INORIAL 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INORIAL 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bilastine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20.00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, ovale, biconvexe (longueur 10 mm, largeur 5 mm).

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INORIAL est indiqué chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus)pour le traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique(sa­isonnière et perannuelle) et de l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

La posologie recommandée est de 20 mg de bilastine (un comprimé) une foispar jour.

Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise denourriture ou de jus de fruit (voir rubriques 4.5).

Durée du traitement:

En cas de rhino-conjonctivite allergique, le traitement doit être limité àla période d’exposition aux allergènes. En cas de rhinite allergiquesai­sonnière, le traitement peut être arrêté lorsque les symptômesdispa­raissent puis repris au moment de leur réapparition. En cas de rhiniteallergique perannuelle, un traitement continu peut être proposé aux patientsdurant les périodes d’exposition aux allergènes. En cas d’urticaire, ladurée du traitement dépend de la nature, de la durée et de l’évolution dessymptômes.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées(voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisants rénaux

Des études menées chez des patients adultes à risques (incluant desinsuffisants rénaux) ont montré qu’il n'y avait pas de nécessité àajuster la posologie chez l'adulte (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients adultesinsuffisants hépatiques.

Néanmoins, compte tenu de l'absence de métabolisation de la bilastine et deson élimination sous forme inchangée par voie urinaire et dans les fèces, iln'est pas attendu d'augmentation significative de l'exposition systémique encas d'insuffisance hépatique au-delà des marges de sécurité chez lespatients adultes.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lespatients adultes insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’administration de bilastine 10 mg en comprimé orodispersible etbilastine 2.5 mg/ml en solution buvable est appropriée pour cettepopulation.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4,4.8, 5.1 et 5.2, mais elles ne permettent pas d'établir des recommandation­sposologiques pour cette tranche d'âge. Par conséquent, la bilastine ne doitpas être utilisée dans cette tranche d’âge.

La tolérance et l’efficacité de la bilastine chez les enfantsinsuffisants rénaux et hépatiques n’ont pas encore été établies.

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec de l'eau. Il est recommandéd'ad­ministrer la dose quotidienne en une seule prise.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'efficacité et la tolérance de la bilastine n'ont pas été établies chezles enfants de moins de 2 ans et l’expérience clinique est très limitéechez les enfants de 2 à 5 ans. Par conséquent, la bilastine ne doit pasêtre utilisée pour cette tranche d’âge.

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, l'administrati­onconcomitante de bilastine et d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine tels que lekétoconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir ou le diltiazem,peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent augmenterle risque de survenue d’effets indésirables de la bilastine. Il convient doncd'éviter l'administration concomitante de bilastine et d'inhibiteurs de laP-glycoprotéine chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée àsévère.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulteet sont résumées ci-dessous.

La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité oralede la bilastine de 30 %.

L’administration concomitante de jus de pamplemousse réduit labiodisponibilité de la bilastine de 30 %. Cet effet peut également êtreobservé avec d'autres jus de fruits. La diminution de la biodisponibilité peutvarier en fonction des fabricants de jus de fruits et du type de fruits. Lemécanisme de cette interaction est l'inhibition de l'OATP1A2, un transporteurau niveau de l'absorption dont la bilastine est un substrat (voir rubrique 5.2).Les médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l'OATP1A2, telsque le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entraîner une réductionde la concentration plasmatique de bilastine.

L’administration concomitante de bilastine 20 mg une fois par jour et dekétoconazole 400 mg une fois par jour ou d'érythromycine 500 mg trois foispar jour a multiplié par 2 l'aire sous la courbe (ASC) des concentration­splasmatiques et par 2–3 la concentration maximale plasmatique (Cmax) de labilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un substrat de laP-glycoprotéine et qu'elle n'est pas métabolisée (voir rubrique 5.2), cesobservations peuvent s'expliquer par l'interaction avec les transporteursd'ef­flux intestinaux. Ces modifications ne sont pas de nature à affecter leprofil de sécurité de la bilastine, du kétoconazole ou de l'érythromycine.Les autres médicaments substrats ou inhibiteurs de la P-glycoprotéine, telsque la ciclosporine, pourraient également augmenter les concentration­splasmatiques de la bilastine.

L’administration concomitante de 20 mg de bilastine une fois par jour etde 60 mg de diltiazem une fois par jour a augmenté la concentration­plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine de 50 %. Cet effet peut s'expliquerpar l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux (voir rubrique5.2), et ne semble pas avoir d'effet significatif sur le profil de sécurité dela bilastine.

Les performances psychomotrices après administration concomitante d'alcoolet de 20 mg de bilastine une fois par jour étaient comparables à cellesobservées après administration concomitante d'alcool et du placebo.

Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation de l'effet dépresseurdu lorazépam sur le système nerveux central après administration concomitantede 20 mg de bilastine une fois par jour et de 3 mg de lorazépam une fois parjour durant 8 jours.

Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées quechez l’adulte.

En l'absence d’étude clinique concernant l'interaction de la bilastineavec d'autres médicaments, aliments ou jus de fruits chez l'enfant, lesrésultats des études d'interactions obtenus chez l'adulte doivent être prisen considération lors de la prescription de la bilastine aux enfants. Iln’existe pas de données cliniques chez les enfants indiquant si desmodifications de l’ASC ou de la Cmax dues à des interactions ont uneincidence sur le profil de sécurité de la bilastine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de la bilastine chez lafemme enceinte.

Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxiquedirect ou indirect sur la reproduction, la mise bas ou le développementpost-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est recommandé dene pas utiliser INORIAL au cours de la grossesse.

L'excrétion de la bilastine dans le lait n'a pas été étudiée chezl’homme. Les données de pharmacocinétique disponibles chez l’animal ontmontré une excrétion de la bilastine dans le lait (voir rubrique 5.3). Unedécision de poursuivre/in­terrompre l’allaitement oud’interrompre/d’é­viter le traitement par INORIAL doit être prise enprenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard dubénéfice du traitement par bilastine pour la mère.

Il n’y a aucune donnée clinique, ou elles sont très limitées. Une étudemenée chez le rat n'a pas montré d'effets toxiques sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une étude réalisée chez des adultes pour évaluer les effets de labilastine sur l'aptitude à conduire des véhicules a démontré qu'untraitement avec 20 mg n'affectait pas les performances de la conduite.Cependant, la réponse à ce médicament peut varier d'un individu à l'autre etil doit donc être conseillé à chaque patient d'évaluer sa propre réponse àla bilastine avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques chez l’adulte et l’adolescent, lafréquence des événements indésirables observés chez les patients souffrantde rhino-conjonctivite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique traitéspar bilastine 20 mg a été comparable à celle observée sous placebo (12,7 %versus 12,8 %).

Les études cliniques de phase II et III réalisées pendant ledéveloppement clinique ont inclus 2525 patients adulte et l’adolescenttraités avec différentes doses de bilastine, dont 1697 ont reçu 20 mg debilastine. Au cours de ces études, 1362 patients ont reçu le placebo. Leseffets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients recevant20 mg de bilastine dans les indications rhino-conjonctivite allergique ouurticaire chronique idiopathique ont été : maux de tête, somnolence,sen­sations vertigineuses et fatigue. La fréquence de ces événementsindé­sirables a été la même dans le groupe placebo.

Les effets indésirables au moins probablement liés à la bilastine et dontla fréquence était supérieure à 0,1 % chez les patients recevant 20 mg debilastine dans les études réalisées durant le développement clinique(N=1697) sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Les définitions suivantes ont été utilisées afin de classer les effetsindésirables par ordre de fréquence:

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rares (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Les effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n'estpas connue ne sont pas reportés dans le tableau.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles) :

Palpitations, tachycardie, réactions d'hypersensibilité (telles queanaphylaxie, angiœdème, dyspnée, éruption cutanée, œdèmelocalisé/gon­flement local et érythème) et vomissements ont été observésdepuis la commercialisation.

Somnolence, céphalée, sensation vertigineuse et fatigue ont été observéschez les patients traités par bilastine 20 mg ou par placebo. La fréquencerapportée a été de 3,06 % vs. 2,86 % pour la somnolence, de 4,01 % vs.3,38 % pour les céphalées, de 0,83 % vs. 0,59 % pour les vertiges et de0,83 % vs. 1,32 % pour la sensation de fatigue. Les informations recueilliesdepuis la commercialisation ont confirmé le profil de tolérance observépendant le développement clinique.

Pendant le développement clinique la fréquence, le type et la gravité deseffets indésirables chez les adolescents (de 12 à 17 ans) ont été lesmêmes que ceux observés chez les adultes. Les informations recueillies danscette population (adolescents) depuis la commercialisation ont confirmé lesrésultats des essais cliniques.

Le pourcentage d’enfants (2 à 11 ans) qui ont rapporté des évènementsindé­sirables après la prise de bilastine 10 mg pour une rhino-conjonctivite­allergique ou une urticaire chronique idiopathique lors d’un essai cliniquecontrôlé de 12 semaines, a été comparable à ceux observés chez lespatients ayant reçu un placebo (68.5% versus 67.5%)

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés chez291 enfants (2–11 ans) ayant reçu de la bilastine (comprimé orodispersible)du­rant les essais cliniques (#260 enfants exposés dans les études detolérance, 31 enfants exposés dans les études de pharmacocinétique) ontété des céphalées, des conjonctivites allergiques, des rhinites et desdouleurs abdominales. Ces évènements indésirables sont apparus avec unefréquence comparable à ceux des 249 patients ayant reçu le placebo.

Les évènements indésirables liés à la bilastine et rapportés chez plusde 0,1% des enfants (âgés de 2 à 11 ans) recevant de la bilastine au coursdu développement clinique figurent dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partirdes données disponibles)

Les effets indésirables rarement ou très rarement rapportés, ainsi que leseffets indésirables dont la fréquence de survenue est indéterminée, n’ontpas été mentionnés dans le tableau ci-dessous.

#260 des enfants exposés dans les études cliniques sur la tolérance,31 en­fants dans les études de pharmacocinétique.

Céphalée, douleur abdominale, conjonctivite allergique et rhinite ont étéobservées chez les enfants traités par la bilastine 10 mg ou par placebo. Lafréquence rapportée a été de 2.1 % vs. 1.2% pour la céphalée; 1.0% vs.1.2% pour la douleur abdominale ; 1.4% vs. 2.0% pour la conjonctivite allergiqueet 1.0% vs. 1.2% pour la rhinite

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données relatives au surdosage aigu en bilastine sont issues del'expérience acquise au cours des études cliniques conduites lors dudéveloppement et par la surveillance depuis la commercialisation. Dans lesessais cliniques, après administration chez des volontaires sains de labilastine à des doses 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique(220 mg en administration unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours) chez26 adultes volontaires sains, la fréquence des effets indésirables a étédeux fois supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirablesles plus fréquemment observés ont été : sensations vertigineuses,cép­halées et nausées. Il n’a pas été observé d’effet indésirablegrave ni d’allongement significatif de l'intervalle QTc. Les informationsre­cueillies depuis la commercialisation sont en accord avec les données issuesdes essais cliniques.

L'effet de l'administration répétée de bilastine (100 mg pendant4 jours) sur la repolarisation ventriculaire a été mesuré au cours d'uneétude spécifique du QT/ QTc conduite en cross-over chez 30 adultesvolon­taires sains. Cette étude n'a pas montré d'allongement significatif del'intervalle QTc.

Il n’y a pas de données concernant le surdosage chez les enfants.

En cas de surdosage un traitement symptomatique ainsi qu'une surveillance desfonctions vitales sont recommandés. Il n'existe pas d'antidote connu de labilastine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR USAGESYSTEMIQUE, code ATC : R06AX29

Mécanisme d’action

La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d'action prolongée,exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques,et dénué d'affinité pour les récepteurs muscariniques.

La bilastine administrée en dose unique inhibe les réactionsérythémato-papuleuses induites par l'histamine pendant 24 heures.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études cliniques conduites chez l'adulte et l'adolescentpré­sentant une rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), labilastine 20 mg une fois par jour pendant 14 à 28 jours a amélioré lessymptômes tels que éternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales,congestion nasale, démangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires.L'effet sur l'amélioration des symptômes était maintenu pendant24 heures.

Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant uneurticaire chronique idiopathique, la bilastine 20 mg une fois par jour pendant28 jours a amélioré l'intensité des démangeaisons, le nombre et la tailledes papules, ainsi que l'inconfort dû à l'urticaire. La qualité du sommeilainsi que la qualité de vie des patients ont été améliorées.

Il n'a pas été observé d'allongement cliniquement significatif del'intervalle QTc ni aucun autre effet cardiovasculaire au cours des étudescliniques conduites avec la bilastine avec des doses allant jusqu'à200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique) administrées à 9 sujetspendant 7 jours, ou encore lors d'administration concomitante d'inhibiteurs dela P-gp, tels le kétoconazole (chez 24 sujets) et l'érythromycine (chez24 sujets). De plus, une étude spécifique de l'intervalle QT a été conduitechez 30 volontaires sa­ins.

Dans les études cliniques contrôlées à la dose recommandée de 20 mg unefois par jour, le profil de sécurité sur le système nerveux central de labilastine était similaire au placebo et l'incidence de la somnolence n'a pasété statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Avec des dosesallant jusqu'à 40 mg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'altérationsdes facultés psychomotrices au cours des essais cliniques, ni d'effet surl'aptitude à la conduite des véhicules au cours des tests réalisés.

Au cours des études de phase II et III, l'efficacité et la tolérance chezles sujets âgés (≥ 65 ans) n'ont pas été différentes de celles dessujets plus jeunes. Une étude post-autorisation chez 146 sujets âgés n’apas montré de différence dans le profil de tolérance par rapport à lapopulation adulte.

Des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ont été inclus dans les étudesconduites au cours du développement clinique. Parmi eux, 128 adolescents ontreçu de la bilastine (dont 81 au cours des études en double insu conduitesdans la rhino-conjonctivite allergique). 116 adolescents supplémentaires ontété randomisés pour recevoir un comparateur actif ou un placebo. Il n’a pasété observé de différence entre adultes et adolescents en termesd’efficacité et de tolérance.

Selon les recommandations, les preuves d’efficacité chez les adultes etles adolescents peuvent être extrapolées aux enfants, après avoir démontréque l'exposition systémique à 10 mg de bilastine chez les enfants de 6 à11 ans pesant au moins 20 kg est équivalente à l'exposition à 20 mg debilastine chez les adultes (voir rubrique 5.2). L'extrapolation à partir desdonnées relatives aux adultes et aux adolescents est jugée pertinentes pour ceproduit car la physiopathologie de la rhino-conjonctivite allergique et del'urticaire est la même pour tous les groupes d'âge.

Lors d’un essai clinique contrôlé de 12 semaines chez des enfants âgésde 2 à 11 ans ayant inclus un total de 509 enfants dont 260 étaienttraités par bilastine 10 mg par jour (58 âgés de 2 à moins de 6 ans,105 âgés de 6 à moins de 9 ans et 97 âgés de 9 à moins de 12 ans) et249 recevaient un placebo (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 95 âgés de6 à moins de 9 ans et 96 âgés de 9 à moins de 12 ans), le profil detolérance de la bilastine (n = 260) à la dose pédiatrique recommandée de10 mg une fois par jour, le profil d’innocuité de la bilastine (n=260) aété comparable à celui du placebo (n = 249). Les effets indésirablesétaient observés chez 5,8% des patients traités par bilastine 10 mg et chez8,0% prenant 10 mg de bilastine et un placebo respectivement. La bilastine10 mg et le placebo ont montré une légère diminution des scores desomnolence et de sédation mesurés sur le questionnaire pédiatriqued’é­valuation du sommeil (Paediatric Sleep Questionnaire), sans différencesta­tistiquement significative entre les deux groupes. Chez ces enfants âgés de2 à 11 ans, aucune différence significative sur l’intervalle QTc n’aété observée après l’administration de 10 mg de bilastine par jour parrapport au placebo. Les questionnaires de qualité de vie adaptés aux enfantsprésentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chroniqueidio­pathique ont montré une amélioration générale des scores sur12 semaines sans différence statistiquement significative entre les deuxgroupes. La population totale de 509 enfants comportait 479 patientspré­sentant une rhino-conjonctivite allergique et 30 patients présentant uneurticaire chronique.

Parmi ces enfants, 260 étaient traités par la bilastine (dont 252 (96,9%)pour rhino-conjonctivite allergique et 8 (3,1%) pour urticaire chronique), et249 enfants ont reçu le placebo (dont 227 (91,2%) présentant unerhino-conjonctivite allergique et 22 (8,8%) une urticaire chronique).

L’agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre lesrésultats des études avec la bilastine dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique âgée de moins de 2 ans (voir rubrique 4.2 pourl’infor­mation sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la bilastine est absorbée rapidement, avec unTmax d'environ 1,3 heures. Il n'a pas été observé d'accumulation. La valeurmoyenne de la biodisponibilité de la bilastine retrouvée après administrationpar voie orale est de 61%.

Les études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substratde la P-glycoprotéine (voir rubrique 4.5 « Interaction avec le kétoconazole,l'é­rythromycine, et le diltiazem ») et de l'OATP (voir rubrique 4.5 «Interaction avec le jus de pamplemousse »). La bilastine ne semble pas être unsubstrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1 et OAT3.Sur la base des résultats obtenus in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiberles transporteurs suivants dans la circulation sanguine: P-glycoprotéine, MRP2,BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et NTCP, dès lorsqu'une légère inhibition a été détectée pour la P-glycoprotéine,l'O­ATP2B1 et l'OCT1, avec une IC50 ≥ 300µM, beaucoup plus élevée que laCmax plasmatique calculée et donc par conséquent ces interactions ne sont pasconsidérées comme cliniquement significatives. Cependant, sur la base de cesrésultats, l'inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans lamuqueuse intestinale, par exemple la P-glycoprotéine, ne peut être exclue.

A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéinesplas­matiques est de 84–90 %.

Dans les études in vitro, la bilastine n'a pas induit ni inhibé l'activitédes isoenzymes du CYP450.

Après administration d'une dose de 20 mg de bilastine marquée au 14C chezdes adultes volontaires sains, environ 95 % de la dose a été retrouvé dansles urines (28,3 %) et les fèces (66,5 %) sous forme inchangée, confirmantque la bilastine n'est pas significativement métabolisée chez l'homme. Lademi- vie d'élimination moyenne calculée chez le volontaire sain a été de14,5 heures.

La cinétique de la bilastine est linéaire entre l’intervalle de dosesétudiées (5 à 220 mg) avec une faible variabilité interindividuelle.

Dans une étude conduite chez les patients insuffisants rénaux, l'aire sousla courbe (ASC) moyenne (± écart-type) est passée de 737,4 (± 260,8)ngxh/ml, mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit defiltration glomérulaire (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2) à 967,4 (± 140,2)ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG: 50 –80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxh/ml chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (DFG: 30 – 50 ml/min/1,73 m2) et 1708,5 (±699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG< 30 ml/min/1,73 m2).

La demi-vie moyenne (± écart-type) de la bilastine a été de 9,3 h (±2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 h (± 7,7) chez lespatients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 h (± 2,3) chez lespatients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 h (± 11,4) chez lespatients avec une insuffisance rénale sévère. L'élimination urinaire de labilastine a été complète après 48–72 heures chez tous les sujets. Cesmodifications pharmacocinétiques ne sont a priori pas susceptibles d'avoir uneffet cliniquement significatif sur la sécurité de la bilastine, au vu destaux plasmatiques de bilastine observés qui restent dans la marge de sécuritéde la bilastine.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez le patient insuffisanthé­patique. La bilastine n'est pas métabolisée chez l'homme. Les résultatsdes études chez l'insuffisant rénal ayant montré que la bilastine estéliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son éliminationpar voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de lafonction hépatique ne sont pas susceptibles d'avoir un retentissemen­tcliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la bilastine.

Les données pharmacocinétiques chez les sujets âgés de plus de 65 anssont limitées. Aucune différence statistiquement significative n'a étéobservée entre la pharmacocinétique de la bilastine chez les sujets âgés deplus de 65 ans et la population adulte âgée entre 18 et 35 ans.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les adolescents (de12 à 17 ans). L'extrapolation à partir des données des adultes a étéconsidérée comme suffisante.

Les données pharmacocinétiques chez les enfants ont été obtenues lorsd'une étude pharmacocinétique de phase II portant sur 31 enfants âgés de4 à 11 ans atteints de rhino-conjonctivite allergique ou d'urticairechro­nique, recevant une fois par jour un comprimé orodispersible à 10 mg debilastine. L’analyse pharmacocinétique des données de concentration­splasmatiques a montré que la dose pédiatrique quotidienne de 10 mg debilastine donne une exposition systémique équivalente à celle observéeaprès une dose de 20 mg chez l’adulte et l’adolescent, soit une valeurmoyenne de l’ASC de 1014 ngxh/ml chez les enfants âgés de 6 à 11 ans.Ces résultats étaient largement en dessous du seuil de sécurité déterminésur la base des données de sécurité observées chez l’adulte à partird'une dose quotidienne unique de 80 mg. Ces résultats ont confirmé le choixde bilastine 10 mg par voie orale une fois par jour en tant que dosethérapeutique adaptée pour la population pédiatrique âgée de 6 à 11 anset pesant au moins 20 kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de la bilastine issues des étudesconventi­onnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie enadministration répétée, de génotoxicité, et de cancérogénèse, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

Au cours des études toxicologiques sur la reproduction, les effets toxiquesde la bilastine sur le fœtus (perte embryonnaire pré et post-implantation chezle rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et desmembres chez le lapin) n'ont été observés qu'aux doses materno-toxiques. Chezl'animal, l'exposition systémique obtenue avec la dose sans effet toxiqueobservable (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l'expositionsys­témique observée chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Lors d’une étude sur l’allaitement, la bilastine a été identifiéedans le lait de rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique (20 mg/kg).Les concentrations de bilastine dans le lait représentaient environ la moitiédes concentrations dans le plasma maternel. La pertinence de ces résultats pourl’homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voieorale jusqu'à des doses de 1000 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet sur les organesde reproduction mâles et femelles. Les indices d’accouplement, de fertilitéet de gestation n'ont pas été affectés.

Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination desconcentrations du médicament par autoradiographie n'a pas montréd'accumu­lation de la bilastine dans le système nerveux central.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique type A (dérivé de la pomme de terre)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en 2 parties:

1. Laminât, comprenant un polyamide orienté (partie externe du laminât),aluminium et PVC (partie interne du laminât).

2. Feuille d'aluminium.

La feuille d'aluminium est thermoscellée avec une laque de thermoscellage(co­polymère de PVC- PVAC et résine de butylméthylacry­late) avec le laminâtaprès moulage et remplissage des comprimés.

Chaque plaquette contient 10 comprimés. Les plaquettes sont conditionnéesdans un étui cartonné. Boîtes de 10, 20, 30, 40 ou 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 138 7 9 : 10 comprimés sous plaquettes(MVC/A­luminium/PVAC).

· 34009 499 139 3 0 : 20 comprimés sous plaquettes(MVC/A­luminium/PVAC).

· 34009 499 140 1 2 : 30 comprimés sous plaquettes(MVC/A­luminium/PVAC).

· 34009 578 991 4 1 : 40 comprimés sous plaquettes(MVC/A­luminium/PVAC).

· 34009 578 992 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes(MVC/A­luminium/PVAC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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