IODURE [131 I] DE SODIUM CIS BIO INTERNATIONAL 111 MBq/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IODURE (131I) DE SODIUM CIS bio international 111 MBq/mL, solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL contient 111 MBq d'iodure (131I) de sodium à la date decalibration.

L'activité totale par flacon est comprise entre 80 et 1110 MBq à la datede calibration.

L'iode-131 est obtenu par fission d'uranium-235 ou par bombardementne­utronique de tellure stable dans un réacteur nucléaire. La période del'iode-131 est de 8,02 jours. Il décroît en xénon-131 stable par émissionde rayonnements gamma de 365 keV (81,7 %), 637 keV (7,2 %) et 284 keV(6,1 %) et de rayonnements bêta d'énergie maximale de 606 keV.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL contient 4,3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore de pH compris entre 6 et 8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Indication pré-thérapeutique chez l’adulte

Une dose „traceuse“ d'iodure (131I) de sodium peut être administréepour étudier la cinétique de l'iode. L’estimation de la fixationthyroïdi­enne et de la période efficace de l'iode radioactif ainsi obtenue peutêtre utilisée pour calculer l'activité thérapeutique à administrer.

Indication diagnostique chez l’adulte

Après thyroïdectomie du fait d'une pathologie thyroïdienne maligne,l'iodure (131I) de sodium permet la recherche des reliquats de tissu thyroïdienet des métastases.

Indications thérapeutiques chez l’adulte et l’enfant

Le traitement par l’iode radioactif est indiqué pour le traitement desaffections thyroïdiennes suivantes

• Hyperthyroïdie : maladie de Basedow, goitre multinodulaire toxique ounodules autonomes.

• Carcinome thyroïdien vésiculaire et papillaire, y compris en cas demétastases ou de reliquats de tissus thyroïdiens en complément de larésection chirurgicale.

Le traitement par l'iodure (131I) de sodium est fréquemment associé à uneintervention chirurgicale et à un traitement par les anti-thyroïdiens desynthèse.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré uniquement par des professionnels desanté autorisés, dans des services de médecine nucléaire agréés (voirrubrique 6.6).

Indication pré-thérapeutique : 1–4 MBq.

Indication diagnostique : 400 MBq au maximum.

Indications thérapeutiques Adultes

L'activité à administrer par le médecin nucléaire, éventuellement aprèsétude dosimétrie individuelle. L’activité dans le flacon doit êtrevérifiée avant administration L'effet thérapeutique n'apparaît qu'au bout deplusieurs semaines. L’activité dans le flacon doit être vérifiée avantadministra­tion. • Traitement de l'hyperthyroïdie

L’iode radioactif peut être administré pour traiter l’hyperthyroïdie,en cas d’échec ou d’impossibilité de poursuivre le traitementmédical.

Dans la mesure du possible, avant un traitement par l’iode radioactif ilfaut s'efforcer d'obtenir une euthyroïdie par des moyens pharmacologiques.

L'activité à administrer dépend de l’étiologie de l'hyperthyroïdie, dela taille de la thyroïde, de la fixation thyroïdienne et de la clairance del'iode. Elle se situe généralement entre 200 et 800 MBq pour un patient demasse corporelle moyenne (70 kg), mais il peut être nécessaire de répéterle traitement jusqu’à une activité cumulée maximale de 5 000 MBq. En casd’hyperthyroïdie persistante, le traitement peut être renouvelé après6 à 12 mois.

L’activité à administrer peut être déterminée grâce à des protocolesà dose fixe ou calculée selon l’équation suivante :

Dose cible (Gy) x volume cible (mL)

A (MBq) = _____________­________________________­___________________x K

Fixation 131I max (%) x T ½ efficace (jours) Avec les conditionssui­vantes :

Dose cible est la dose absorbée par l’organe cible (glande thyroïdeentière ou adénome)

Volume cible est le volume de la glande thyroïde entière (maladie deBasedow, goitre multinodulaire toxique) ou volume de l’adénome (noduleautonome)

Fixation 131I max est la fixation maximale de l’iode-131 dans la glandethyroïde ou dans les nodules en pourcentage de l'activité administrée,établie à partir d’une dose traceuse.

T ½ efficace est la demi-vie efficace de l'iode-131 dans la glandethyroïde exprimée en jours

K est égal à 24,67

Les doses aux organes cibles suivantes peuvent être utilisées :

Dans la maladie de Basedow et le goitre multinodulaire toxique, les doses auxorganes cibles mentionnées ci-dessus sont calculées en fonction du volumetotal de la glande thyroïde. Cependant, en cas de nodule unique, la dose àl'organe cible est uniquement fonction du volume de l'adénome. Pour les dosesrecommandées aux organes cibles, voir rubrique 11.

D'autres méthodes dosimétriques peuvent également être utilisées commeles tests de fixation thyroïdienne au pertechnétate (99mTc) de sodium afin dedéterminer la dose à délivrer à l’organe cible (Gy) la plusappropriée.

· Après thyroïdectomie pour le traitement des métastases ou des reliquatsde tissus thyroïdien

Après une thyroïdectomie totale ou partielle, l’activité à administreren vue d'éliminer le reliquat de tissu thyroïdien est comprise entre1 850 et 3 700 MBq. Cette activité dépend de la taille du reliquat et dela fixation de l’iode radioactif. Pour le traitement des métastases,l’ac­tivité à administrer varie entre 3 700 et 11 000 MBq.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’activité à administrer doit être déterminée avec soin, car uneexposition accrue aux radiations est possible chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. L’utilisation thérapeutique de l’iodure (131I) desodium chez les patients présentant une insuffisance rénale significative­nécessite une attention particulière (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’iodure (131I) de sodium chez l’enfant etl’adolescent doit être soigneusement évaluée, en fonction du besoinclinique et justifiée par le bénéfice attendu comparé au risque dans cettepopulation de patients.

Dans certains cas, l’activité à administrer chez l’enfant etl’adolescent doit être déterminée après avoir effectué une dosimétrieindi­viduelle (voir rubrique 4.4).

Chez les enfants et les adolescents, le traitement par l’iode radioactifd’af­fections thyroïdiennes

bénignes est possible dans des cas justifiés, en particulier en cas derécidive après l’utilisation de médicaments antithyroïdiens ou en cas deréactions indésirables graves aux médicaments antithyroïdiens (voirrubrique 4.4).

Pour usage multidose.

L’iodure (131I) de sodium CIS bio international est administré par voieintraveineuse.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

Acquisition des images

Pour l’étude de la fixation thyroïdienne, l’acquisition des images peutêtre réalisée 4 heures après l'administration puis renouvelée 18 et24 heures après l'administration.

Pour la scintigraphie de la thyroïde, d'autres images peuvent être obtenues72 heures après l'administration. Des images corps-entier peuvent êtreréalisées 5 à 7 jours après thyroïdectomie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Utilisation diagnostique chez l’enfant.

· Patients présentant une gastrite évolutive, des lésions gastriquesérosives ou un ulcère gastroduodénal.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de réactions d'hypersensibilité ou anaphylactique

En cas de réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiqu­e,l'administra­tion du médicament doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment des sondes d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit êtrejustifié par le bénéfice attendu. L’activité à administrer doitcorrespondre à la plus faible dose de radiation possible compatible avecl'obtention de l’information diagnostique requise ou de l’effetthérape­utique escompté.

Chez les patients traités par l’iode radioactif pour une affectionthyroïdi­enne bénigne, il n’existe pas d’argument en faveur d’uneincidence plus élevée des cancers, des leucémies ou des mutations, malgré salarge utilisation. Une étude menée chez des patients traités pour desaffections thyroïdiennes malignes avec des activités d’iodure (131I) desodium supérieures à 3 700 MBq a révélé une incidence plus élevée decancers de la vessie. Une autre étude menée chez des patients ayant reçu detrès fortes activités a mis en évidence une légère augmentation des cas deleucémie. Par conséquent, des activités cumulées supérieures à26 000 MBq ne sont pas recommandées.

Fonction gonadique chez l’homme

Une cryoconservation du sperme peut être envisagée chez les patientsprésentant une maladie disséminée nécessitant l’administrati­ond’activités thérapeutiques élevées d’iode radioactif, afin de compenserle risque d’altération réversible de la fonction gonadique.

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le rapportbénéfi­ce/risque doit être déterminé avec soin car une exposition accrue auxradiations est possible. Chez ces patients, un ajustement de la posologie peuts’avérer nécessaire.

Chez l’enfant, l’indication doit être considérée avec prudence car ladose efficace par MBq est plus élevée que chez l’adulte (voirrubrique 11).

Chez l’enfant et l’adulte jeune, il faut tenir compte de la sensibilitéaccrue des structures tissulaires et de l’espérance de vie plus longue de cespatients. Les risques doivent être comparés à ceux des autres traitementspos­sibles (voir rubriques 4.2 et 11).

Le traitement à l’iode radioactif des affections thyroïdiennes bénignesde l’enfant et l’adolescent n’est possible que dans des cas justifiés,notamment en cas de rechute ou de réactions indésirables graves auxmédicaments antithyroïdiens.

Chez les patients traités par l’iode radioactif pour une affectionthyroïdi­enne bénigne, il n’existe pas d’arguments en faveur d’uneincidence plus élevée de cancers, de leucémies ou de mutations, malgré unelarge utilisation de l’iode radioactif.

Les personnes ayant reçu un traitement par l’iode radioactif pendant leurenfance ou leur adolescence doivent être réexaminées une fois par an.

Préparation du patient

Afin de limiter l’irradiation vésicale, il doit être recommandé aupatient de boire abondamment et d’uriner le plus souvent possible, enparticulier après l’administration d’une activité élevée dans le cas dutraitement d’un carcinome thyroïdien par exemple. Chez les patientsprésentant des troubles mictionnels, une sonde urinaire doit être mise enplace avant l’administration d’activités élevées d’iode radioactif.

Pour réduire l’irradiation du côlon, le recours aux laxatifs (autres queles ramollisseurs de selles qui n’accélèrent pas le transit intestinal)peuvent s’avérer nécessaires chez les patients ayant moins d'une sellepar jour.

Pour éviter une sialadénite qui peut survenir après administration defortes activités d’iode radioactif, il faut recommander au patient de prendredes bonbons ou des boissons contenant de l’acide citrique (jus de citron,vitamine C) pour stimuler la sécrétion salivaire avant le traitement.D’autres mesures de protection pharmacologiques peuvent être utilisées encomplément.

Une surcharge en iode d’origine alimentaire ou médicamenteuse doit êtrerecherchée avant l'administration d'iode radioactif (voir rubrique 4.5). Unrégime pauvre en iode avant le traitement est recommandé pour améliorerl'ab­sorption dans le tissu thyroïdien fonctionnel.

Afin d’assurer une fixation suffisante en cas de carcinome thyroïdien, letraitement substitutif de l’insuffisance thyroïdienne doit être arrêtéavant l’administration de l’iode radioactif. Il doit être interrompu14 jours avant pour la tri-iodothyronine et 4 semaines avant pour lathyroxine. Le traitement substitutif sera repris 2 jours aprèsl’adminis­tration de l’iode radioactif.

Le carbimazole et le propylthiouracil doivent être arrêtés une semaineavant le traitement d’une hyperthyroïdie par l’iode radioactif, etredémarrés plusieurs jours après.

Le traitement par l’iode radioactif de la maladie de Basedow doits’accompagner d’une corticothérapie, notamment en cas d’ophtalmopat­hieendocrine.

Chez les patients présentant une pathologie digestive, l’iodure ((131I) desodium doit être administré avec prudence. Il est recommandé d’associer untraitement par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de la pompe àprotons.

Après administration du produit :

Il convient d’éviter les contacts rapprochés avec les femmes enceintes etles jeunes enfants pendant le temps nécessaire. En cas de vomissements, lerisque de contamination doit être pris en compte.

Les patients ayant reçu un traitement de la thyroïde par l’ioderadioactif doivent être réexaminés à intervalles appropriés.

Mises en garde spécifiques

Hyponatrémie :

Des manifestations graves d'hyponatrémie ont été rapportées après untraitement par l'iodure (131I) de sodium chez des patients âgés ayant subi unethyroïdectomie totale. Les facteurs de risque comprennent l'âge avancé, lesexe féminin, l'utilisation de diurétiques thiazidiques et une hyponatrémiepré­sente à l’initiation du traitement par l'iodure (131I) de sodium. Desdosages réguliers des électrolytes sériques doivent être envisagés chez cespatients.

L’injection paraveineuse doit être évitée en raison du risque denécrose tissulaire locale. L'injection doit être strictement intraveineusepour éviter tout dépôt local et d'irradiation par l'iodure (131I) de sodium.En cas d'injection paraveineuse, l'injection doit être immédiatementin­terrompue et le site d'injection doit être réchauffé et laissé au repos enposition surélevée. En cas de nécrose radique, une intervention chirurgicalepeut s’avérer nécessaire.

Ce médicament contient 4,3 mg de sodium par millilitre, ce qui équivautpour un millilitre à 0,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Il convient d’entenir compte chez les patients ayant une alimentation à apport réduit ensodium.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreuses substances pharmacologiques interagissent avec l'ioderadioactif. Les mécanismes de ces interactions sont variés et peuvent affecterla liaison aux protéines, ou les propriétés pharmacocinétiques oupharmacodyna­miques de l’iode radioactif. Comme conséquence de cetteinteraction, une diminution de la fixation thyroïdienne doit être parconséquent considérée. Il est donc indispensable d’interroger soigneusementle patient afin d’identifier tous les médicaments dont la prise doit êtreinterrompue avant l'administration de l’iode radioactif.

A titre d'exemple, il est recommandé d’interrompre les médicamentssuivants en fonction du contexte clinique :

* En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, la fixation de l’iodedans les tissus thyroïdiens peut être réduite pendant plusieurs mois.

Sauf en cas de la maladie de Basedow.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Lorsqu’il est nécessaire d’administrer des produitsradiop­harmaceutiques chez une femme en âge d’avoir des enfants, il estimportant de déterminer si elle est enceinte ou non. Toute femme n'ayant pas euses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire.En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, decycles très irréguliers, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas lesradiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à lapatiente. Les patientes traitées par l’iodure (131I) de sodium doivent êtreinformées de l’impossibilité d’entreprendre une grossesse pendant les6 à 12 mois qui suivent son administration.

Contraception chez l’homme et la femme

Après traitement par l’iode radioactif, une contraception efficace doitêtre mise en place et maintenue chez l’homme et la femme pendant 6 moisaprès traitement d’une affection bénigne et pendant 12 mois aprèstraitement d’un cancer thyroïdien. Les hommes traités par l’ioderadioactif doivent attendre 6 à 12 mois avant de procréer, le temps que lesspermatozoïdes irradiés soient remplacés par des spermatozoïdes nonirradiés. Une cryoconservation du sperme doit être envisagée chez les hommesprésentant une maladie disséminée nécessitant l’administrati­ond’activités thérapeutiques élevées d’iodure (131I) de sodium.

L’iodure (131I) de sodium est contre-indiqué en cas de grossesse avérée,de suspicion de grossesse, ou lorsque cette éventualité n’a pas été excluedu fait du passage transplacentaire de l’iodure (131I) de sodium qui peutinduire chez le nouveau-né une hypothyroïdie sévère et potentiellemen­tirréversible (la dose de radiations absorbée au niveau de l’utérus pour ceproduit se situe vraisemblablement entre 11 et 511 mGy, de plus, la thyroïdefœtale présente une avidité particulière pour l’iode au cours des 2ème et3ème trimestres) (voir rubrique 4.3).

Si le diagnostic d'un carcinome thyroïdien différencié est posé au coursde la grossesse, le traitement par l'iodure (131I) de sodium doit être reportéaprès l’accouchement.

Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme allaitante,il faut envisager la possibilité de différer le traitement à la fin del’allaitement et de choisir le produit radiopharmaceutique le plus approprié,compte tenu du passage de la radioactivité dans le lait maternel. Sil’administration est considérée comme indispensable, l’allaitementma­ternel doit être interrompu au moins 8 semaines avant l’administrati­ond’iodure (131I) de sodium et ne doit pas être repris (voirrubrique 4.3).

Pour des raisons de radioprotection, il convient d’éviter les contactsrapprochés entre le patient traité et les jeunes enfants pendant au moins6 heures pour une activité administrée allant jusqu’à 200 MBq, et pendantau moins 1 semaines pour des activités plus élevées.

Après traitement par l'iode radioactif d'un carcinome thyroïdien, unealtération de la fertilité dosedépendante peut survenir chez l'homme et lafemme. Une altération réversible de la spermatogenèse peut survenir à desactivités supérieures à 1 850 MBq. Des effets cliniques notoires, telsqu’une oligospermie, une azoospermie, et une augmentation du taux sérique deFSH ont été décrits après administration d’une activité supérieure à3 700 MBq.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’iodure (131I) de sodium CIS bio international n’a aucun effet ouqu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des réactions indésirables signalées sont issues de lalittérature médicale. Le profil de sécurité de l’iodure (131I) de sodiumvarie considérablement selon les activités administrées, qui dépendent dutype de traitement (traitement d’une affection bénigne ou d’un carcinome).Par ailleurs, le profil de sécurité dépend des doses cumulées délivrées etdu schéma posologique utilisé. Par conséquent, les réactions indésirablessig­nalées ont été groupées selon qu’elles surviennent lors du traitementd’une affection bénigne ou d’un carcinome, même si les activitésadmi­nistrées et les schémas posologiques n’étaient généralement pasprécisés dans les publications correspondantes et pourraient ne pas êtreconformes aux recommandations posologiques figurant dans ce RCP.

Les réactions indésirables fréquentes sont les suivantes : hypothyroïdie,hy­perthyroïdie transitoire, affections des glandes salivaires et lacrymales, eteffets locaux des rayonnements. Lors du traitement d’un carcinome, desréactions indésirables gastro-intestinales et une myélo-dépression peuventaussi survenir fréquemment.

Liste tabulée des réactions indésirables

Les tableaux suivants présentent les réactions indésirables signalées,triées par classe de systèmes d’organes. Les symptômes secondaires à unsyndrome (par exemple, syndrome sec) sont mentionnés entre parenthèses auniveau du syndrome correspondant.

La signification des fréquences indiquées dans cette rubrique estprésentée ci-dessous :

Pour chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables après le traitement d’une affectionbénigne :

Réactions indésirables après le traitement d’une affectionmaligne :

*En particulier en cas de sténose trachéale existante.

Description détaillée des effets indésirables

Mise en garde d’ordre général

L’exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers etpotentiellement développer des anomalies congénitales. La dose de radiationrésultant de l’irradiation thérapeutique peut augmenter l’incidence descancers et des mutations. Dans tous les cas, il convient de s’assurer que lesrisques liés à l’irradiation sont inférieurs à ceux entraînés par lamaladie. La dose efficace après administration d’iodure (131I) de sodium àdes activités thérapeutiques est de 2 664 mSv lorsque l’activité maximalerecommandée de 11 100 MBq est administrée par voie intraveineuse (avec unefixation thyroïdienne de 0%).

Affections de la glande thyroïde et des parathyroïdes

Le traitement de l’hyperthyroïdie par l’iode radioactif peut entraînerune hypothyroïdie tardive dosedépendante.

Dans le traitement d’affections malignes, l’hypothyroïdie est souventrapportée comme effet indésirable ; cependant, le traitement des affectionsmalignes par l’iode radioactif fait généralement suite à unethyroïdectomie.

La destruction des follicules thyroïdiens causée par l’exposition auxrayonnements ionisants de l’iodure (131I) de sodium peut entraînerl’exa­cerbation d’une hyperthyroïdie déjà existante après 2 à10 jours, voire même une crise thyrotoxique. Parfois, une hyperthyroïdi­eimmunitaire peut se développer après une normalisation initiale (période delatence de 2 à 10 mois).

Un à 3 jours après l’administration d’activités élevées d’ioderadioactif, le patient peut présenter une thyroïdite et une trachéiteinflam­matoires transitoires, avec possibilité de constriction trachéalesévère, notamment en cas de sténose trachéale pré-existante.

Dans de rares cas, une hyperthyroïdie transitoire peut être observée mêmeaprès le traitement d’un carcinome thyroïdien fonctionnel.

Des cas d’hypoparathyroïdie transitoire ont été observés aprèsl’adminis­tration d’iode radioactif. Cela doit faire l’objet d’unesurveillance appropriée et d’un traitement de substitution.

Conséquences tardives

Une hypothyroïdie dose-dépendante tardive peut survenir à la suite d’untraitement de l'hyperthyroïdie par l’iode radioactif. Cette hypothyroïdiepeut se manifester des semaines voire des années après le traitement, etnécessite une surveillance de la fonction thyroïdienne ainsi qu’untraitement hormonal substitutif approprié. L'hypothyroïdie n'apparaîtgéné­ralement pas avant 6 à 12 semaines après le traitement par l'ioderadioactif.

Affections oculaires

L’ophtalmopathie endocrine peut progresser ou une nouvelle ophtalmopathiepeut apparaître après traitement par l’iode radioactif d’unehyperthyroïdie ou d’une maladie de Basedow. Le traitement de la maladie deBasedow par l’iode radioactif doit être associé aux corticostéroïdes.

Effets locaux de l’irradiation

Un dysfonctionnement et une paralysie des cordes vocales ont été décritsaprès l’administration d’iodure (131I) de sodium. Toutefois, dans certainscas, il n’est pas possible d’établir si le dysfonctionnement des cordesvocales est causé par l’irradiation ou par le traitement chirurgical de lathyroïde.

Une fixation tissulaire élevée de l’iode radioactif peut entrainer desdouleurs locales, une gêne et des œdèmes locaux ; par exemple, en cas detraitement par l’iode radioactif de reliquat thyroïdien, une douleur diffuseet sévère des tissus mous au niveau de la tête et du cou est possible.

Une pneumonie et une fibrose pulmonaire radiques ont été observées chezdes patients présentant des métastases pulmonaires diffuses d’un cancerdifférencié de la thyroïde, secondaires à la destruction du tissumétastatique. Cela survient essentiellement après traitement par l’ioderadioactif à dose élevée.

Pour le traitement des carcinomes thyroïdiens avec métastases au niveau dusystème nerveux central, il faut prendre en compte l’éventualité del’apparition d’un œdème cérébral et/ou l’aggravation d’un œdèmepré-existant.

Affections gastro-intestinales

Les activités élevées peuvent entrainer des troubles digestifs, quiapparaissent généralement au cours des premières heures ou des premiers joursqui suivent l’administration Pour la prévention des troubles digestifs sereporter à la rubrique 4.4.

Affections des glandes salivaires et lacrymales

Une sialoadénite associée à un œdème, à des douleurs au niveau desglandes salivaires, à une agueusie partielle et à une sécheresse de la bouchepeut survenir. La sialoadénite est généralement résolutive, soitspontanément, soit après traitement anti-inflammatoire, mais quelques casd’agueusie et de sécheresse de la bouche persistantes et dose dépendantesont été observés. Le manque de salive peut entraîner des infections, enparticulier des caries, pouvant être responsables d’une chute des dents. Pourla prévention des affections salivaires, se reporter à la rubrique 4.4.

Un dysfonctionnement des glandes lacrymales et/ou salivaires responsabled’un syndrome sec est également possible quelques mois et jusqu’à deux ansaprès un traitement par l’iode radioactif. Bien que le syndrome sec soit uneffet transitoire dans la plupart des cas, il peut, chez certains patients,persister pendant plusieurs années.

Dépression de la moelle osseuse

Une dépression de la moelle osseuse tardive et réversible peut sedévelopper, à type de thrombocytopénie isolée ou d’érythrocyto­péniepouvant être fatale. La dépression de la moelle osseuse est plus susceptiblede se produire après une administration unique de plus de 5 000 MBq ou aprèsla répétition de l’administration moins de 6 mois après le premiertraitement.

Cancers induits

Une augmentation de l’incidence des cas de leucémie a été observéeaprès l’administration d’activités élevées, telles que celles utiliséespour le traitement des affections thyroïdiennes malignes. Une augmentation dela fréquence des cas de tumeurs malignes induites par l’administrati­ond’activités élevées (supérieures à 7.4 GBq) a été mise enévidence.

Les effets indésirables attendus chez l’enfant sont identiques à ceuxattendus chez l’adulte. En raison de la sensibilité accrue des tissus auxradiations ionisantes (voir rubrique 11) et de l’espérance de vie supérieurede cette population, la fréquence et la sévérité des effets indésirablespeuvent être différentes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Ce produit doit être utilisé par du personnel autorisé en milieuhospitalier. Le risque de surdosage est donc théorique.

En cas d’administration d’une activité trop élevée, la dose délivréeau patient doit être réduite autant que possible en augmentantl’é­limination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée etdes mictions fréquentes. En complément, un blocage immédiat de la glandethyroïde (par exemple avec du perchlorate de potassium ou de l’iodure depotassium) doit être recommandé afin de diminuer son exposition auxradiations.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

La substance pharmacologiquement active est l’iode (131I) sous la formed’iodure (131I) de sodium, qui est fixé par le tissu thyroïdien fonctionnel.La décroissance radioactive a lieu essentiellement au niveau de la glandethyroïde, où l’iodure ((131I) de sodium a un temps de résidence élevé,délivrant une irradiation sélective à cet organe.

Aux concentrations utilisées, aucun effet pharmacologique de l’iodure(131I) de sodium n’est attendu.

Les effets de l’irradiation sont dus, à plus de 90 %, aux rayonnementsbêta moins (-) dont le parcours moyen dans les tissus est de 0,5 mm. Lesrayonnements  moins (-) diminuent de manière dosedépendante la fonctioncellulaire et la division cellulaire, conduisant à la destruction des cellules.Le faible parcours tissulaire moyen et la quasi-absence de fixation del’iodure (131I) de sodium en dehors de la thyroïde entraîne une irradiationné­gligeable des tissus non thyroïdiens.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'iodure de sodium (131I) est rapidementabsorbé par le tractus gastro-intestinal supérieur (90 % en 60 minutes).L'ab­sorption est influencée par la vidange gastrique. Elle est augmentée parl'hyperthyroïdie et diminuée par l'hypothyroïdie.

L’étude des taux d’activité sérique a montré qu’après uneaugmentation rapide, pendant 10 à 20 minutes, l’équilibre est atteint aubout de 40 minutes environ.

Distribution et fixation dans les organes

La pharmacocinétique est identique à celle de l’iodure non radioactif.L’iodure circulant se distribue dans le compartiment extra-thyroïdien, àpartir duquel il est essentiellement fixé par la thyroïde qui capte environ20% de l’iodure en un seul passage, ou est éliminé par voie rénale.

La fixation de l’iodure par la thyroïde atteint un maximum après 24 à48 heures. 50% du pic maximal est atteint en 5 heures. La fixation estinfluencée par plusieurs facteurs : l’âge du patient, le volume de la glandethyroïde, la clairance rénale, la concentration plasmatique d’iodure et desautres médicaments (voir rubrique 4.5).

La clairance de l’iodure par la glande thyroïde est généralementcom­prise entre 5 à 50 mL/min. Elle peut atteindre 100 mL/min en cas decarence en iode, et 1 000 mL/min en cas d’hyperthyroïdie. En cas desurcharge iodée, la clairance peut diminuer jusqu’à 2 à 5 mL/min.L’iodure s’accumule également dans les reins.

De petites quantités d'iodure (131I) de sodium sont fixées par les glandessalivaires et la muqueuse gastrique et peuvent également être retrouvées dansle lait maternel, le placenta et les plexus choroïdes.

L’iodure fixé par la glande thyroïde suit le métabolisme connu deshormones thyroïdiennes et est incorporé dans les substances organiques àpartir desquelles les hormones thyroïdiennes sont synthétisées.

L'élimination est urinaire à 37–75 %, et fécale à 10% environ, avec uneexcrétion par voie sudorale quasiment négligeable. L’excrétion urinaire estcaractérisée par la clairance rénale, qui constitue environ 3 % du fluxrénal et est relativement constante d’une personne à une autre. La clairanceest plus faible en cas d’hypothyroïdie et d’altération de la fonctionrénale, et plus élevée en cas d’hyperthyroïdie. Chez des patientseuthy­roïdiens ayant une fonction rénale normale, 50 à 75% de l’activitéadmi­nistrée est excrétée dans les urines dans les 48 heures.

Demi-vie

La période efficace de l'iode radioactif est d’environ 12 heures dans leplasma et d’environ 6 jours dans la thyroïde. Ainsi, après administration­d'iodure (131I) de sodium, la période efficace est de 6 heures pour 40%environ de l'activité administrée, et de 8 jours pour les 60% restants.

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter unediminution de la clairance de l’iode radioactif, qui peut entraînerl’au­gmentation de l’exposition aux rayonnements par l’iodure (131I) desodium. Une étude a montré par exemple, que les patients insuffisants rénauxsous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) avaient une clairance del’iode radioactif 5 fois inférieure à celle des patients ayant une fonctionrénale normale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les quantités d’iode administrées étant faibles en comparaison auxapports iodés d’une alimentation normale (40–500 µg/jour), une toxicitéaiguë est peu probable et n’a jamais été observée.

Il n'existe pas de données concernant la toxicité par administration­répétée d'iodure de sodium, ni sur ses effets sur la reproduction chezl'animal, ni sur son potentiel mutagène ou carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Dihydrogénophos­phate de sodium monohydraté

Chlorure de sodium

Thiosulfate de sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

29 jours à compter de la date de fabrication.

La date de péremption est indiquée sur le conditionnement extérieur et surchaque flacon.

Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur entre 2°C et8°C, et utiliser dans les 8 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans le conditionnement d’origine pour éviter touteexposition aux rayonnements externes.

Pour les conditions de conservation du médicament après premierprélèvement, voir la rubrique 6.3.

Le stockage des produits radiopharmace­utiques doit être effectuéconfor­mément aux réglementations nationales relatives aux produitsradio­actifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL, en verre étiré incolore, type I de la PharmacopéeEu­ropéenne, fermé par un bouchon de caoutchouc et scellé par une capsule enaluminium.

Présentation : un flacon multidose contenant de 80 à 1110 MBq à la datede calibration.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde d’ordre général

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des servicesagréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert etleur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisationsap­propriées des autorités locales compétentes.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être préparés de manière àsatisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

L'administration d'iodure (131I) de sodium à des fins thérapeutiques estsusceptible d’entraîner une dose d’irradiation relativement élevée chezla plupart des patients. Elle peut donc constituer un danger important pourl’environnement et être source de risques pour d’autres personnes, par lesradiations externes ou par la contamination par les urines, les vomissures, etc.En fonction de l’activité administrée, ces risques peuvent se limiter àl’entourage immédiat du patient ou s'intéresser à une population pluslarge. Des précautions appropriées doivent donc être prises conformément àla réglementation nationale afin d’éviter toute contamination parl’activité éliminée par le patient.

Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière àminimiser les risques de contamination du médicament et d’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Précautions et données d’activité

1,3% de l’iode (131I) décroit en xénon (131mXe) (demi-vie 12 jours) etune faible quantité de xénon (131mXe) peut diffuser dans l’emballage. Il estdonc recommandé d’ouvrir le conditionnement de transport sous hotte ventiléeet, après en avoir retiré le flacon ; d’y laisser l’emballage pendant unenuit avant d’être jeté afin de permettre la libération du xénon (131mXe)absorbé.

La solution est prête à l’emploi.

Les précautions usuelles de radioprotection et les règles d’asepsie pourla préparation des médicaments radiopharmace­utiques doivent êtrerespectées.

Avant l'utilisation, le conditionnement, le pH, l’activité et le spectregamma doivent être vérifiés.

Le flacon ne doit jamais être ouvert et doit être conservé àl’intérieur de sa protection de plomb.

La solution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon,préala­blement désinfecté, à l’aide d’une seringue et d’une aiguillestériles à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 – SACLAY

B.P. 32

91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 554 589 1 3: 0,1 à 10 mL de solution en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données de dosimétrie, qui sont présentées dans les tableauxci-dessous, sont issues des publications 80 et 128 de la CIPR (CommissionIn­ternationale de Protection Radiologique).

Le modèle biocinétique est décrit comme un modèle compartimental­comprenant l’iodure inorganique ainsi que l’iode organique libéré par lathyroïde dans les tissus.

Indication diagnostique

D’après la CIPR 128, la dose efficace après injection intraveineused’une activité de 400 MBq est de 96 mSv (fixation thyroïdienne 0%).

Dans des circonstances similaires, la dose absorbée par la thyroïde variede 880 mGy (fixation 0%) à 232 000 mGy (fixation élevée) et celleabsorbée par la paroi vésicale de 216 mGy à 136 mGy.

Indication thérapeutique

Pour évaluer le rapport bénéfice-risque, il est recommandé de calculer ladose efficace et les doses absorbées par chaque organe cible avantl'adminis­tration. L’activité pourra ainsi être ajustée en fonction duvolume de la thyroïde, de la période biologique et de facteurs prenant encompte l'état physiologique du malade (y compris une éventuelle carence eniode) et sa pathologie.

Les doses aux organes cibles suivantes peut être utilisées :

Nodule autonome 300–400 Gy

Goitre multinodulaire toxique 150–200 Gy

Maladie de Basedow 200 Gy

L'exposition aux rayonnements affecte principalement la thyroïde et estenviron mille fois moins importante pour les autres organes. Elle dépend del'apport alimentaire en iode (la fixation de l'iode radioactif peut augmenterjusqu'à 90% dans les zones géographiques carencées en iode et être réduiteà 5% dans les zones géographiques riches en iode). Elle dépend aussi de lafonction thyroïdienne (eu-, hyper- ou hypothyroïdie) et de la présence detissus fixant l'iode dans le corps (par exemple, après thyroïdectomie, laprésence de métastases fixant l’iode ou après blocage thyroïdien).L’ex­position aux radiations des autres organes est proportionnellement plusélevée ou plus faible en fonction du degré de fixation de l’iode par lathyroïde.

CIPR 128 : Fixation thyroïdienne bloquée (fixation : 0 %), administratio­nintraveineuse

CIPR 128 : Fixation thyroïdienne faible, administration intraveineuse

CIPR 128 Fixation thyroïdienne moyenne, administration intraveineuse

Selon la CIPR 80, la dose efficace pour les adultes est de 24 mSv / MBq.Après injection intraveineuse de 11 100 MBq, la dose efficace est d'environ266 Sv.

Selon la CIPR 128, la dose absorbée est de 4 773 Gy pour la thyroïde etde 4,3 Gy pour la paroi vésicale.

CIPR 128 Fixation thyroïdienne élevée, administration intraveineuse

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiensayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R.1333–24 du Codede la Santé Publique.

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