IOPIDINE 1 % m/V, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IOPIDINE 1 % m/V, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Apraclonidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg/ml

(Sous forme de chlorhydrate)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

IOPIDINE 1,0 % est une solution jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IOPIDINE 1 % est indiqué pour contrôler ou prévenir les élévationspost-chirurgicales de la pression intra-oculaire chez les patients venant desubir une intervention au laser au niveau du segment antérieur de l’œil (lesétudes cliniques ont été conduites sur des trabéculoplasties, desiridotomies et des capsulotomies).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce collyre doit être administré uniquement par voie oculaire.

Adultes (incluant les personnes âgées) :

Instiller une goutte de IOPIDINE 1 % dans l’œil à opérer, une heureavant le début de l’intervention chirurgicale au laser au niveau du segmentantérieur de l’œil. Instiller une seconde goutte dans le même œil,immédiatement après la fin de l’intervention au laser.

Si la goutte de IOPIDINE 1 % n’est pas retenue par l’œil aprèsadministra­tion, quelle qu’en soit la raison, instiller une seconde goutte.

Une occlusion nasolacrymale ou une fermeture douce des paupières aprèsl’instillation est recommandée. Ceci peut réduire l’absorption systémiquedes traitements administrés par voie oculaire et conduire à une diminution deseffets secondaires systémiques.

L’administration chez le sujet âgé ne nécessite aucune précautionpar­ticulière.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de IOPIDINE n’ayant pas été établieschez les enfants, IOPIDINE 1 % n’est donc pas recommandé chez lesenfants.

En cas de traitement concomitant par plusieurs médicaments ophtalmiques,at­tendre au moins 5 minutes entre chaque administration. Les pommadesophtal­miques doivent être administrées en dernier.

4.3. Contre-indications

· En cas d’antécédents de pathologie cardio-vasculaire sévère ouinstable et non contrôlée.

· Chez les enfants

· Chez les patients recevant des inhibiteurs de monoamine oxydase,sympat­homimétique par voie systémique ou antidépresseur de typetricyclique

· Chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active(clonidine ou apraclonidine) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que l’instillation de deux gouttes de IOPIDINE 1 % ait eu peud’effet sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle, au cours desétudes cliniques réalisées chez des patients qui subissaient une interventionchi­rurgicale au laser du segment antérieur de l’œil, y compris chez ceuxprésentant une pathologie cardiovasculaire, la survenue possible d’un malaisevagal doit être prise en compte, et des précautions doivent être prises chezles patients présentant de tels antécédents. IOPIDINE 1 % doit êtreadministré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’angor,une insuffisance coronarienne sévère, un infarctus du myocarde récent, uneinsuffisance cardiaque manifeste, une maladie cérébrovasculaire, uneinsuffisance rénale chronique, une maladie de Raynaud ou une thromboangéite­oblitérante. Une attention et une surveillance particulière sont recommandéeschez les sujets déprimés, l’apraclonidine ayant été, dans de rares cas,associée à une dépression.

Il n’existe pas de données sur l’apraclonidine en administration localechez des patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L’absorptionsys­témique d’apraclonidine, après administration locale, est faible etconduit à des taux sanguins inférieurs à 1,0 ng/ml. Cependant, il estconseillé de surveiller les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Chezles patients ayant une insuffisance hépatique, les paramètrescar­diovasculaires doivent également être étroitement surveillés, étantdonné que la clonidine administrée par voie systémique est partiellementmé­tabolisée par le foie.

L’apraclonidine étant un hypotenseur puissant agissant sur la pressionintra­oculaire, les patients, chez qui une diminution excessive de la pressionintra­oculaire survient, doivent être étroitement surveillés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le risque d’interactions cliniquement pertinentes apparaît faible étantdonné les concentrations plasmatiques d’apraclonidine obtenues aprèsadministration par voie oculaire.

IOPIDINE 1 % est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteursde la monoamine oxydase (voir rubrique 4.3).

Bien qu’aucune interaction médicamenteuse spécifique avec lesmédicaments antiglaucomateux topiques ou avec des médicaments administrés parvoie systémique n’ait été identifiée au cours des études cliniques deIOPIDINE 1 %, la possibilité d’un effet potentialisateur ou additif avec lesdépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés,sédatifs, anesthésiques) doit être prise en compte. En théorie,l’uti­lisation de IOPIDINE 1 %, en association avec des sympathomiméti­queslocaux pourrait provoquer une augmentation de la pression artériellesys­témique, et de ce fait, la pression artérielle doit être vérifiée endébut de traitement chez les patients recevant ce type d’association­thérapeutique.

La prudence est recommandée chez les patients prenant des antidépresseur­stricycliques, qui peuvent agir sur le métabolisme et le recaptage des aminescirculantes.

Un effet hypotensif additif a été rapporté lorsque la clonidineadmi­nistrée par voie systémique a été associée à un traitementneu­roleptique. L’administration systémique de la clonidine pourrait inhiberla production de catécholamines en réponse à une hypoglycémie induite parl’insuline et masquer les signes et symptômes de l’hypoglycémie.

Comme l’apraclonidine peut diminuer la fréquence cardiaque et la pressionartérielle sanguine, la prudence est recommandée lors de l’utilisation demédicaments tels que les bêta-bloquants (ophtalmiques et systémiques), lesantihyperten­seurs et les glucosides cardiotoniques. La fréquence cardiaque etla pression artérielle des patients recevant des médicaments cardiovasculairesen même temps que IOPIDINE 1 %, doivent être fréquemment surveillées. Laprudence s’impose chez les patients recevant simultanément de la clonidine etd’autres agents pharmacologiques apparentés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données liées à l’utilisation de IOPIDINE 1 % chez lafemme enceinte. Les études précliniques avec l’apraclonidine ont montré uneembryotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’estpas connu. IOPIDINE 1 % n’est cependant pas recommandé pendant lagrossesse.

Il n’a pas encore été établi si l’apraclonidine administrée par voietopique est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit êtreinterrompu au cours du traitement avec IOPIDINE 1 %.

Aucune étude n’a été conduite pour évaluer l’effet d’uneadministration topique oculaire de IOPIDINE 1 % collyre sur la fertilitémasculine ou féminine. Chez les rats, aucun effet sur la fertilité n’a étéobservé après l’administration par voie orale d’apraclonidine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

IOPIDINE 1 % peut provoquer des vertiges et une somnolence ; les patientsqui ressentent une somnolence ne doivent pas conduire de véhicule, ni utiliserde machine.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, l’effet indésirable le plus fréquentétait la sécheresse buccale survenant chez 5,6% des patients. Les autreseffets indésirables fréquents incluaient une rétraction de la paupière etune mydriase survenant chez environ 3% à 4% des patients. Tous les autreseffets indésirables ont été rapportés chez moins de 2% des patients.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des étudescliniques et de la surveillance post-commercialisation et sont classés selon laconvention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100,<1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000,<1/1000), très rares (<1/10000), ou indéterminés (ne peuvent êtreestimés sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Population pédiatrique

IOPIDINE 1 % est contre-indiqué chez les enfants. Des réactions incluantléthargie, bradycardie et diminution de la saturation en oxygène ont étérapportées chez les nouveau-nés et nourrissons de moins d'un an lors d’uneadministration unique d'apraclonidine (voir rubriques 4.3 et 4.9).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage accidentel, IOPIDINE 1 % peut être éliminé del’œil par rinçage à l’eau ou avec une solution saline stérile.

Une fillette de 2 mois a reçu 1 goutte de IOPIDINE 1 % dans chaque œil.Deux ou trois heures plus tard, le nourrisson a présenté une pâleur extrême,une hypothermie et un myosis. Elle est devenue comateuse et a été traitéeavec une perfusion de glucose. Le nourrisson est devenu éveillé maisléthargique et le rythme cardiaque était lent mais régulier. Le nourrissons’est complètement rétabli sans séquelle.

Un garçon de 23 mois a ingéré une quantité de IOPIDINE 5 mg/ml.L’enfant a été admis à l’hôpital pour hypothermie, bradycardie etsomnolence. L’analyse de sang a révélé un taux sérique d’apraclonidinede 2,9 ng/ml. L’enfant a été réchauffé et traité par de l’atropine etde la dopamine conduisant à la suppression de l’hypothermie et de labradycardie en 4 heures. L’enfant est resté somnolent pendant 24 heures etest sorti de l’hôpital 48 heures après son admission sans séquellerapportée.

Les manifestations suivantes ont été rapportées lors d’un surdosage avecune forme orale de clonidine : hypotension, hypertension transitoire, asthénie,vomis­sement, irritabilité, réflexes diminués ou absents, léthargie,som­nolence, sédation ou coma, pâleur, hypothermie, bradycardie, troubles de laconduction, arythmie, sécheresse de la bouche, myosis, apnée, dépressionres­piratoire, hypoventilation et convulsion. Le traitement d’un surdosage parvoie orale comprend un traitement adapté et symptomatique ; la fonctionventi­latoire doit être maintenue. L’hémodialyse a un intérêt limité carelle ne permet d’éliminer au maximum que 5 % du médicament circulant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques ; ANTI-GLAUCOMATEUX ETMYOTIQUES, code ATC : SO1E A03.

L’apraclonidine est un agoniste alpha-2-adrénergique relativementsé­lectif sans activité stabilisante de membrane (anesthésique local). Aprèsinstillation dans l’œil, l’apraclonidine entraîne une réduction de lapression intra-oculaire. L’apraclonidine en solution ophtalmique a peud’effet sur les paramètres cardiovasculaires.

Les études de fluorophotométrie chez l’homme suggèrent que le mécanismed’action de l’effet hypotensif oculaire de l’apraclonidine est lié à uneréduction de la formation de l’humeur aqueuse.

Le délai d’action de IOPIDINE 1 % est d’environ une heure et laréduction de la pression intra-oculaire atteint son maximum habituellementtrois à cinq heures après l’application d’une dose unique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration oculaire locale chez des lapins albinos deNouvelle-Zélande, l’apraclonidine atteint sa concentration maximale dansl’humeur aqueuse, l’iris, le corps ciliaire et le cristallin, en deuxheures. C’est la cornée qui présente la concentration la plus forte et laplus rapidement atteinte (20 minutes. La distribution tissulaired’a­praclonidine, de la concentration la plus élevée à la concentration laplus faible, exprimée en microgrammes équivalents par gramme de tissu, serépartit comme suit : cornée, iris-corps ciliaire, humeur aqueuse, cristallinet humeur vitrée. La demi-vie d’élimination de l’apraclonidine dansl’humeur aqueuse est estimée à environ deux heures.

La concentration plasmatique d’apraclonidine après administration oculairelocale bilatérale, trois fois par jour, d’apraclonidine 0,5 % en collyre,chez les volontaires sains, est inférieure à 1,0 ng/ml. L’étatd’équilibre est atteint après cinq jours d’administration. La demi-vied’élimination systémique de l’apraclonidine est approximativement de8 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration d’apraclonidine par voie intraveineuse et par voieoculaire chez les chats et chez les singes entraîne une réduction du fluxsanguin dans le segment antérieur, alors que le flux vers le segmentpostérieur (rétine, choroïde ou tête du nerf optique) n’est pas touché.Chez les primates, le traitement chronique par le chlorhydrate d’apraclonidineà 1,5 % par voie oculaire, trois fois par jour pendant un an, n’a pasentraîné de modification morphologique.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë a été évaluée par voie intraveineuse et orale chezles rats et les souris et par voie orale chez les primates. La DL50 per osapproximative est comprise entre 5,04 mg/kg (souris) et 63,9 mg/kg (rats) ;aucun décès n’est survenu chez les primates à la dose de 55 mg/kg. Chezles rongeurs, les signes toxiques incluaient léthargie, hypothermie,o­pacification cornéenne, présence de zones d’hémorragie et d’unedistension du tractus gastro-intestinal.

L’inhibition prononcée de la motilité gastro-intestinale est considéréecomme la cause de mortalité chez les souris. La réduction de la motilitéintestinale a été observée chez les souris après administratio­nintraveineuse à la dose de 0,1 mg/kg. Une léthargie et des troubles dutransit ont été observés chez les singes après administration orale à ladose de 55 mg/kg. Chez l’homme pour l’usage ophtalmique la dose normale estenviron de 0,01 mg/kg/jour.

Toxicité subchronique et chronique

Des lapins ont toléré le chlorhydrate d’apraclonidine en solution à0,5 %, 1 % ou 1,5 % (2 gouttes 3 fois par jour) sur une période d’unmois, sans signe de toxicité systémique. Une opacification cornéenne minimeétait observée de manière sporadique pour des yeux recevant la solution dechlorhydrate d’apraclonidine à 1,5 %.

Des rats et des souris ont reçu par voie orale des doses journalièress’é­levant respectivement jusqu’à 1,2 mg/kg et 2 mg/kg sur une périodede 13 semaines. La dose mortelle chez les rats est de 1,2 mg/kg/jour et de1,6 mg/kg/jour chez les souris. Parmi les réactions pharmacotoxiques, destroubles du transit, une distension abdominale ainsi que des opacification­scornéennes ont été observés de façon prédominante chez les souris femelledu groupe recevant la forte dose. Chez les rats du groupe “forte dose” quisont morts avant la fin de l’étude, des effets lymphotoxiques au niveau de larate et du thymus ont été observés, mais ces effets n’ont pas été notéschez les animaux encore vivants à la fin de l’étude. Aucune manifestationop­htalmique ou toxique imputable au traitement n’a été observée chez lesinge ayant reçu, 3 fois par jour pendant 1 an, par voie oculaire, dessolutions de chlorhydrate d’apraclonidine à 0,5 %, 1 % et 1,5 %.

Tolérance locale

Chez le lapin l’administration oculaire locale de solutions de chlorhydrated’a­praclonidine à 0,5 %, 1 % et 1,5 % (2 gouttes instillées toutes les30 minutes dans un œil, pendant 6 heures) a conduit à une irritationcornéenne et conjonctivale dose-dépendante.

Les tests du pouvoir sensibilisant réalisés chez le cobaye ont prouvé quele chlorhydrate d’apraclonidine était modérément sensibilisant.

Pouvoir mutaqène et carcinoqène

Les tests de mutagénicité du chlorhydrate d’apraclonidine utilisantdifférents systèmes de référence ont donné des résultats négatifs.

Des études à long terme sur deux ans évaluant le pouvoir carcinogène chezles rats (aux doses de 0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg/jour) et chez les souris (auxdoses de 0,1, 0,3 et 0,6 mg/kg/jour) n’ont révélé aucun signe depotentiel carcinogène du chlorhydrate d’apraclonidine.

Ces deux espèces ont présenté une fréquence accrue d’altérationso­culaires (minéralisation et néovascularisation de la cornée et kératite),qui ont été imputées à la diminution du film lacrymal pharmacologiqu­ementinduite par le médicament. De plus, des modifications rénales(minéra­lisation) ont été observées chez les rats à partir de0,3 mg/kg/jour.

Toxicité pour la reproduction

Les études réalisées chez les rats et les lapins n’ont pas révéléd’effets tératogènes de l’apraclonidine. Une embryotoxicité a étéobservée chez des lapines gravides ayant reçu par voie orale des dosesd’apraclo­nidine maternotoxiques (doses > 1,25 mg/kg/jour), et ce pour uneexposition couvrant toute la période d’organogénèse à des doses 100 foissupérieures à la posologie journalière recommandée pour IOPIDINE 1 % chezun sujet de 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxydede sodium (ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Utiliser immédiatement après première ouverture du récipient.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Deux récipients unidoses scellés, en PEBD, de 0,25 ml chacun, placés dansun sachet multicouche scellé.

Les présentations suivantes sont disponibles :

1 boîte contenant 1 poche de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 5 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 6 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 10 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 12 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 15 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 20 poches de 2 récipients unidoses

1 boîte contenant 25 poches de 2 récipients unidoses

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Usage unique.

Jeter toute solution restante immédiatement après usage.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 341 054 3 2 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 2.

· 34009 341 056 6 1 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 10.

· 34009 302 283 9 5 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 12.

· 34009 341 057 2 2 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 20.

· 34009 341 058 9 0 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 24.

· 34009 341 059 5 1 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 30.

· 34009 341 060 3 3 : 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 40.

· 34009 341 062 6 2: 0,25 ml en récipient unidose (PE) ; boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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