IOBENGUANE [131 I] PRETHERAPEUTIQUE CIS BIO INTERNATIONAL 9,25 MBq/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IOBENGUANE (131I) PRETHERAPEUTIQUE CIS BIO INTERNATIONAL 9,25 MBq/mLsolution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL contient 9,25 MBq d'iobenguane (131I) à date de calibration,co­rrespondant à 0,2 mg d’iobenguane.

L'iode-131 est obtenu par fission d'uranium-235 ou par bombardementne­utronique de tellure stable. La période de l'iode-131 est de 8,02 jours. Ildécroît en xénon-131 stable en émettant les principaux rayonnementssu­ivants :

Au maximum 0,1 % de l'activité totale provient des autres radionucléidesde l'iode (133I, 135I et 130I).

Excipient à effet notoire : sodium : 1,7 mg /mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore de pH compris entre 4 et 6.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage préthérapeutique uniquement.

Calcul de la dose thérapeutique d'iobenguane (131I) à partir del'administration préalable d'une dose traceuse. Un traitement ultérieur pariobenguane (131I) doit être indiqué.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

Administration d'une dose traceuse en vue de données dosimétriques :20–40 MBq pour un adulte pesant environ 70 kg. Il est recommandé dedéterminer la distribution de l'iobenguane (131I) avant l'administration d'unedose thérapeutique afin de définir le temps de rétention du produitradiop­harmaceutique dans les organes et dans les structures tissulairestu­morales ou normales.

Population pédiatrique

La posologie chez l’enfant est la même que celle recommandée chezl’adulte.

La dose traceuse doit être administrée lentement par voie intraveineuse sur30 à 300 secondes.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

· Grossesse.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’absorption de l’iobenguane dans les granules chromaffines peut, dans derares cas, provoquer une sécrétion rapide de noradrénaline qui peut induireune crise hypertensive éphémère. Il est donc nécessaire de mettre en placeun suivi constant du patient pendant l’administration. La surveillance del’E.C.G et de la tension artérielle pendant l’administration pourrait êtreindiquée pour certains patients.

Avant l’administration, il est nécessaire de s’assurer que destraitements cardiaques antihypertenseurs d’urgence sont disponibles. (131I)iobenguane doit être administré lentement.

Possibilité de réactions d'hypersensibilité ou de réactionsanap­hylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit sejustifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit,dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose deradiation résultante tout en permettant d’obtenir l’information­préthérapeuti­que requise.

Population pédiatrique

Pour des informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique,voir rubrique 4.2.

L’indication doit être considérée avec prudence car la dose efficace parMBq est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

Préparation du patient

Les médicaments pouvant interférer dans l’absorption et la rétention del'iobenguane marqué à l'131I, doivent être arrêtés avant l’examen (voirrubrique 4.5).

Au cours de l'administration à visée préthérapeutique dans le cadre d'unphéochromo­cytome, il convient de prendre en compte l'incidence desanti-hypertenseurs sur la fixation de l'iobenguane marqué à l'131I. Lesmédicaments présentant une interaction avec le produit devront être arrêtésavant la réalisation de l'exploration préthérapeutique (voir la rubrique4.5). S'il y a lieu, le traitement sera remplacé par le propranolol.

Avant administration de l'iobenguane marqué à l'131I, la glande thyroïdedu patient doit être saturée en iode non radioactif. L’absorption par lathyroïde de l’iode radioactif libre est empêchée par l’administrati­onorale d’iode stable.

Chez l’adulte, la saturation iodée de la thyroïde commence 1 jour avantl’adminis­tration de l'iobenguane marqué à l'131I et se poursuit sur3 jours.

La saturation par l’iodure de potassium, ou le lugol doit être effectuéeavec un équivalent de 100 mg d’iode par jour.

Pour la population pédiatrique, le blocage de la fixation de l’iodecirculant par la thyroïde est particulièrement important car la thyroïde estplus radiosensible chez les enfants que chez les adultes.

A partir du jour précédant l’injection du traceur jusqu’au joursuivant l’injection, les enfants de 5 à 15 kg doivent recevoir 32 mg parjour d’iodure de potassium, ceux pesant 15 à 50 kg, 65 mg par jour et ceuxde plus de 50 kg, 130 mg par jour. Les nouveau-nés pesant moins de 5 kg nedoivent recevoir que 16 mg d’iodure de potassium le jour précédantl’in­jection du traceur.

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et urineraussi souvent que possible au cours des premières heures suivant l’examenafin de réduire l’exposition aux radiations ionisantes.

Chez les patients présentant une fixation diffuse de l'iobenguane marqué àl'iode (131I) au cours de l'examen préthérapeutique, il existe un risqued'apparition d'une insuffisance médullaire après l'administration de la dosethérapeutique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dosec'est-à-dire qu’il est « pratiquement sans sodium ».

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir larubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants entraînent, ou peuvent entraîner, uneprolongation ou une inhibition de la fixation de l'iobenguane au niveau destumeurs intéressant les structures dérivées de la crête neurale:

Il a été fait état d'une prolongation du temps de rétention del'iobenguane par la nifédipine (inhibiteur calcique).

Une diminution de la fixation a été constatée lors de la prise desmédicaments ou produits suivants :

· Des anti-hypertenseurs tels que la réserpine, le labétalol et lesinhibiteurs calciques (diltiazem, nifédipine, vérapamil).

· Les sympathomimétiques (utilisés dans les produits de décongestionnasale tels que la phényléphrine, l'éphédrine ou la phénylpropanolamine parexemple).

· La cocaïne.

· Les antidépresseurs tricycliques tels que l'amitryptiline et sesdérivés, l'imipramine et ses dérivés, la doxépine, l'amoxépine et laloxapine.

Il est permis d'avancer que les médicaments suivants sont susceptiblesd'in­hiber la fixation de l'iobenguane bien qu'on ne dispose pas de preuve d'unetelle activité à ce jour :

· Les anti-hypertenseurs bloquant les neurones adrénergiques (béthanidine,dé­brisoquine, brétylium et guanéthidine).

· Les antidépresseurs tels que la maprotiline et la trazolone.

Ces médicaments doivent être arrêtés avant l'administration del'iobenguane. Cinq demi-vies sont nécessaires à l’élimination d’unmédicament.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez unefemme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle estou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit êtreconsidérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute quantà une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles trèsirréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi deradiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à lapatiente.

L’administration de l'iobenguane marqué à l'iode (131I) estcontre-indiquée chez la femme enceinte en raison de l’exposition du fœtusaux radiations (voir la rubrique 4.3).

Avant d’administrer des produits radiopharmace­utiques à une mère quiallaite, il faut envisager la possibilité de retarder l’administration deradionucléides jusqu’à ce que la mère ait cessé l’allaitement, et à cequi est le choix le plus approprié parmi les produits radiopharmace­utiques entenant compte de la sécrétion de l’activité dans le lait maternel.

Si l’administration du médicament est jugée nécessaire, l’allaitementdoit être arrêté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant englobe les types de réactions observées et lessymptômes classés par systèmes d’organes. Les fréquences ci-dessous sontdéfinies selon la convention suivante :

Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³1/100 à <1/10) ; Peu fréquent(³1/1,000 à <1/100) ; Rare (³1/10,000 à <1/1,000) ; Très rare(<1/10,000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

De rares cas de réaction anaphylactoïde sévère associant une hypotension,une rougeur du visage, une urticaire, des nausées et des frissons ont étéobservés.

L'exposition aux radiations ionisantes peut potentiellement induire descancers ou favoriser le développement de déficiences héréditaires. Comme ladose efficace chez l’adulte est de 6 mSv lorsque l’activité maximalerecommandée de 40 MBq est administrée, la probabilité que ces effetsindésirables surviennent est faible.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les conséquences d'un surdosage en iobenguane sont liées à la libérationd'a­drénaline. Ces phénomènes sont de courte durée et l'on fera appel à desmesures d'assistance destinées à réduire la pression artérielle, à savoirl'injection immédiate d'un alpha-bloquant d'action rapide (phentolamine) puisd'un bêta-bloquant (propranolol).

Dans le cas de l’administration d’un surdosage accidentel d’iobenguane131I, la dose absorbée par le patient doit être réduite autant que possibleen augmentant l’élimination du radionucléide de l’organisme par unediurèse forcée et des mictions fréquentes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : produit radiopharmaceutique à usagepréthéra­peutique, code ATC : V09IX02.

L'iobenguane (131I) est une arylalkylguanidine radioiodée. Elle comporte ungroupe guanidine retrouvé dans la guanéthidine lié à un noyau benzyl iodé.Comme la guanéthidine, les arylalkylguanidines inhibent les neuronesadréner­giques. En raison des similarités fonctionnelles entre les neuronesadréner­giques et les cellules chromaffines de la médullo-surrénale,l'i­obenguane présente une affinité pour la couche médullaire de lasurrénale. Par ailleurs, il existe une fixation au niveau du myocarde.

Parmi les arylalkylguani­dines, la méta-iodobenzylguanidine a été retenuecar elle présente la fixation la plus faible au niveau hépatique et lameilleure stabilité in vivo, de sorte qu'elle permet de minimiser la captationthyroïdi­enne de l'iode libre. A de faibles concentrations dans l'organisme(co­rrespondant aux doses utilisées dans les explorations préthérapeuti­ques),l'ioben­guane fait l'objet d'un transport actif à travers les membranescellu­laires des tissus dérivés de la crête neurale. Le mécanisme decaptation peut être inhibé par des inhibiteurs tels que la cocaïne ou ladéméthylimi­pramine. A des concentrations plus élevées (correspondant auxdoses thérapeutiques), la diffusion passive participe également de façonimportante au transport transmembranaire. Les éventuelles implicationscli­niques du point de vue de la dosimétrie restent à préciser.

Dans un deuxième temps, au moins une certaine partie de l'iobenguanein­tracellulaire fait l'objet d'un transport actif vers l'intérieur des granulesde stockage cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil de distribution de l'iobenguane comporte une phase initiale rapidede fixation hépatique (33 % de la dose administrée) et une fixation beaucoupplus faible au niveau des poumons (3 %), du myocarde (0,8 %), de la rate(0,6 %) et des glandes salivaires (0,4 %). La fixation au niveau dessurrénales saines (couche médullaire) est si faible que ces glandes ne peuventêtre visualisées à l'aide de l'iobenguane (131I). Il existe une fixationimportante en cas d'hyperplasie des surrénales.

L'iobenguane est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Après 4 jours, 70 à 90 % de la dose administrée sont retrouvésdans les urines. Les produits suivants du catabolisme ont été identifiés dansl'urine : l'iode radioactif (131I), l'acide méta-iodohippurique radioactif(131I), l'hydroxy-iodobenzylguanidine radioactive (131I) et l'acideméta-iodobenzoïque radioactif (131I). Les quantités de ces substancescorres­pondent à 5‑15 % environ de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

La dose létale est de 20 mg/kg chez le chien. Des doses plus faibles(14 mg/kg) entraînent des signes cliniques transitoires de toxicité. Chez lerat, l'administration répétée par voie intraveineuse à raison de 20 à40 mg/kg entraîne des signes cliniques sévères de toxicité.L'ad­ministration répétée par voie intraveineuse à raison de 5 à 20 mg/kgentraîne des effets toxiques, tels qu'une détresse respiratoire mais leseffets observés à long terme se limitent à une discrète augmentation depoids du cœur et du foie. Chez le chien, l'administration répétée à raisonde 2,5 à 10 mg/kg a entraîné des effets cliniques comprenant uneélévation de la pression artérielle et des anomalies de la fréquence et dela conduction cardiaques mais tous ces signes ont été transitoires.

La marge de sécurité entre les doses administrées d'iobenguane et les tauxsusceptibles d'entraîner des effets indésirables est relativement étroite :les malades feront donc l'objet d'une surveillance attentive au cours del'administration du produit et pendant quelques heures au moins aprèscelle-ci.

Ce médicament n’est pas destiné à être administré de façonrégulière ou continue.

Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence dans les modèlesd'expé­rimentaux utilisés Des études de cancérogénèse à long terme n’ontpas été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique

Chlorure de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

19 jours après la date de fabrication.

La date de péremption est indiquée sur l’étiquette du flacon.

Après décongélation, utiliser dans les 5 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

La solution est livrée à l'état congelé dans la neige carbonique.

Si le produit n'est pas administré le jour même de la réception, le flacondoit être conservé à une température de –18°C dans la protectionblindée d’origine (voir rubrique 6.6).

Le produit ne doit pas être recongelé après décongélation.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementation­snationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL en verre étiré, incolore de type I de la PharmacopéeEu­ropéenne, fermé par un bouchon en caoutchouc Téfloné et par une capsule enaluminium.

Présentation : un flacon monodose contenant 46,25 MBq à la date decalibration (5 mL).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde générales

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans unenvironnement clinique. Leur réception, stockage, utilisation, transfert etélimination sont soumis aux règlementations et / ou licences appropriées del'organisation officielle compétente.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être manipulés parl'utilisateur d'une manière qui satisfait aux normes de radioprotection et dequalité pharmaceutique. Les précautions appropriées pour l’asepsie doiventêtre prises.

Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation duproduit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d’une façonminimisant le risque de contamination du produit et l’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Avant l'utilisation, le produit doit être décongelé à la températureambiante dans la protection plombée.

Le produit doit être à l'état liquide avant l'injection.

Après décongélation, le produit ne doit pas être recongelé.

Avant l'utilisation, le conditionnement, le pH, l’activité et le spectregamma doivent être vérifiés.

Le flacon doit être conservé à l’intérieur de sa protection plombée etne doit jamais être ouvert. Après désinfection du bouchon, la solution doitêtre prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l’aide d’uneseringue à dose unique équipée d’un blindage de protection approprié etd’une aiguille stérile à usage unique.

L'administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de lacontamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Parconséquent il faut prendre des mesures de protection contre les radiationscon­formément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 – SACLAY

BP 32

91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 555 986–4 ou 34009 555 986 4 0 : 1 flacon(s) en verre de46,25 MBq/5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : :{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Les données présentées proviennent des publications n° 53 et n°60 de laCommission Internationale de la Protection Radiologique (CIPR).

Les doses de radiation délivrées au niveau d'organes donnés, qui ne sontpas nécessairement l'organe cible du traitement, peuvent être modifiées defaçon significative par les anomalies physiopathologiques liées à la maladiesous-jacente. Les informations présentées ci-après seront utilisées engardant cette notion à l'esprit.

Les doses de radiation délivrées aux organes standard, aux organes cibles(<em>) et à l’utérus ont été utilisées pour le calcul de la doseefficace.</em>

La dose efficace résultant de l’administration d’une activité maximalerecommandée de 40 MBq pour un adulte pesant 70 kg est d’environ 6 mSv.

Pour l’administration d’une activité de 40 MBq, la dose typique deradiations délivrée aux organes cibles est de : 6,8 mGy pour les surrénales,2 mGy pour la thyroïde et la dose typique de radiations délivrée aux organescritiques est de : 23,6 mGy pour la paroi vésicale, 33,2 mGy pour le foie,9,2 mGy pour les glandes salivaires et 19,6 mGy pour la rate.

Les données ci-dessus sont valables en cas de profil pharmacocinéti­quenormal. La dose efficace ainsi que les doses de radiation délivrées auxorganes (en particulier à l'os, à la moelle et aux poumons) peuvent êtrebeaucoup plus élevées, notamment en cas d'insuffisance rénale liée à unemaladie ou à un traitement antérieur.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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