INORIAL 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INORIAL 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bilastine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10 mg

Pour un comprimé orodispersible

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimés blanc, ronds, légèrement biconvexes (diamètre : 8 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnièreet perannuelle) et de l’urticaire chez l’enfant de 6 à 11 ans pesant aumoins 20 kg.

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants de 6 à 11 ans pesant au moins 20 kg : 10 mg de bilastine parjour (soit 1 comprimé orodispersible par jour).

Le comprimé orodispersible doit être administré 1 heure avant ou deuxheures après la prise de nourriture ou de jus de fruits (voirrubrique 4.5).

Enfants de moins de 6 ans et de moins de 20 kg : les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais ellesne permettent pas d'établir les recommandations posologiques pour cette tranched'âge. Par conséquent, la bilastine ne doit pas être utilisée chez lesenfants de moins de 6 ans et de moins de 20 kg.

Adultes et adolescents (de plus de 12 ans) : utiliser de préférence lescomprimés dosés à 20 mg.

L'utilisation d’INORIAL dans le traitement de la rhinite allergique doitêtre limitée à la période d'exposition aux allergènes.

En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement peut être arrêtélorsque les symptômes disparaissent puis repris au moment de leurréapparition.

En cas de rhinite allergique perannuelle, un traitement continu peut êtreproposé aux patients durant les périodes d’exposition aux allergènes.

En cas d’urticaire, la durée du traitement dépend de la nature, de ladurée et de l’évolution des symptômes.

Populations spécifiques:

Insuffisants rénaux

L'efficacité et la tolérance de la bilastine n'ont pas été établies chezl'enfant insuffisant rénal.

Des études menées chez des patients adultes à risques (incluant desinsuffisants rénaux) ont montré qu’il n'y avait pas de nécessité àajuster la posologie chez l'adulte insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

L'efficacité et la tolérance de la bilastine n’ont pas été établieschez l’enfant insuffisant hépatique. Aucune donnée clinique n’estdisponible chez les adultes et les enfants insuffisants hépatiques. Néanmoins,compte tenu de l'absence de métabolisation de la bilastine et de sonélimination principalement sous forme inchangée par voie urinaire et dans lesfèces, il n'est pas attendu d'augmentation significative de l'expositionsys­témique au-delà des marges de sécurité chez l'adulte insuffisanthé­patique. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologiechez les adultes insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, où il sedissout rapidement au contact de la salive pour être avalé plusfacilement.

Le comprimé peut également être dissous dans l’eau avant sa prise.

Ne pas utiliser un jus de pamplemousse, ou tout autre jus de fruits, pourdissoudre le médicament avant sa prise (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, l’administrati­onconcomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine (tels que lekétoconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir, le diltiazem)peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent, le risqued’effets indésirables de la bilastine. L’administration concomitante debilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine doit donc être évitée encas d’insuffisance rénale modérée à sévère.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméorodis­persible, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité de labilastine de 30% après administration d'un comprimé dosé à 20 mg et de 20%après administration d'un comprimé orodispersible dosé à 10 mg.

La consommation concomitante de jus de pamplemousse réduit labiodisponibilité de bilastine 20 mg de 30%. Cet effet peut également êtreobservé avec d’autres jus de fruits. La diminution de la biodisponibilité dela bilastine peut varier en fonction des fabricants de jus de fruits et desfruits qui entrent dans leur composition. Le mécanisme de cette interaction estl’inhibition de l’OATP1A2, un transporteur au niveau de l'absorption, dontla bilastine est un substrat (voir rubrique 5.2). D’autres substrats ouinhibiteurs de l’OATP1A2, tels que le ritonavir ou la rifampicine, peuventégalement entraîner une diminution des concentrations plasmatiques debilastine.

L'administration concomitante de bilastine 20 mg une fois par jour avec dukétoconazole, 400 mg une fois par jour, ou de l’érythromycine, 500 mgtrois fois par jour, a multiplié par 2 l’aire sous la courbe (ASC) et par2 ou 3 la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine. Comptetenu du fait que la bilastine est un substrat de la P-glycoprotéine et qu'ellen'est pas métabolisée (voir rubrique 5.2), ces observations peuvents'expliquer par l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux.

Ces interactions ne semblent pas avoir d'impact sur le profil de sécuritéde la bilastine, du kétoconazole ou de l'érythromycine. D’autres substratsou inhibiteurs de la glycoprotéine P, tels que la ciclosporine, peuventégalement augmenter les taux plasmatiques de bilastine.

L'administration concomitante de bilastine 20 mg trois fois par jour et dediltiazem 60 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 50 % de laconcentration plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine. Cette augmentationpeut s’expliquer par l’interaction avec les transporteurs d’effluxintestinaux (voir rubrique 5.2), et ne semble avoir aucun effet sur le profil desécurité de la bilastine.

Les performances psychomotrices mesurées après la prise concomitanted'al­cool et de 20 mg de bilastine étaient comparables à celles observéesaprès la prise d'alcool associée au placebo.

L'administration concomitante de bilastine 20 mg une fois par jour et delorazépam 3 mg une fois par jour pendant 8 jours n’a pas entrainé depotentialisation de l’effet dépresseur du lorazépam sur le système nerveuxcentral.

Aucune étude d’interaction avec la bilastine n’a été réalisée chezl’enfant. Compte tenu de l'absence de données cliniques chez l'enfantconcernant le risque d’interaction de la bilastine avec d’autresmédica­ments, aliments ou jus de fruits, les résultats des étudesd'interac­tions réalisées chez l’adulte sont à prendre en considérationlors de la prescription de bilastine chez l’enfant. Il n’y a pas de donnéescliniques chez les enfants permettant de déterminer l'impact des interactionsmo­difiant l’ASC ou la Cmax sur la tolérance de la bilastine chezl'enfant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la bilastine chezla femme enceinte.

Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction, la mise bas, ou ledéveloppement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il estrecommandé de ne pas utiliser INORIAL au cours de la grossesse.

L’excrétion de la bilastine dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’humain.

Les données de pharmacocinétique disponibles chez l’animal ont montréune excrétion de la bilastine dans le lait des femelles allaitantes (voirrubrique 5.3).

La décision de poursuivre/in­terrompre l’allaitement oud’arrêter/éviter de prendre un traitement par INORIAL doit être prise entenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard dubénéfice du traitement pour la mère.

Les données cliniques existantes concernant les effets de la bilastine surla fertilité sont très limitées. Une étude menée chez le rat n'a pasmontré d'effets toxiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une étude clinique menée chez des adultes a montré que l'administration de20 mg de bilastine n'altérait pas l'aptitude à conduire des véhicules.Néan­moins, la réponse à ce médicament peut varier d'un individu à l'autreet il doit donc être conseillé à chaque patient d'évaluer sa propreréaction à la prise de bilastine avant de conduire ou d'utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques menées dans le cadre du développementcli­nique du produit, la fréquence, la nature et l'intensité des effetsindésirables observés chez les adolescents (12–17 ans) ont été comparablesà celles observées chez l’adulte. Les informations recueillies dans cettepopulation (adolescents) par la pharmacovigilance depuis la commercialisation duproduit ont confirmé les données issues des essais cliniques.

Au cours d'un essai clinique contrôlé contre placebo étudiantl'admi­nistration de la bilastine 10 mg par jour en traitement de la rhinite oude l'urticaire idiopathique, le pourcentage d’enfants (2–11 ans) chez quiont été rapportés des évènements indésirables a été comparable à celuirapportés dans le groupe recevant le placebo (68,5 % versus 67,5 %).

Les effets indésirables liés au produit les plus fréquemment rapportés aucours des essais cliniques par les 291 enfants (2–11 ans) traités parbilastine comprimés orodispersibles (étude clinique de tolérance : n=260enfants; étude de pharmacocinétique: n= 31 enfants) ont été : céphalées,con­jonctivite allergique, rhinite allergique et douleur abdominale. Lafréquence de survenue de ces effets indésirables était comparable chez les249 patients ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables pour lesquels une relation de causalité avec labilastine était considéré comme au moins „possible“ et qui ont étérapportés chez plus de 0,1 % des enfants (2–11 ans) traités dans lesétudes réalisés dans le cadre du développement clinique du produit sontmentionnés ci-dessous.

Les fréquences de survenue sont définies comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partirdes données disponibles)

Les effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n'estpas connue n'ont pas été mentionnés dans le tableau ci-dessous.

#260 enfants exposés lors de l'étude clinique de tolérance du produit,31 enfants exposés lors de l’étude pharmacocinétique

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les enfantstraités par bilastine 10 mg ou ayant reçu le placebo : céphalée, douleurabdominale, conjonctivite allergique et rhinite allergique.

La fréquence rapportée a été de 2,1 % vs. 1,2 % pour les céphalées,de 1,0 % vs. 1,2 % pour les douleurs abdominales, de 1,4 % vs. 2,0 % pourles conjonctivites allergiques et de 1,0 % vs. 1,2 % pour les rhinites.

L’incidence des évènements indésirables rapportés chez les adultes etles adolescents présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticairechronique idiopathique, traités par bilastine 20 mg lors des essais cliniques,a été comparable à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo(12,7 % versus 12,8 %).

Les études de phase II et III réalisées dans le cadre du développementcli­nique du produit ont inclus 2525 adultes et adolescents ayant reçudifférentes doses de bilastine, parmi lesquels 1 697 ont reçu une dose de20 mg de bilastine. L’ensemble de ces études regroupe 1 362 patients ayantreçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chezles patients traités par bilastine 20 mg pour une rhino-conjonctivite­allergique ou une urticaire chronique idiopathique ont été : céphalées,som­nolence, vertiges et sensation de fatigue. La fréquence de ces effetsindésirables a été comparable dans les deux groupes de traitement.

Les effets indésirables considérés comme au moins „potentiellemen­tliés“ à la prise de bilastine et rapportés chez plus de 0,1 % des patientstraités par bilastine 20 mg lors des essais cliniques (N = 1697 patients)sont listées dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partirdes données disponibles)

Les effets indésirables rarement ou très rarement rapportés, ainsi que leseffets indésirables dont la fréquence de survenue est indéterminée, n’ontpas été mentionnés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (fréquence nepouvant être estimée sur la base des données disponibles) : palpitations,tachy­cardie, réactions d'hypersensibilité (telles que anaphylaxie,an­giœdème, dyspnée, éruption cutanée, œdème localisé/gonflement local etérythème) et vomissements ont été observées après lacommerciali­sation.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patientstraités par bilastine 20 mg ou par placebo : somnolence, céphalées, vertigeset sensation de fatigue. La fréquence rapportée a été de 3,06 % vs. 2,86 %pour la somnolence, de 4,01 % vs. 3,38 % pour les céphalées, de 0,83 % vs.0,59 % pour les vertiges et de 0,83 % vs. 1,32 % pour la sensation defatigue.

Les informations recueillies par la pharmacovigilance depuis lacommercialisation du produit ont confirmé le profil de tolérance observé dansle cadre des études de développement clinique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de données relatives au surdosage chez l’enfant.

Les informations relatives au surdosage en bilastine sont issues des essaiscliniques réalisés chez l’adulte dans le cadre du développement clinique,et de la pharmacovigilance depuis la commercialisation du produit. Au cours desessais cliniques conduits chez 26 adultes volontaires sains recevant des dosesde bilastine 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique (220 mg endose unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours), la fréquence des évènementsindé­sirables était deux fois plus élevée chez les sujets recevant labilastine que chez ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés étaient vertiges, céphalées et nausées. Il n'a pasété rapporté d'évènement indésirable grave ou d'allongement significatifde l'intervalle QTc. Les informations recueillies par la pharmacovigilan­cedepuis la commercialisation sont en adéquation avec celles issues des essaiscliniques.

L'effet de la bilastine administrée en doses multiples (100 mg x 4 jours)sur la repolarisation ventriculaire a été étudié dans une étude spécifiquede l'intervalle QT/QTc. Au cours de cette étude conduite selon un plan depermutation (cross-over) chez 30 adultes volontaires sains, il n’a pas mis enévidence d'allongement significatif de l'intervalle QTc.

En cas de surdosage, une surveillance des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandés.

Il n'existe aucun antidote de la bilastine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihistaminiques pour usage systémique,autres antihistaminiques pour usage systémique, code ATC : R06AX29.

La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d’action prolongéeexerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques.La bilastine est dénuée d'affinité pour les récepteurs muscariniques.

La bilastine, administrée en dose unique, inhibe les réactionsérythémato-papuleuses induites par l'histamine pendant 24 heures.

L’efficacité de la bilastine a été étudiée chez l’adulte etl’adolescent. En accord avec les lignes directrices actuellement en vigueur,la démonstration de l'efficacité de la bilastine chez l'enfant repose surl'extrapolation faite à partir des données de pharmacocinétiques ayant mis enévidence des expositions systémiques superposables après administration d'unedose de 10 mg de bilastine chez l’enfant âgé de 6 à 11 ans pesant aumoins 20 kg et après administration d'une dose de 20 mg de bilastine chezl'adulte (voir rubrique 5.2). Cette extrapolation apparait justifiée dans lamesure où la physiopathologie de la rhinite allergique et celle de l'urticairesont les mêmes qu'elle soit l'âge.

Les études cliniques conduites chez l'adulte et l'adolescent présentant unerhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) ont mis enévidence une amélioration des symptômes tels que éternuements, rhinorrhée,dé­mangeaisons nasales, congestion nasale, démangeaisons oculaires, larmoiementet rougeurs oculaires dans les groupes traités par la bilastine administréependant 14 à 28 jours à la dose de 20 mg 1 fois par jour. L'effet surl'amélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures.

Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant uneurticaire chronique idiopathique, une diminution de l'intensité desdémangeaisons, du nombre et de la taille des papules, ainsi que de l'inconfortdû à l'urticaire, a été mise en évidence avec l'administration de bilastineà la dose de 20 mg 1 fois par jour pendant 28 jours. Une amélioration de laqualité du sommeil et de la qualité de vie des patients ont également étéobservées.

Il n'a pas été observé d'allongement cliniquement significatif del'intervalle QTc, ni aucun autre effet cardiovasculaire, lors del'administration de la bilastine à des doses allant jusqu'à 200 mg/jour(10 fois la dose thérapeutique préconisée chez l'adulte) pendant 7 jourschez 9 sujets, ou lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de laP-gp, tels que le kétoconazole (chez 24 sujets) et l'érythromycine (chez24 sujets). De plus, une étude spécifique de l'intervalle QT a été conduitechez 30 volontaires sa­ins.

Dans les études cliniques contrôlées conduite avec la bilastine à la dosede 20 mg une fois par jour, le profil de sécurité de la bilastine sur lesystème nerveux central était similaire à celui observé avec le placebo etl'incidence de la somnolence n'était pas statistiquement différente parrapport au groupe placebo. Aux doses allant jusqu'à 40 mg/jour, il n'a pasété mis en évidence d'altérations des performances psychomotrices au coursdes essais cliniques, ni d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules aucours des tests de conduites standards.

Au cours des essais cliniques de phase II et III, l’efficacité et latolérance chez les patients plus âgés (≥ 65 ans) n'étaient pasdifférente de celles observées chez les patients plus jeunes.

Lors d’un essai clinique contrôlé de 12 semaines chez des enfants âgésde 2 à 11 ans ayant inclus un total de 509 enfants dont 260 étaienttraités par bilastine 10 mg par jour (58 âgés de 2 à moins de 6 ans,105 âgés de 6 à moins de 9 ans et 97 âgés de 9 à moins de 12 ans) et249 recevaient un placebo (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 95 âgés de6 à moins de 9 ans et 96 âgés de 9 à moins de 12 ans), le profil detolérance de la bilastine (n = 260) a été comparable à celui du placebo (n =249). Les effets indésirables étaient observés chez 5,8% des patientstraités par bilastine 10 mg et chez 8,0% de ceux du groupe placebo. Unelégère diminution des scores de somnolence et de sédation mesurés sur lequestionnaire pédiatrique d’évaluation du sommeil (Paediatric SleepQuestion­naire), a été observée dans le groupe traité par bilastine 10 mg etdans le groupe placebo sans différence statistiquement significative entre lesdeux groupes. Il n'a pas été observé de différence significative surl’intervalle QTc entre les deux groupes. Les questionnaires de qualité de vieadaptés aux enfants présentant une rhino-conjonctivite allergique ou uneurticaire chronique idiopathique ont montré une amélioration générale desscores sur 12 semaines sans différence statistiquement significative entre lesdeux groupes. La population totale de 509 enfants comportait 479 patientspré­sentant une rhino-conjonctivite allergique et 30 patients présentant uneurticaire chronique. Parmi ces enfants, 260 étaient traités par la bilastine(dont 252 (96,9%) pour rhino-conjonctivite allergique et 8 (3,1%) pour urticairechro­nique), et 249 enfants ont reçu le placebo (dont 227 (91,2%) présentantune rhino-conjonctivite allergique et 22 (8,8%) une urticaire chronique).

L’agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre lesrésultats des études avec la bilastine dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique âgée de moins de 2 ans (voir rubrique 4.2 pourl’infor­mation sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la bilastine est rapidement absorbée avec unTmax à environ 1,3 heure. Il n'a pas été observé d'accumulation. La valeurmoyenne de la biodisponibilité de la bilastine retrouvée après administrationpar voie orale est de 61 %.

Les études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substratde la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5 « Interaction avec le kétoconazoleou l’érythromycine » et « interactions avec le diltiazem ») et de l'OATP(voir rubrique 4.5 Interaction avec le jus de pamplemousse).

A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéinesplas­matiques est de 84–90 %.

Lors des études in vitro, la bilastine n'a pas induit ni inhibé l'activitédes isoenzymes du CYP450.

Après administration d'une dose unique de 20 mg de bilastine marquée au14C chez des volontaires sains adultes lors d'une étude de bilan massique,environ 95 % de la dose a été retrouvé dans les urines (28,3 %) et lesfèces (66,5 %) sous forme inchangée, confirmant que la bilastine n'est passignificati­vement métabolisée chez l'homme. La demi-vie d'élimination moyennecalculée chez le volontaire sain était de 14,5 heures.

La cinétique de la bilastine est linéaire entre l’intervalle des dosesétudiées (5 à 220 mg), avec une faible variabilité interindividuelle.

La bilastine a fait l'objet d'études chez les insuffisants rénauxadultes.

Dans une étude réalisée chez des patients insuffisants rénaux la valeurmoyenne (± écart type) de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC0– ∞ ) est passée de 737,4 (± 260,8) ngxh/ml mesuréechez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit de filtrationglo­mérulaire normal (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2) à 967,4 (± 140,2) ngxh/mlchez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50–80ml/min/1,73 m2), à 1 384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (DFG : 30 – < 50 ml/min/1,73 m2) et à1 708,5 (± 699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénalesévère (DFG : < 30 ml/min/1,73 m2).

La demi-vie moyenne (± écart type) de la bilastine était de 9,3 heures(± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 heures (± 7,7) chezles patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 heures (± 2,3) chezles patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 heures (± 11,4)chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. L'éliminationu­rinaire de la bilastine était complète après 48–72 heures chez tous lespatients. Ces modifications pharmacocinétiques ne sont a priori passusceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur la tolérance dutraitement, au vu des taux plasmatiques de bilastine observés qui restent dansles limites des marges de sécurité de la bilastine.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’insuffisanthé­patique. La bilastine n'est pas métabolisée chez l'homme. Les résultats del’étude réalisée chez l'insuffisant rénal ayant montré que la bilastineest éliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que sonélimination par voie biliaire soit très faible. Par conséquent, lesmodifications de la fonction hépatique ne sont pas susceptibles d'avoir unretentissement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de labilastine.

Les données pharmacocinétiques pédiatriques sont issues d’une étude depharmacocinétique de phase II ayant inclus 31 enfants âgés de 4 à 11 ans,présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique etayant reçu une dose quotidienne de bilastine 10 mg (comprimé orodispersible)­.L'exposition systémique mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques obtenues après administration d'une dosequotidienne de 10 mg était équivalente à celle observée chez l’adulte etl’adolescent après administration d'une dose quotidienne de 20 mg. La valeurmoyenne de l’ASC étant de 1014 ngxhr/ml chez les enfants âgés de 6 à11 ans. Ces valeurs étaient largement en dessous du seuil de sécuritédéterminé sur la base des données de sécurité observées chez l'adulte àpartir d'une dose quotidienne supérieure à 80 mg.

Ces résultats permettent de confirmer le choix de la dose quotidienne debilastine de 10 mg par voie orale en tant que dose thérapeutique adaptée dansla population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans pesant au moins 20 kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, et de cancérogénèse, n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Au cours des études toxicologiques de la reproduction, les effets toxiquesde la bilastine sur le fœtus (perte embryonnaire pré et post-implantation chezle rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et desmembres chez le lapin) n'ont été observés qu'aux doses materno-toxiques. Chezl'animal, l'exposition systémique obtenue à la dose sans effet toxiqueobservable (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l'expositionsys­témique observée chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Dans une étude sur l’allaitement, la bilastine a été détectée dans lelait de rates allaitantes traitées par une dose orale unique (20 mg/kg). Lesconcentrations de la bilastine dans le lait correspondaient à environ lamoitié de celles mesurées dans le plasma des rates allaitantes.L’ex­trapolation de ces données à l'homme n'est pas établie.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voieorale à des doses pouvant aller jusqu’à 1 000 mg/kg/jour n'a pas eud'effet sur les organes de reproduction mâles et femelles. Les indicesd’accou­plement, de fertilité et de gestation n'ont pas été affectés.

Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination desconcentrations du médicament par autoradiographie n'a pas montréd'accumu­lation de la bilastine dans le système nerveux central.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Mannitol

· Croscarmellose de sodium

· Fumarate de stéaryle sodique

· Sucralose (E955)

· Arôme raisin noir (composant majeur : gomme arabique, éthylbutyrate,tri­acétine, anthranilate de méthyle, éthanol, d-limonène, linalol)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés orodispersibles de bilastine 10 mg sont dispensés enplaquettes OPA/Al/PVC//Al.

Chaque plaquette contient des comprimés orodispersibles. Les plaquettes sontconditionnées dans des boîtes en carton.

Boîtes de 10, 20, 30 ou 50 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 415 6 4 : 10 comprimés orodispersibles sous plaquettesOPA/Al/PVC<em­>Al.</em>

· 34009 301 415 7 1 : 20 comprimés orodispersibles sous plaquettesOPA/Al/PVCAl.

· 34009 301 415 8 8 : 30 comprimés orodispersibles sous plaquettesOPA/Al/PVC<em­>Al.</em>

· 34009 301 415 9 5 : 50 comprimés orodispersibles sous plaquettesOPA/Al/PVCAl.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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