INEXIUM 10 mg, granulés gastro-résistants pour suspension buvable en sachet - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INEXIUM 10 mg, granulés gastro-résistants pour suspension buvableen sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 10mg d’ésoméprazole sous forme d’ésoméprazole­magnésique trihydraté.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque sachet contient 6,8 mg de saccharoseet 2,8 g de glucose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés gastro-résistants pour suspension buvable en sachet.

Fins granulés jaune pâle. Des granulés plus bruns peuvent êtrevisibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INEXIUM 10 mg, granulés gastro-résistants pour suspension buvable ensachet est indiqué pour :

Enfants de 1–11ans

Reflux gastro-oesophagien (RGO)

· Traitement de l’œsophagite érosive par reflux confirmée parendoscopie.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l’ulcèreduodénal dû à une infection par Helicobacter pylori.

INEXIUM 10 mg, granulés gastro-résistants pour suspension buvable ensachet peut aussi être utilisé chez les patients qui ont des difficultés pouravaler INEXIUM, comprimé gastro-résistant. Pour les patients âgés de plus de12 ans, se reporter aux indications du RCP d’INEXIUM, comprimégastro-résistant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Enfants de 1 à 11 ans de poids ≥ 10 kg

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux confirmée parendoscopie

· Poids ³ 10 Kg et < 20 kg : 10 mg une fois par jour pendant8 semaines.

· Poids ³ 20 Kg : 10 mg ou 20 mg une fois par jour pendant8 semaines.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· 10 mg une fois par jour, pendant au maximum 8 semaines.

Les doses supérieures à 1 mg/kg/jour n’ont pas été étudiées.

Enfants âgés de plus de 4 ans

Traitement de l’ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpy­lori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisationa­déquate de ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants de moins de 1 an

L’expérience d’un traitement avec de l’ésoméprazole chez lesnourrissons de moins de 1 an est limitée et de ce fait le traitement n’estpas recommandé (voir rubrique 5.1).

Adultes et adolescents à partir de 12 ans

Pour la posologie des patients âgés de plus de 12 ans, se reporter au RCPd’INEXIUM, comprimé gastro-résistant.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, l’utilisation d’INEXIUM devra êtreprudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientsâgés de plus de 12 ans présentant une insuffisance hépatique sévère, ilconvient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’INEXIUM. Chez lesenfants de 1 à 11 ans présentant une insuffisance hépatique sévère, ilconvient de ne pas dépasser la dose maximale de 10 mg (voirrubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Pour une dose de 10 mg, ajouter le contenu d’un sachet dosé à 10 mgdans un verre contenant 15 ml d’eau.

Pour une dose de 20 mg, ajouter le contenu de deux sachets dosés à 10 mgdans un verre contenant 30 ml d’eau.

Ne pas utiliser d’eau gazeuse.

Remuer le contenu jusqu’à ce que les granulés se dispersent et attendrequelques minutes jusqu’à épaississement. Remuer à nouveau et boire lasuspension dans les 30 minutes. Les granulés ne doivent pas être mâchés nicroqués. Rincer avec 15 ml d’eau pour obtenir l’ensemble desgranulés.

Pour les patients ayant une sonde nasogastrique ou gastrique, se reporter àla rubrique 6.6 pour la préparation et les instructionsd’ad­ministration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ouà l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

· L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecle nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue carINEXIUM peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d’un an) doivent être suivisrégulière­ment. Le traitement d’entretien est indiqué chez les adultes etles adolescents de plus de 12 ans (voir rubrique 4.1).

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie. Le traitement à la demande n’a pas été étudié chez lesenfants et il n’est donc pas recommandé dans ce groupe de patients.

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d’éradication doivent être prises enconsidération.

La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pourraitlégèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidegastrique, l’ésoméprazole, peut diminuer l’absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devraêtre pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patientsayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risqueentrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ ils sontutilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuventaugmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et desvertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autresfacteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que lesinhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être en partie due àd’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose­doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur etrecevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter INEXIUM. La survenue d’un LECS après traitement par uninhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autresinhibiteurs de la pompe à protons.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

En cas de prescription d’un traitement par ésoméprazole à la demande,l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Des réactions indésirables cutanées graves telles que l’érythèmepoly­morphe (EP), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyseépider­mique toxique (NET), et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques (ou DRESS), pouvant mettre en jeule pronostic vital ont été très rarement rapportées en association avec untraitement par ésoméprazole.

Les patients doivent être informés des signes cliniques ou symptômesévocateurs de telles réactions cutanées graves et immédiatement consulterleur médecin si ces signes ou symptômes sont observés.

En cas de signes cliniques évocateurs, le traitement par ésoméprazole doitêtre immédiatement arrêté et un traitement médical approprié et unesurveillance étroite doivent être mis en place.

Les patients ayant connu un tel épisode de réaction cutanée grave nedoivent plus jamais être exposés à l’ésoméprazole.

Ce médicament contient du saccharose et du glucose. Ce médicament estcontre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose, unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peutinterférer lors d’investigations réalisées pour des tumeursneuroen­docrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avecl’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosagede la CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et gastrine ne sont pasnormalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % del’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentration­splasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois parjour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinaviret de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, uneadministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pasmodifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Untraitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations du tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et laposologie du tacrolimus doit être adaptée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acidité gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole.

Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de ladigoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxinede 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de ladigoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doitêtre portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez despatients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc êtrerenforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation del’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) etl’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution de40% de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel en moyenne et unediminution d’environ 14% de l'inhibition maximale de l’agrégationpla­quettaire (induite par l'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximums d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à la fois dans les études observationnelles etcliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de ASC de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué. Le traitement d’entretien est indiqué chez les adultes et lesadolescents âgés de 12 ans et plus (voir rubrique 4.1).

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interaction médicamenteuses n’ont été réalisées quechez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à INEXIUM sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n’ontrévélé aucun effet malformatif ni foetotoxique. Les études chez l’animalavec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif embryonnaire/fœtal. Les études chez l’animal avec le mélangeracémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirectsquant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. INEXIUMdoit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pasconnue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets del’ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doitpas être utilisé au cours de l’allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché.Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sontclassés par fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à <1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100 ; rare ≥ 1/10000 à < 1/1000 ;très rare < 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS, code ATC : A02BC05

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition del’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients qui maintiennentun pH supérieur à 4, au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 %avec 40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mgest obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % despatients après 8 semaines.

Au cours du traitement par anti-sécrétoires, la concentration sérique degastrine augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. La CgAaugmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique.L'au­gmentation de la concentration de CgA peut interférer lorsd’investi­gations réalisées pour les tumeurs neuroendocrines. D’après desdonnées publiées la prise d’inhibiteurs de la pompe à proton devrait êtreinterrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Lebut est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient étéartificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéeà la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme étant noncliniquement significatif.

Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit lacause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés

RGO – 1 à 11 ans

Dans une étude multicentrique, en groupe parallèles, 109 enfants âgés de1 à 11 ans, ayant un RGO confirmé par endoscopie, ont été traités parINEXIUM une fois par jour pendant un maximum de 8 semaines afin d’évaluerl’ef­ficacité et la tolérance. Les doses utilisées en fonction du poids despatients étaient les suivantes :

· Poids < 20 kg : traitement une fois par jour avec 5 mg ou 10 mgd’ésomépra­zole.

· Poids ≥ 20 kg : traitement une fois par jour avec 10 mg ou 20 mgd’ésomépra­zole.

La présence ou l’absence d’une œsophagite érosive chez les patientsétait évaluée par endoscopie.

A l’inclusion, 55 patients présentaient une œsophagite érosive. Parmiles 45 patients ayant eu une endoscopie au cours du suivi, 42 (93,3%) ont euune cicatrisation de leur œsophagite érosive (88.9%) ou une amélioration(4.4%) après 8 semaines de traitement.

RGO- 0 à 11 mois

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo (98 patients âgés de1 à 11 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez despatients présentant des signes et des symptômes de reflux gastro-œsophagien(RGO). De l’ésoméprazole 1 mg/kg une fois par jour a été donné pendant2 semaines (phase en ouvert) et 80 patients ont été inclus pour 4 semainessup­plémentaires (phase en double aveugle avec un arrêt traitement). Il n’y aeu aucune différence significative entre ésoméprazole et placebo pour lecritère d’évaluation principal « Délai écoulé entre la randomisation etla sortie du patient de l’étude en raison d’une aggravation dessymptômes ».

Dans une étude contrôlée contre placebo (52 patients âgés <1 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez despatients présentant des signes et symptômes de RGO. De l’ésoméprazole0,5 mg/kg a été administré une fois par jour pendant 10 jours minimum. Iln’y a pas eu de différence significative entre ésoméprazole et placebo pourle critère d’évaluation principal « changement par rapport à l’étatinitial du nombre d’épisodes de RGO ».

Les résultats des études pédiatriques montrent en plus quel’ésoméprazole 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg, chez les nourrissons de moins de1 mois et de 1 à 11 mois respectivement, réduit le pourcentage moyen dutemps passé avec un pH intra-œsophagien <4.

Le profil de tolérance apparaît similaire à celui observé chez lesadultes.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voieorale sous forme de granulés gastro-résistants. In vivo, la conversion enisomère R est négligeable.

L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement.

La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazolebien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effetanti-sécrétoire de l’ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujetsain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP).La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del’ésoméprazole.

La partie restante est dépendante d’un autre isoenzyme spécifique, leCYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principalmétabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une doseunique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vieplasmatique d’élimination est d'environ 1,3 heure après administration­srépétées d’une prise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition del’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 +/- 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n’ont pas de conséquence sur la posologie del’ésoméprazole.

Genre

Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, lamoyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques estd’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucunedifférence entre les sexes n’a été observée après administration­srépétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas deconséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites del’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, depotentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

Après l’administration d’ésoméprazole sur une période allantjusqu’à 3 mois, chez les rats et les chiens juvéniles, aucun signe detoxicité nouveau ou inattendu n’a été observé en comparaison à l’animaladulte.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Monostéarate de glycérol (40–55), hydroxypropyl­cellulose, hypromellose,sté­arate de magnésium, copolymère d’acide méthacrylique-acrylated’éthyle (1:1) dispersion 30 %, polysorbate 80, microgranules neutres(saccharose et amidon de maïs), talc, citrate de triéthyle.

Acide citrique anhydre (pour ajustement du pH), crospovidone, glucose,hydro­xypropylcellu­lose, oxyde de fer jaune (E 172), gomme xanthane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

A utiliser dans les 30 minutes suivant la reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Granulés en sachet en polyéthylène de téréphtalate (PET), aluminium etpolyéthylène de faible densité (PEFD) protégeant les granulés del’humidité.

Boîte de 28 ou 30 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Pour les patients ayant une sonde nasogastrique ou gastrique.

1. Pour une dose de 10 mg, ajouter le contenu d’un sachet dosé à 10 mgdans un verre contenant 15 ml d’eau.

2. Pour une dose de 20 mg, ajouter le contenu de deux sachets dosés à10 mg dans un verre contenant 30 ml d’eau.

3. Remuer.

4. Attendre quelques minutes jusqu’à épaississement.

5. Remuer à nouveau.

6. Prélever la suspension dans une seringue.

7. Administrer à travers la sonde nasogastrique ou gastrique (6F ou plus)dans l’estomac dans les 30 minutes suivant la reconstitution.

8. Remplir à nouveau la seringue avec 15 ml d’eau pour une dose de10 mg et 30 ml pour une dose de 20 mg.

9. Remuer la seringue et rincer le contenu résiduel de la sonde versl’estomac.

Toute suspension non utilisée doit être détruite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 730 8 1 : 3,043 g de granulés en sachet(Alumini­um/PET/PEBD) ; Boîte de 28.

· 34009 300 476 6 8 : 3,043 g de granulés en sachet(Alumini­um/PET/PEBD) ; Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

· [à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

· [à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Retour en haut de la page