IOPIDINE 0,5 %, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IOPIDINE 0,5 %, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 5 mg d’apraclonidine (sous forme dechlorhydrate)

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 0,1 mg de chlorurede benzalkonium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution transparente à jaune pâle

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IOPIDINE 0,5 %, collyre en solution est indiqué dans le traitementaddi­tionnel à court terme du glaucome chronique chez les patients recevant untraitement médical à la dose maximale tolérée et nécessitant une réductionsupplé­mentaire de la pression intra-oculaire (PIO) afin de retarder letraitement au laser ou le traitement chirurgical.

L'efficacité de IOPIDINE à réduire la PIO diminue avec le temps chez lamajorité des patients. Même si certains patients ont pu être traités avecsuccès par IOPIDINE sur de plus longues périodes, l'effet bénéfiquen'excède pas un mois chez la plupart des patients.

L'ajout de IOPIDINE chez des patients utilisant déjà deux médicamentsré­duisant la formation d'humeur aqueuse (c'est-à-dire bêta-bloquants plusinhibiteur de l'anhydrase carbonique) comme un traitement médical maximaltoléré, ne se traduit pas nécessairement par un effet bénéfiquesupplé­mentaire. En effet, IOPIDINE agit en réduisant la formation d'humeuraqueuse et l'addition d'un troisième médicament agissant par ce mécanisme neconduit pas nécessairement à un abaissement significatif de la PIO.

4.2. Posologie et mode d'administration

Instiller une goutte de IOPIDINE dans l'œil ou les yeux malades trois foispar jour. IOPIDINE devant être utilisé en association avec d'autresmédicaments antiglaucomateux, il est nécessaire de respecter un intervalled'environ cinq minutes entre l'instillation de chaque médicament, afin de nepas éliminer la dose précédente. Les pommades ophtalmiques doivent êtreadministrées en dernier. Si la goutte de IOPIDINE n’est pas retenue parl’œil qu’elle qu’en soit la raison, le patient doit y instiller uneseconde goutte. La durée maximale de traitement recommandée est d'un mois enraison de la perte d'efficacité du produit au cours du temps (tachyphylaxi­e).Cependant, certains patients pourraient bénéficier du traitement par IOPIDINEsur de plus longues périodes.

L'administration chez le sujet âgé ne nécessite aucune précautionpar­ticulière.

Population pédiatrique

Usage oculaire uniquement.

Après ouverture du bouchon, si la bague d’inviolabilité au niveau du coldu flacon est trop lâche, la retirer avant d’utiliser le produit.

Après instillation, l’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce despaupières est recommandée. Ceci peut réduire l’absorption systémique desmédicaments administrés par voie oculaire et diminuer les effets secondairesin­désirables systémiques.

4.3. Contre-indications

· IOPIDINE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents depathologie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée incluantl’hyper­tension artérielle sévère non contrôlée.

· IOPIDINE est contre-indiqué chez les enfants.

· IOPIDINE est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilitéà l'un des composants de la formule ou à la clonidine administrée par voiegénérale ainsi que chez les patients recevant des inhibiteurs de monoamineoxydase, des sympathomimétiques systémiques ou des antidépresseur­stricycliques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que l'administration topique de IOPIDINE ait peu d'effet sur lafréquence cardiaque ou la pression artérielle dans les études cliniquesréalisées chez les patients glaucomateux dont certains présentaient unepathologie cardiovasculaire, la possibilité de survenue d'un malaise vagal doitêtre considérée et des précautions doivent être prises chez les patientsprésentant de tels antécédents.

IOPIDINE doit être administré avec prudence chez les patients ayant desantécédents d'angor, une insuffisance coronarienne sévère, un infarctus dumyocarde récent, une insuffisance cardiaque manifeste, une hypertension, unemaladie cardiovasculaire, incluant l’apoplexie, une maladiecérébro­vasculaire, un syndrome Parkinsonien, une insuffisance rénalechronique, une maladie de Raynaud ou une thromboangéite oblitérante.

Une attention et une surveillance particulières sont recommandées chez lessujets déprimés, l'apraclonidine ayant été, dans de rares cas, associée àune dépression.

Dans le cas d'un glaucome évolué, si une baisse de l'acuité visuelleapparaît immédiatement après administration de IOPIDINE, le traitement doitêtre interrompu.

Comme pour tous les patients glaucomateux sous traitement maximal toléré,les patients traités par IOPIDINE pour retarder l'intervention chirurgicaledoivent faire l'objet d'examens de suivi fréquents et le traitement doit êtreinterrompu si la pression intra-oculaire augmente significativement. La perted'efficacité dans le temps, observée chez la plupart des patients apparaîtcomme un phénomène individuel dont le délai de survenue est variable etjustifie une surveillance étroite. De plus, chez ces patients, le champ visueldoit être évalué périodiquement.

Il n'existe pas de données sur l'apraclonidine en administration locale chezles patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L'absorptionsys­témique d'apraclonidine après une administration locale est faible etconduit à des taux plasmatiques inférieurs à 1,0 ng/ml. Cependant il estconseillé de surveiller les patients ayant une insuffisance rénale ouhépatique. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, les paramètrescar­diovasculaires doivent également être étroitement surveillés, étantdonné que la clonidine utilisée par voie systémique est partiellementmé­tabolisée dans le foie.

L'utilisation de IOPIDINE peut entraîner une réaction d'intolérance­oculaire caractérisée soit entièrement soit en partie par une hyperémieoculaire, un prurit oculaire, une gêne oculaire, un larmoiement augmenté, unesensation anormale dans l'œil, un œdème des paupières et un œdèmeconjonctival (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de tels symptômesoculaires, le traitement par IOPIDINE doit être arrêté. De plus, les donnéesprécliniques laissent penser que certains patients pourraient développer unesensibilisation de contact lors de l'utilisation répétée du médicament. Lessignes d'intolérance oculaire sont plus fréquents chez les patients traitésdepuis plus d'un mois.

L'arrêt du traitement dans le cas d'augmentation de la pressionintra-oculaire devra coïncider avec la mise en place d'un traitementalter­natif, ou d'une intervention chirurgicale destinée à réduire lapression.

L'apraclonidine étant un hypotenseur puissant agissant sur la pressionintra-oculaire, les patients chez qui une diminution excessive de la pressionintra-oculaire survient, doivent être étroitement surveillés.

IOPIDINE contient du chlorure de benzalkonium

Ce médicament contient 0,5 mg et 1 mg de chlorure de benzalkonium dansrespectivement 5 ml et 10 ml de collyre, équivalent à une concentration de0,1 mg/ml.

IOPIDINE contient du chlorure de benzalkonium qui peut entraîner uneirritation et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Lecontact avec les lentilles de contact souples doit être évité. Les patientsdoivent être informés qu’ils doivent enlever leurs lentilles de contactavant l’instillation de IOPIDINE et qu’ils doivent attendre 15 minutesaprès l’instillation avant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut être à l’origine d’une irritationoculaire, de symptômes de sécheresse oculaire, et peut affecter le filmlacrymal et la surface cornéenne. Il doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints de sécheresse oculaire et chez les patients dont la cornéepourrait être endommagée. Les patients doivent être étroitement surveillésen cas d’utilisation prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IOPIDINE est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de lamonoamine oxydase, des sympathomimétiques systémiques ou des antidépresseur­stricycliques (voir rubrique 4.3).

Le risque d’interactions cliniquement pertinentes apparaît faible étantdonné les concentrations plasmatiques d’apraclonidine obtenues aprèsadministration par voie oculaire. Il n'a été signalé aucun cas d'interaction­médicamenteuse chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments destinés à traiter un glaucome ou d'autres pathologies oculairesou toute autre pathologie systémique rencontrée au cours des étudescliniques. Bien qu'aucune interaction médicamenteuse spécifique avec lesmédicaments antiglaucomateux topiques ou avec des médicaments administrés parvoie systémique n'ait été identifiée au cours des études cliniques deIOPIDINE, la possibilité d'un effet potentialisateur ou additif avec lesdépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés,sédatifs, anesthésiques) doit être prise en compte. En théorie,l'uti­lisation de IOPIDINE en association avec des sympathomimétiques locauxpourrait provoquer une augmentation de la pression artérielle systémique, etde ce fait, la pression artérielle doit être vérifiée en début detraitement chez les patients recevant ce type d'association thérapeutique.

La prudence est recommandée chez les patients prenant des antidépresseur­stricycliques qui peuvent agir sur le métabolisme et le recaptage des aminescirculantes.

Un effet hypotensif additif a été rapporté lorsque la clonidineadmi­nistrée par voie systémique a été associée à un traitementneu­roleptique. L'administration systémique de la clonidine pourrait inhiber laproduction de catécholamines en réponse à une hypoglycémie induite parl'insuline et pourrait masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie.

Comme l'apraclonidine peut diminuer la fréquence cardiaque et la pressionartérielle, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de médicamentstels que les bêta-bloquants (ophtalmiques et systémiques), lesantihyperten­seurs et les glucosides cardiotoniques. La fréquence cardiaque etla pression artérielle des patients recevant des médicaments cardiovasculairesen même temps que IOPIDINE, doivent être fréquemment surveillées. Laprudence s'impose chez les patients recevant simultanément de la clonidine etd'autres agents pharmacologiques similaires.

En cas de traitement concomitant par plusieurs médicaments ophtalmiquesto­piques, attendre au moins 5 minutes entre chaque administration. Les pommadesophtal­miques doivent être administrées en dernier.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de IOPIDINE chez la femme enceinte.

IOPIDINE n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Des études réalisées chez l'animal ont montré l'absence d'effettératogène chez les rats et les lapins. Une embryotoxicité a été observéelorsque les lapines gravides ont été exposées, par voie orale, à des dosesd’apraclo­nidine (doses > 1,25 mg/kg/jour) qui étaient toxiques pour lamère et administrées pendant toute la période d’organogénèse à des taux(mg/kg/j) 60 fois supérieurs aux posologies de IOPIDINE collyre recommandéespour une personne de 50 kg.

Il n'a pas encore été établi si l'apraclonidine administré par voietopique est excrétée dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec IOPIDINE.

Aucune étude n’a été conduite pour évaluer l’effet d’uneadministration topique oculaire de IOPIDINE sur la fertilité masculine ouféminine. Chez les rats, aucun effet sur la fertilité n’a été observéaprès l’administration par voie orale d’apraclonidine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

IOPIDINE a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les médicaments de type „clonidine“ pouvant provoquer des vertiges ouune somnolence, il est recommandé aux patients présentant ces effets de ne pasconduire de véhicule ni d'utiliser de machine. L'attention des conducteurs devéhicules et des utilisateurs de machines doit être portée sur les risquesliés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Au cours d’études cliniques avec IOPIDINE, les effets indésirables lesplus fréquents étaient l’hyperémie oculaire, le prurit oculaire, et laconjonctivite, survenant chez environ 12% à 23% des patients.

Les effets indésirables suivants sont classés selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (< 1/10 000), ou indéterminés (ne peuvent êtreestimés sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

L'utilisation d’IOPIDINE peut entraîner une réaction d'intolérance­oculaire (voir rubrique 4.4.). Le délai moyen d'apparition de ces réactionsétait de 44 jours (de 1 à 127 jours).

Au cours des études cliniques, le taux global d'interruptions de traitementimpu­tables à IOPIDINE était de 15 %. Les événements les plus courantsconduisant à l'interruption du traitement incluaient (par ordre décroissant defréquence) : hyperémie oculaire, prurit oculaire, larmoiement augmenté, gêneoculaire, œdème des paupières, sécheresse de la bouche et sensation anormaledans l'œil.

La possibilité de survenue d’une bradycardie due à l’effet agonistealpha-2-adrénergique de l’apraclonidine doit être prise en compte. Bienqu’aucun cas de bradycardie n’ait été rapporté lors de l’utilisation deIOPIDINE collyre dans les études cliniques, des rapports occasionnels ont étéreçus suite à la surveillance du produit après sa mise sur le marché.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

IOPIDINE peut être éliminé de l'œil par lavage à l’eau tiède ou ausérum physiologique stérile.

Les manifestations suivantes ont été rapportées après ingestioninten­tionnelle ou accidentelle de clonidine par voie orale : hypotension,hy­pertension transitoire, asthénie, vomissement, irritabilité, réflexesdiminués ou absents, léthargie, somnolence, sédation ou coma, pâleur,hypothermie, bradycardie, troubles de la conduction, arythmie, sécheresse de labouche, myosis, apnée, dépression respiratoire, hypoventilation et convulsion.Le traitement d'un surdosage par voie orale comprend un traitement adapté etsymptomatique ; la fonction ventilatoire doit être maintenue. L'hémodialyse aun intérêt limité car elle ne permet d'éliminer au maximum que 5% du produitcirculant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques ; Antiglaucomateux etmyotiques, code ATC : SO1E A03.

L'apraclonidine est un agoniste alpha-2-adrénergique relativement sélectifsans activité stabilisante de membrane significative (anesthésique local).Après instillation dans l'œil, l'apraclonidine entraîne une réduction de lapression intra-oculaire. L'apraclonidine en solution ophtalmique a peu d'effetsur les paramètres cardiovasculaires. Les études de fluorophotométrie chezl'homme suggèrent que le mécanisme d'action de l'effet hypotensif oculaire del'apraclonidine est lié à une réduction de la formation de l'humeur aqueuse.Le délai d'action de IOPIDINE 0,5 % collyre est d'environ une heure et laréduction de la pression intra-oculaire atteint son maximum habituellementtrois à cinq heures après l'application d'une dose unique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration oculaire locale chez les lapins blancs néo-zélandais,l'a­praclonidine atteint sa concentration maximale dans l'humeur aqueuse, l'iris,le corps ciliaire et le cristallin, en deux heures. C'est la cornée quiprésente la concentration la plus forte et la plus rapidement atteinte(20 mi­nutes). La distribution tissulaire de l'apraclonidine, de laconcentration la plus élevée à la concentration la plus faible, exprimée enmicrogrammes équivalents par gramme de tissu, se répartit comme suit :cornée, iris-corps ciliaire, humeur aqueuse, cristallin et humeur vitrée. Lademi-vie d'élimination de l'apraclonidine dans l'humeur aqueuse est estimée àenviron deux heures.

La concentration plasmatique d'apraclonidine après administration oculairelocale bilatérale trois fois par jour de IOPIDINE chez les volontaires sains,est inférieure à 1,0 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint après cinqjours d’administration. La demi-vie du produit est estimée à huitheures.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration d'apraclonidine par voie intraveineuse et par voie localeoculaire chez les chats et chez les singes entraîne une réduction du fluxsanguin dans le segment antérieur, alors que le flux vers le segmentpostérieur, c’est à dire rétine, choroïde ou tête du nerf optique n'estpas touché. Chez les primates, le traitement chronique par le chlorhydrated'a­praclonidine à 15 mg/ml par voie oculaire, trois fois par jour pendant unan, n'a pas conduit à des effets morphologiques témoignant d'unevasoconstric­tion des segments antérieur ou postérieur de l'œil. Bienqu'aucune étude du flux sanguin oculaire n'ait été effectuée chez l'homme,les études réalisées chez l'animal montrent que ce médicament peut êtreutilisé sans danger dans le traitement du glaucome chronique.

Toxicité aiguë

La DL50 per os est comprise entre 5 mg/kg (souris) et 64 mg/kg (rats) ;aucun décès n'est survenu chez les primates à la dose de 55 mg/kg.

Toxicité subchronique et chronique

Par voie orale

Des rats et des souris ont reçu par voie orale des doses journalièress'é­levant respectivement jusqu'à 1,2 mg/kg et 2 mg/kg sur une période de13 semaines. La dose mortelle a été de 1,2 mg/kg/jour à 1,6 mg/kg/jour.Des troubles de la défécation, une distension abdominale et des opacification­scornéennes ont été observées.

Par voie locale

Chez le lapin, l'administration oculaire locale de solutions de chlorhydrated'a­praclonidine (2 gouttes instillées toutes les 30 minutes dans l'œil,pendant 6 heures) a conduit à une irritation cornéenne et conjonctivaledose-dépendante à partir de 5 mg/ml.

Des lapins ont toléré une solution à 15 mg/ml (2 gouttes, 3 fois parjour) sur une période d'un mois, sans manifestation de signes de toxicitésystémique. Ont toutefois été observées une irritation conjonctivale et uneopacification cornéenne sporadique minime.

Aucune manifestation ophtalmique ou systémique imputable au traitement n'aété observée chez les singes ayant reçu 3 fois par jour pendant 1 anaprès administration oculaire locale des solutions de chlorhydrated'a­praclonidine à 5, 10 et 15 mg/ml.

Tolérance locale

Les tests du pouvoir sensibilisant réalisés chez le cobaye ont prouvé quele chlorhydrate d'apraclonidine était modérément sensibilisant.

Pouvoir mutagène et carcinogène

Les tests de mutagénécité du chlorhydrate d’apraclonidine utilisantdifférents systèmes de référence ont tous donné des résultats négatifs.Des atteintes oculaires (kératites) et rénales ont toutefois été signaléespendant ces études de cancérogénèse.

Toxicité pour la reproduction

Des études réalisées chez les rats et les lapins n'ont révélé aucuneffet tératogène, toutefois une faible toxicité fœtale a été observée à60 fois la dose thérapeutique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, acétate de sodium (trihydraté), chlorure desodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml et/ou 10 ml en flacon (polyéthylène basse densité blanc), muni d'unembout compte-gouttes (polyéthylène basse densité naturel) et d'un capuchonblanc (polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 338 389 8 0 : 5 ml en flacon (PE).

· 34009 338 390 6 2 : 10 ml en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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