par fermeture de l’angle ;

· Rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatique,hy­pertrophie de la prostate ;

· Hyperthyroïdie ;

· Insuffisance respiratoire, rénale et/ou hépatique ;

· Bronchite chronique ;

· Iléus paralytique, atonie intestinale, mégacôlon toxique.

· Chez l’insuffisant rénal et hépatique.

Néanmoins, dans le contexte d'urgence, seules les précautions d'emploisuivantes sont à respecter:

Liées à l’avizafone :

· Myasthénie

Liées à l’atropine :

· Insuffisance coronarienne, troubles du rythme ventriculaires connus :surveiller la fréquence cardiaque au décours des injections.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lié à l’avizafone

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitement de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Alcool

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : risque accru de somnolence. Avertir les patients de l’augmentationdu risque en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïnepeuvent augmenter, avec signe de surdosage, mais aussi diminuer ou resterstables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques du diazépam, avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance cliniqueet dosage plasmatique, lorsque cela est possible, du diazépam associé austiripentol.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine, utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivementle rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de lanécessité de respecter les doses prescrites.

+ Buspirone

Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone

+ Cisapride

Majoration transitoire de l’effet sédatif du diazépam par augmentation desa vitesse d’absorption. L’altération de la vigilance peut rendredangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Lié à l’atropine

Médicaments atropiniques

Il convient de prendre en compte le risque lié à l’association d’unmédicament à action atropinique (imipraminiques, neuroleptiques­phénothiazini­ques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) chez unpatient traité par anticholinesté­rasique. Outre la possible diminution del’effet thérapeutique de ce dernier, l’interruption brutale du traitementatro­pinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques duparasympatho­mimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique »,pouvant se manifester notamment par des convulsions.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison de la mise en jeu du pronostic vital, l’utilisation d’INEUROPEest possible au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

En raison de la mise en jeu du pronostic vital, l’utilisation d’INEUROPEest possible au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

INEUROPE, poudre et solvant pour solution injectable a une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

Les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machinesdoivent être prévenus des risques possibles de somnolence et de troubles del’accommodation.

L’association avec d’autres médicaments sédatifs doit êtredéconseillée.

4.8. Effets indésirables

Liés à l’avizafone :

· Sensation ébrieuse, ataxie ;

· Asthénie, baisse de vigilance, somnolence ;

· Amnésie antérograde, troubles mnésiques ;

· Réactions paradoxales (insomnie, cauchemars, irritabilité, agressivité,a­gitation, troubles du comportement, troubles de la conscience) ;

· Hypotonie musculaire ;

· Éruptions cutanées, parfois prurigineuses ;

· Très rares cas d’augmentation des transaminases et des phosphatasesal­calines ainsi que des cas d’ictères.

Liés à l’atropine :

· Sécheresse buccale ;

· Diminution de la sécrétion lacrymale ;

· Épaississement des sécrétions bronchiques ;

· Tachycardie, palpitations ;

· Constipation ;

· Rétention d’urine ;

· Troubles de l’accommodation ;

· Excitabilité ;

· Irritabilité, confusion mentale chez les personnes âgées.

Liés à la pralidoxime :

· Troubles visuels : diplopie, vision floue ;

· Malaises, vertiges, céphalées et tachycardie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage volontaire ou accidentel est rare, puisque chaque sujet n'auraà sa disposition que 2 dispositifs.

En cas d’hypersensibilité à l'un des composants, le traitement serasymptomatique, en particulier sur le plan respiratoire et cardiovasculaire.

Symptômes et traitements en cas de surdosage lié à :

· l’avizafone : Sommeil profond jusqu’au coma, signes de confusionmentale, léthargie, ataxie, hypotonie, hypotension, dépression respiratoire(le flumazénil est l’antidote).

· l’atropine : Sécheresse buccale, mydriase, paralysie del’accommodation, diminution des sécrétions et surtout tachycardie,a­gitation, confusion et hallucinations allant jusqu’au délire, dépressionres­piratoire.

· la pralidoxime : La pralidoxime à doses très élevées pourrait aggraverle bloc neuromusculaire dû à l’organophosphoré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidote, code ATC : V03AB.

L’INEUROPE est un antidote associant trois principes actifs : l’atropine,l’a­vizafone et la pralidoxime. Il exerce un effet antidote par effet cumuléde l’activité des trois principes actifs associés dans le médicament :

· l’atropine, anticholinergique, actif sur les récepteursmus­cariniques ;

· l’avizafone, prodrogue active sous forme de diazépam,anti­convulsivant ;

· la pralidoxime, réactivateur des cholinestérases (enzymes régulatricesde la transmission nerveuse) inhibées par les neurotoxiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Atropine : après administration intramusculaire, les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes en 6 minutes en moyenne.

Diazépam : après administration intramusculaire d'avizafone (prodrogue),les concentrations plasmatiques de diazépam sont atteintes entre 30 et60 minutes

Pralidoxime : après administration intramusculaire, les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes en 25 à 60 minutes.

Atropine : distribution tissulaire rapide ; passage de la barrièrehémato-encéphalique ; liaison aux protéines plasmatiques : 44% ; passage dela barrière placentaire et dans le lait maternel.

Diazépam : volume de distribution de 1à 2 l/Kg ; liaison aux protéinesplas­matiques : 95 à 98%

Passage de la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le plasma et lelait maternel.

Pralidoxime : large diffusion dans le compartiment extracellulaire ; faiblepassage de la barrière hémato-encéphalique ; non liée aux protéinesplas­matiques.

Atropine : métabolisme hépatique ; élimination urinaire sous formeinchangée (un tiers) et sous forme de métabolites glucuroconjugués pour lereste ; demi-vie d’élimination plasmatique : 2 à 2 heures 30.

Diazépam : métabolisme hépatique; excrétion urinaire avec pourcentagené­gligeable (<0,1%) de produit inchangé ; demi-vie d’élimination­plasmatique : 32 à 47 heures; les deux métabolites principaux sont ledesméthyldi­azépam, (demi-vie de 30 à 150 heures) et l'oxazépam tous lesdeux actifs ; ces métabolites sont éliminés dans les urines sous une formeinactive glucuroconjuguée. Après administration d'avizafone, seuls lesmétabolites connus du diazépam sont identifiés.

Pralidoxime : métabolisme hépatique; élimination urinaire rapide enquelques heures sous forme inchangée et de métabolites ; demi-vied'élimination plasmatique de 1 à 3 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de sécurité précliniques, conduites avecl’association des trois principes actifs (ou avec INEUROPE) sur plusieursespèces animales, à des doses correspondant à 10 fois la dose thérapeutique­maximale, ont révélé des effets en relation avec une exacerbation del’activité pharmacodynamique de chacun des constituants. Aucune toxicitéparti­culière n’a été mise en évidence avec l’association, par rapportaux données disponibles avec chacun des constituants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant : eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Pour la cartouche : 5 ans à partir de la fabrication du lyophilisat.

Pour la cartouche conditionnée dans le dispositif médical : 5 ans àpartir de la fabrication du lyophilisat.

Après reconstitution : à conserver maximum 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température entre +2°C et +8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre et solvant pour solution injectable en cartouche (Polypropylène), lacartouche est conditionnée dans un sachet ; boîte de 1.

Poudre et solvant pour solution injectable en cartouche contenue dans undispositif médical. Le dispositif est conditionné dans un sachet ; boîtede 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A reconstituer sur ordre des autorités et/ou dès la notion de menaceavérée d’intoxication.

A utiliser dès apparition des premiers symptômes d’intoxication.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMACIE CENTRALE DES ARMEES

TSA 30004

45404 FLEURY LES AUBRAIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 167 4 9 : poudre et solvant en cartouche (Polypropylène) ;boîte de 1

· 34009 384 168 0 0 : poudre et solvant en cartouche (Polypropylène)con­tenue dans un dispositif médical ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 05 mars 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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