INEXIUM 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INexium 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 40mg d’ésoméprazole sous forme d'ésoméprazole­sodique.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1mmol desodium (23 mg) pour 40 mg, c’est-à-dire essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à pratiquement blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INEXIUM, solution injectable ou pour perfusion, est indiqué chez les adultescomme :

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible, par exemple dans :

o Le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagiteet/ou des symptômes sévères de reflux,

o la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prised’AINS,

o la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prised’AINS, chez les patients à risque.

· Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutiquepour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal.

INEXIUM, solution injectable ou pour perfusion, est indiqué chez les enfantset adolescents âgés de 1 à 18 ans comme :

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible, par exemple dans :

o le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagiteérosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible.

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuventêtre traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une foispar jour.

Chez les patients ayant une œsophagite par reflux gastro-œsophagien, ladose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traitéspour un reflux gastro-œsophagien symptomatique, la dose recommandée est de20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS: 20 mg une fois par jour. Pour la prévention des ulcères gastroduodénau­xassociés à la prise d’AINS chez les patients à risque : 20 mg une foispar jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte etle relais par la voie orale doit être fait dès que possible.

Prévention de la récidive hémorragique d’un ulcère gastrique ouduodénal.

Après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ouduodénal, une dose de 80 mg doit être administrée, sous forme d’un bolusen perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie par une perfusionintra­veineuse continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures).

Le traitement parentéral doit être suivi par un traitement antisécrétoirepar voie orale.

Mode d’administration

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avantl'adminis­tration, voir la rubrique 6.6.

Injection

· Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administrée eninjection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit êtreadministrée en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toutesolution non utilisée doit être jetée.

Perfusion

· Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse­pendant 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

· Dose de 80 mg en bolus

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’uneperfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

· Dose de 8 mg/h

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’uneperfusion intraveineuse continue pendant une durée de 71,5 heures (débitcalculé de perfusion de 8 mg/h, voir rubrique 6.3 pour la durée deconservation de la solution reconstituée).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, l’utilisation d’INEXIUM devra êtreprudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

RGO : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser ladose maximale de 20 mg d’INEXIUM (voir rubrique 5.2).

Ulcère hémorragique : aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez lespatients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de80 mg d’INEXIUM pour perfusion, une dose de 4 mg/h en perfusionintra­veineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante(voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Posologie

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est paspossible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicament par voie orale,peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, pour une partiede la durée totale du traitement pour le RGO (voir les doses dans le tableauci-dessous).

Généralement la durée du traitement intraveineux doit être courte et lerelais par traitement oral doit être réalisé dès que possible.

Doses d’ésoméprazole recommandées pour la voie intraveineuse

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avantl'adminis­tration, voir la rubrique 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sousforme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent êtreadministrés sous forme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administré sousforme d’injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solutionnon utilisée doit être jetée.

Perfusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse­pendant 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré en perfusionintra­veineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

· L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecle nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue carINEXIUM peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidegastrique, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devraêtre pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patientsayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risqueentrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter INEXIUM. La survenue d’un LECS après traitement par uninhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autresinhibiteurs de la pompe à protons.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

Des réactions indésirables cutanées graves telles que l’érythèmepoly­morphe (EP), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyseépider­mique toxique (NET ou syndrome de Lyell), et le syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (ou DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont ététrès rarement rapportées en association avec un traitement parésoméprazole.

Les patients doivent être informés des signes cliniques ou symptômesévocateurs de telles réactions cutanées graves et immédiatement consulterleur médecin si ces signes ou symptômes sont observés.

En cas de signes cliniques évocateurs, le traitement par ésoméprazole doitêtre immédiatement arrêté et un traitement médical approprié et unesurveillance étroite doivent être mis en place. Les patients ayant connu untel épisode de réaction cutanée grave ne doivent plus jamais être exposésà l’ésoméprazole.

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peutinterférer lors d’investigations réalisées pour des tumeursneuroen­docrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avecl’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosagede la CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et gastrine ne sont pasnormalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % del’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentration­splasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois parjour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinaviret de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, uneadministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pasmodifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Untraitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acidité gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec des fortesdoses d'INEXIUM intraveineux à la posologie de 80 mg puis de 8 mg/h.L’effet de l’ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par leCYP2C19 peut être plus prononcé durant ce traitement et les patients doiventêtre surveillés attentivement pour les effets indésirables pendant lapériode de trois jours de traitement intraveineux.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole par voie oraleet de diazépam entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam,métabolisé par le CYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole par voie oraleet de phénytoïne conduit à une augmentation de 13 % des concentration­splasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandéde surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la miseen œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et du cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation del’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole.

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration orale de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ suivie d’une dose de maintenance 75 mg par jour) etl’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminutiond’environ 40% de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel et unediminution d’environ 14% de l'inhibition maximale de l’agrégationpla­quettaire (induite par l'ADP)

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximums d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées à la fois dans les études observationnelles etcliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline ou quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l’ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à INEXIUM sontinsuffisantes.

Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé degrossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n’ont révéléaucun effet malformatif ni foetotoxique.

Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucuneffet direct ou indirect malformatif ou embryonnaire/fœtal. Les études chezl’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effetsdélétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal. INEXIUM doit être prescrit avec précaution au coursde la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pasconnue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets del’ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doitpas être utilisé au cours de l’allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (peu fréquent) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole administré par voie orale ouintraveineuse et depuis sa mise sur le marché lors d’administration par voieorale. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirablessont classés par fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à< 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100 ; rare ≥ 1/10000 à <1/1000 ; très rare < 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

*Les réactions au site d’administration ont principalement étéobservées dans une étude avec une exposition à de fortes doses pendant3 jours (72 heures) (voir rubrique 5.3).

Des cas d’atteintes visuelles irréversibles pouvant aller jusqu’à lacécité ont été décrits chez un nombre isolé de patients présentant unealtération sévère de leur état général et ayant reçu de l’oméprazole(le racémique) par voie intraveineuse, essentiellement à fortes doses, sansqu’un lien de causalité n’ait été établi.

Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pourévaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétéesd’éso­méprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patientspédia­triques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) a été inclus pourl’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accordavec le profil de tolérance connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signalde tolérance n’a été identifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d’une prise d’une dose 280 mg parvoie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Desdoses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mgd’ésomé­prazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bientolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazoleest fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisémentdialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesuresgénérales de support devront être utilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS, code ATC : A02BC05.

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les effets sont similaires, quel’ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voieintraveineuse.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée aprèsadministration par voie orale d’ésoméprazole.

Chez le volontaire sain, durant l’administration intraveineuse d’un bolusde 80 mg d’ésoméprazole pendant 30 minutes suivi d’une perfusionintra­veineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastriqu­esupérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus enmoyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien avecl'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir INEXIUMsolution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostaseendos­copique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazole enperfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de l’INEXIUM 40 mg per os en ouvertpendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’unerécidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traitépar INEXIUM, comparé à 10,3% dans le groupe placebo. Après 30 jours detraitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traitépar INEXIUM était de 7,7% versus 13, 6% dans le groupe placebo.

Au cours du traitement par anti-sécrétoires, la concentration sérique degastrine augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. La CgAaugmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique.L'au­gmentation de la concentration de CgA peut interférer avec les résultatsdes examens pour les tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiéesla prise d’inhibiteurs de la pompe à proton devrait être interrompue entre5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettreun retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellemen­taugmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéeà la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas designification clinique.

Lors d’un traitement oral au long cours avec des anti-sécrétoires, deskystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications, qui sont une conséquencephy­siologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide, sontbénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit lacause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés.

Dans une étude contrôlée versus placebo (98 patients âgés de 1–11mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patientsayant des signes et des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 1 mg/kg une foispar jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase ouverte)et 80 patients ont été inclus pour une durée de 4 semaines supplémentaires(dou­ble aveugle, phase d’arrêt de traitement). Il n’y a pas eu dedifférence significative entre l’ésoméprazole et le placebo pour lecritère principal (délai jusqu’à l’arrêt du traitement pour uneaggravation des symptômes).

Dans une étude contrôlée versus placebo (52 patients âgés de moins de1 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez despatients ayant des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 0,5 mg/kg une fois parjour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Iln’y a pas eu de différence significative entre l’ésoméprazole et leplacebo pour le critère principal (modification du nombre d’épisodes desymptômes de RGO par rapport à l’état de base).

Les résultats des études pédiatriques montrent également quel’ésoméprazole 0,5 mg/kg et 1 mg/kg, chez les nourrissons âgés de moinsde 1 mois et entre 1–11 mois réduit le pourcentage moyen du temps passéavec un pH intra-œsophagien < 4.

Le profil de tolérance apparait similaire à celui observé chez lesadultes.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujetsain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochromeP450 (CYP).

La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzymepolymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy etdéméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’unautre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfoneésomépra­zole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou qui sont dits «métaboliseurs rapides ».

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une doseunique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vieplasmatique d’élimination est d'environ 1,3 heure après administration­srépétées d’une prise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avecdes administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation estdose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à ladose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administration­srépétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à unediminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémiquepro­bablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 parl’ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Après administrations répétées de doses de 40 mg par voie intraveineuse,le pic moyen de concentration plasmatique est d’environ 13,6 µmol/l. Le picmoyen de concentration plasmatique après administration de doses identiques parvoie orale est d’environ 4,6 µmol/l.

Une augmentation moindre (d’environ 30 %) de l’exposition totale peutêtre observée après une administration par voie intraveineuse en comparaisonà une administration par voie orale.

Après une administration intraveineuse d’ésoméprazole (40 mg, 80 mg ou120 mg) sous forme d’une perfusion de 30 minutes suivie d’une perfusioncontinue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures, il existe une augmentationde l’exposition totale proportionnelle à la dose administrée.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise orale de 40 mgd'ésoméprazole par jour, l’exposition totale moyenne est environ 100 % plusélevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzymeCYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen estaugmenté d'environ 60 %.

Des différences similaires ont été observées lors d’administrati­onintraveineu­se d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquencesur la posologie de l’ésoméprazole.

Genre

Après administration orale d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole,l’ex­position totale moyenne est d’environ 30 % supérieure chez la femmecomparati­vement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a étéobservée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole.Des différences similaires ont été observées lors d’administrati­onintraveineu­se d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquencesur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l’exposition totale de l’ésoméprazole. Parconséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez lespatients atteints de RGO ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pour les patients avec un ulcère hémorragique ayant une insuffisancehé­patique sévère, après un bolus initial de 80 mg, une dose maximale de4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heurespeut être suffisante.

L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites del’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Dans une étude multinationale randomisée en ouvert de doses répétées,l’éso­méprazole a été administré en injection de 3 minutes, une fois parjour pendant 4 jours. Cette étude a inclus un total de 59 patientspé­diatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels, 50 patients (7 enfantsâgés de 1 à 5 ans) ont terminé l’étude afin d’évaluer lapharmacocinétique de l’ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l’exposition systémique àl’ésoméprazole après une administration intraveineuse de 3 minutes chezles patients pédiatriques et chez les sujets adultes sains.

Les valeurs de ce tableau sont les moyennes géométriques (valeursextrêmes).

La dose de 20 mg pour un adulte a été administrée sous forme de perfusionde 30 minutes.

La Css, max a été mesurée 5 minutes après administration dans tous lesgroupes pédiatriques et 7 minutes après administration chez les adultes à ladose de 40 mg et après l’arrêt de la perfusion chez les adultes à la dosede 20 mg.

* Un patient dans le groupe d’âge de 0 à 1 mois était défini comme unpatient avec un âge corrigé ≥32 semaines complètes et < 44 semainescom­plètes, où l’âge corrigé était la somme de l’âge gestationnel et del’âge après la naissance et était exprimé en semaines complètes. Unpatient dans le groupe d’âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé ≥44 semaines complètes.

Deux patients ont été exclus : un probable métaboliseur lent du CYP2C19 etun patient ayant pris un traitement concomitant avec un inhibiteur duCYP 3A4.

Les modèles prédictifs indiquent que la Css,max après administratio­nintraveineuse d’ésoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et30 minutes sera réduite en moyenne d’environ 37% à 49%, 54% à 66% et 61%à 72%, respectivement, dans toutes les tranches d’âges et groupes de dosepar rapport à la dose administrée par injection d’une durée de3 minutes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécuritéde toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentielcarci­nogène, de toxicité sur la reproduction et sur le développement. Leseffets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoirune signification clinique détaillée ci-dessous :

Les études de carcinogénèse par voie orale chez le rat avec le mélangeracémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et destumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont lerésultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à laréduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animallors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de lasécrétion acide.

Dans le programme préclinique utilisant la formulation d’ésoméprazole­intraveineux, il n’a pas été mis en évidence d’irritation des vaisseaux,mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d’injectionaprès injection sous cutanée (périveineux) a été observée (voirrubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edédate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans dans toutes les zones climatiques.

Durée de conservation après reconstitution : la stabilité physico-chimiquedu produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 30°C.Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Cependant, les flacons peuvent être conservés à la lumière en dehors deleur emballage d’origine jusqu’à 24 heures.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml en verre incolore borosilicaté, de type I. Bouchon debromobutyl, sans latex, capsule en aluminium avec sceau en plastique.

Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement pours’assurer de l’absence de particules ou de coloration anormale avantadministra­tion. Seule une solution claire doit être utilisée.

Pour usage unique seulement.

Si la totalité de la solution reconstituée contenue dans le flacon n’estpas nécessaire, toute la solution non utilisée doit être jetée conformémentà la réglementation en vigueur.

Injection I.V. 40 mg

La solution pour injection I.V. (8mg/ml) est préparée en ajoutant 5 mld’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse auflacon d’ésoméprazole 40 mg.

La solution pour injection I.V. reconstituée est claire et incolore à jaunetrès pâle.

Perfusion 40 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d’unflacon d’ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d’une solution de chlorure desodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

Perfusion 80 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deuxflacons d’ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d’une solution de chlorure desodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaunetrès pâle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 439 9 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 1

· 34009 364 440 7 2 : poudre en flacon (verre). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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