IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d’ibuprofène et 100 mg decaféine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, d’une taille de 17,8 mm x8,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez l’adultepour le traitement symptomatique de courte durée de la douleur d’intensitémodérée, comme les douleurs dentaires ou les maux de tête (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les douleurs aiguës d’intensité modérée, une administration uniqued’un comprimé pelliculé d’IPRAFEINE (400 mg d’ibuprofène et 100 mg decaféine) est recommandée. L’administration peut être répétée au bout de6 à 8 heures, sans dépasser une dose quotidienne maximale de 1200 mgd’ibuprofène et 300 mg de caféine (3 comprimés par jour). La durée dutraitement ne doit pas dépasser 3 jours.

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé pourles douleurs d’intensité légère ou lorsque la durée du traitement dépasse3 jours. Il conviendra dans ces circonstances d’envisager un traitement enmonothérapie à la dose minimale efficace, par exemple, par l’ibuprofène200 mg.

Uniquement destiné à un usage de courte durée.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose minimale efficace pendant la durée la plus courtepossible nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Patients âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients âgés,aucune recommandation posologique particulière ne peut donc être faite. Commeles patients âgés présentent un risque accru d’effets indésirables liésaux AINS et/ou à la caféine (voir rubrique 4.4), une surveillancepar­ticulièrement étroite est recommandée chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée, cependant laprudence est de rigueur (voir rubrique 4.4) (pour les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée, cependant laprudence est de rigueur (voir rubrique 4.4) (pour les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimépelliculé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ansn’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est à administrer parvoie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec unverre d’eau.

Il est recommandé aux patients sensibles de l’estomac de prendre IPRAFEINE400 mg/100 mg, comprimé pelliculé au cours d’un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réactions d’hypersensibilité (par exemple,bronchos­pasme, asthme, rhinite, œdème de Quincke ou urticaire) associées àla prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS).

· Troubles de l’hématopoïèse.

· Antécédents d’ulcère peptique/d’hé­morragie récurrent(e) (deuxépisodes distincts ou plus d’ulcération ou d’hémorragie avérée) ouulcère peptique/d’hé­morragie évolutif(ve).

· Antécédents d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale liésà un traitement antérieur par AINS.

· Hémorragie cérébrovasculaire ou autre hémorragie active.

· Insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA IV).

· Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère.

· Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

· Déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhéeou un apport liquidien insuffisant).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose minimale efficace pendant la durée la plus courtepossible nécessaire au soulagement des symptômes (voir effetsgastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

La prudence est requise chez les patients présentant certaines affectionsqui sont susceptibles de s’aggraver :

· lupus érythémateux disséminé et connectivite mixte – risque accrude méningite aseptique (voir rubrique 4.8) ;

· trouble héréditaire du métabolisme de la porphyrine (par exemple,porphyrie intermittente aiguë) ;

· troubles gastro-intestinaux et maladies inflammatoires chroniques del’intestin (par exemple, rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) (voirrubrique 4.8) ;

· hypertension et/ou insuffisance cardiaque étant donné que la fonctionrénale peut se détériorer (voir rubrique 4.8) ;

· insuffisance rénale (voir rubrique 4.8) ;

· dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8) ;

· immédiatement après une intervention chirurgicale importante ;

· chez les patients présentant une prédisposition allergique à d’autressubstances, car ces patients pourraient également présenter un risque accru deréactions d’hypersensibilité à l’ibuprofène ;

· chez les patients souffrant de rhume des foins, de polype nasal ou detroubles respiratoires chroniques obstructifs, car ces patients présentent unrisque accru de réactions allergiques. Celles-ci peuvent se manifester sousforme de crises d’asthme (appelées asthme analgésique), d’œdème deQuincke ou d’urticaire.

Effets gastro-intestinaux (GI)

L’utilisation concomitante d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimépelliculé avec d’autres AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase 2, augmente le risque d’effets indésirables (voir rubrique4.5) et doit être évitée.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales, parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'événements GI.

En cas d’hémorragie ou d’ulcération GI survenant chez un patientrecevant de l’ibuprofène, il est recommandé d’arrêter le traitement.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation GI augmente avecla dose d’AINS utilisée chez les patients présentant des antécédentsd’ul­cère, en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou deperforation, ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent commencerle traitement à la posologie la plus faible possible. Une association à untraitement protecteur de la muqueuse (par exemple, misoprostol ou inhibiteur dela pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour lespatients nécessitant un traitement concomitant par l’acide acétylsalicyliqueà faible dose ou traités par d’autres médicaments susceptiblesd’au­gmenter le risque GI (voir rubrique 4.5).

Le patient doit être averti qu’il doit arrêter la prise de ce médicamentet consulter immédiatement un médecin en cas de douleur sévère localiséedans la partie supérieure de l’abdomen, de melaena ou d’hématémèse. Lespatients présentant des antécédents de toxicité GI, surtout s’il s’agitde patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (enparticulier les saignements GI), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements concomitants susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération oud’hémorragie, comme les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que lawarfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou lesantiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de maladies GI (par exemple, rectocolitehé­morragique, maladie de Crohn) en raison d’un risque d’aggravation de lapathologie (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines d’entre elles fatales, incluantdermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rapportées dans de très rares cas en association avecl’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de ceseffets indésirables semble plus important en début de traitement, le délaid’apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois detraitement. Des cas de pustulose exanthématique aigue généralisée (PEAG) ontété rapportés en lien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène.IP­RAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé doit être arrêté dès lespremiers signes d’éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou tout autresigne d’hypersensibilité.

Dans des cas exceptionnels, la varicelle peut être associée à la survenuede graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. Il estrecommandé d’éviter l’utilisation d’ibuprofène en cas de varicelle.

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé peut masquer les symptômesd’une infection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitementadéquat et ainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui aété observé dans le cas de la pneumonie communautaire d’originebacté­rienne et des complications bactériennes de la varicelle. LorsqueIPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est administré pour soulager ladouleur liée à l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection.En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecin si lessymptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

La prudence est de mise avant de commencer un traitement chez les patientsayant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque cardes cas de rétention hydrique, d’hypertension et d’œdème ont étérapportés en association avec un traitement par AINS.

Les études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, enparticulier à forte dose (2400 mg/jour), peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Globalement, lesétudes épidémiologiques ne suggèrent pas que de faibles dosesd’ibuprofène (par exemple, £ 1200 mg/jour) soient associées à un risqueaccru d’événements thrombotiques artériels.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (classe NYHA II-III), une cardiopathie ischémiqueétablie, une maladie artérielle périphérique et/ou une maladiecérébro­vasculaire doivent être traités par l’ibuprofène uniquement aprèsune évaluation soigneuse et les doses fortes (2400 mg/jour) doivent êtreévitées.

Il conviendra également d’être prudent avant de commencer un traitementde plus longue durée chez les patients avec des facteurs de risqued’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme), en particulier si de fortes doses d’ibuprofène(2400 m­g/jour) sont nécessaires.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité aiguës d’intensité sévère (parexemple, choc anaphylactique) sont observées dans des cas très rares. Dès lespremiers signes de réaction d’hypersensibilité (par exemple, œdème facial,œdème de Quincke, dyspnée, tachycardie, baisse de la pression artérielle,choc anaphylactique) après la prise d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimépelliculé le traitement doit être arrêté. Le patient doit être informéqu’il doit consulter immédiatement un médecin.

Effets sur le bilan hépatique, le bilan rénal et la formule sanguine

L’ibuprofène peut inhiber temporairement la fonction plaquettaire(a­grégation des thrombocytes). Les patients présentant des troubles de lacoagulation doivent donc être suivis avec attention.

En cas de traitement prolongé par l’ibuprofène, le bilan hépatique etrénal ainsi que la formule sanguine du patient doivent être régulièrementcon­trôlés. Les premiers signes de troubles hématopoïétiques peuvent êtreles suivants : fièvre, mal de gorge, plaies superficielles à l’intérieur dela bouche, symptômes pseudo-grippaux, lassitude intense, saignements de nez etsaignement cutané.

De manière générale, la prise régulière d’antalgiques, en particulieren association avec plusieurs substances actives antalgiques, peut provoquer deslésions rénales permanentes accompagnées d’un risque d’insuffisance­rénale (néphropathie des analgésiques). Ce risque peut être augmentépendant l’effort physique associé à une perte de sel et à unedéshydratation. Cela doit, par conséquent, être évité.

Utilisation prolongée d’antalgiques

L’utilisation prolongée de tout type d’antalgique pour des céphaléespeut aggraver celles-ci. En cas d’apparition ou de suspicion d’une tellesituation, le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphaléesinduites par un abus médicamenteux doit être suspecté chez les patients quiont des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de)l’utilisation régulière de médicaments contre les céphalées.

Consommation concomitante d’alcool

En cas de consommation concomitante d’alcool, les effets indésirablesliés à la substance active, notamment ceux qui concernent le tractusgastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être accrus lors del’utilisation d’AINS.

Effets ophtalmologiques

Les patients qui signalent des affections oculaires pendant le traitement paribuprofène doivent interrompre le traitement et des examens ophtalmologiqu­esdoivent être effectués.

Caféine

La consommation excessive de caféine (par exemple, café, thé, aliments,autres médicaments et boissons) doit être évitée pendant la prise de cemédicament (voir rubrique 4.9).

Une prudence particulière est requise lors de l’utilisation de caféinechez des patients présentant une hyperthyroïdie (risque d’effetsindési­rables de la caféine) ou des arythmies.

Les patients âgés présentent un risque accru de développer des effetsindésirables liés aux AINS, notamment des hémorragies et perforations GI, quipeuvent être fatals.

En début de traitement, une surveillance attentive de la diurèse et de lafonction rénale est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque, les patients qui présentent une altération chronique de la fonctionrénale ou hépatique, les patients qui prennent des diurétiques, les patientsqui sont hypovolémiques à la suite d’une intervention chirurgicaleim­portante et, en particulier, les patients âgés.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effetsnocifs sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal. Lesdonnées des études épidémiologiques font craindre une augmentation du risquede fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis aprèsl’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en débutde grossesse. Le risque absolu de malformation cardiaque a augmenté de moins de1 % à environ 1,5 %. Il semblerait que le risque augmente avec la posologieet la durée du traitement.

Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines provoquait une augmentation de la pertepré- et post-implantatoire et de la létalité embryo-fœtale. De plus, uneaugmentation de l’incidence de certaines malformations, y compriscardio­vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogénèse.

Sauf nécessité absolue, l’ibuprofène ne doit pas être prescrit au coursdu premier et du deuxième trimestre de la grossesse. En cas de prised’ibuprofène par une femme souhaitant être enceinte, ou pendant le premierou le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être la plus faiblepossible et la durée de traitement la plus courte possible.

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artérielet hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonctionnement rénal susceptible d’évoluer vers une insuffisancerénale accompagnée d’un oligoamnios.

La mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégantpla­quettaire susceptible de survenir même à des doses très faibles ;

· une inhibition des contractions utérines provoquant un retard de terme ouun allongement de la durée du travail.

Par conséquent, IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé estcontre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voirrubrique 4.3).

Il existe des preuves que la prise prolongée de quantités importantes decaféine peut provoquer un avortement spontané ou un accouchement prématuréchez la femme enceinte. Les études non cliniques ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction à des doses très élevées.

L’ibuprofène et ses métabolites peuvent passer, à de faiblesconcen­trations, dans le lait maternel. Aucun effet nocif n’est connu à cejour chez le nourrisson. Il ne devrait donc pas être nécessaired’in­terrompre l’allaitement en cas de traitement de courte durée à la doserecommandée (voir rubrique 4.2).

La caféine passe dans le lait maternel et elle pourrait influencer l’étatet le comportement du nourrisson. Une irritabilité et des troubles du sommeilont été rapportés chez des nourrissons. IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimépelliculé ne doit être utilisé par les mères qui allaitent qu’en cas denécessité absolue.

Il existe certaines données montrant que les médicaments qui inhibent lasynthèse des cyclooxygénases/pros­taglandines peuvent entraîner unealtération de la fertilité féminine par un effet sur l’ovulation. Cet effetest réversible à l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné que des effets indésirables sur le système nerveux central,tels que fatigue, étourdissements et troubles visuels, peuvent se produire encas d’utilisation d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé à fortedose, la capacité de réaction et l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines pourraient être altérées dans des cas isolés. Cecis’applique davantage en cas d’association avec l’alcool.

4.8. Effets indésirables

La liste des effets indésirables suivants comprend tous les effetsindésirables susceptibles de se produire sous traitement par l’ibuprofène,ainsi que ceux rapportés dans le cadre d’un traitement de longue durée et àforte dose chez les patients souffrant de rhumatismes.

La survenue effets indésirables suivants est essentiellement dépendante dela dose et est sujette à une variabilité inter-individuelle.

Concernant les médicaments contenant de l’ibuprofène, les effetsindésirables les plus fréquemment observés sont de type gastro-intestinaux.Un ulcère peptique, une perforation ou une hémorragie GI, parfois fatal(e),peut se produire, en particulier chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).Suite à la prise de ces médicaments, des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipations, dyspepsies, douleurs abdominales, mélénas,hématémèses, stomatites ulcératives et exacerbations de colite et demaladies de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportés. Des cas moinsfréquents de gastrites ont été observés. Plus particulièrement, le risqued’hémorragie gastro-intestinale dépend de la posologie et de la duréed’utilisation.

Des cas d’œdème, d’hypertension et d’insuffisance cardiaque ont étérapportés en association avec un traitement par AINS.

Les études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, enparticulier à forte dose (2400 mg/jour), peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Dans une étude clinique évaluant l’effet d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg,comprimé pelliculé sur les douleurs consécutives à l’extraction deplusieurs molaires, la fréquence d’ostéite alvéolaire a été de 2,8 % etla fréquence de stomatite aphteuse de 1,4 %.

Les patients doivent être informés qu’ils doivent immédiatement arrêterde prendre IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé et consulter unmédecin s’ils présentent un effet indésirable grave.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/1 000), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage peuvent comprendre des nausées, vomissements,des douleurs abdominales, et plus rarement des diarrhées. Un nystagmus, unevision trouble, des acouphènes, des maux de têtes et des saignementsgastro-intestinaux peuvent aussi survenir. Dans les intoxications plus graves,on observe une atteinte du système nerveux central, se manifestant par desvertiges, un endormissement, parfois une agitation, une perte de conscience ouun coma. Il arrive parfois que les patients présentent des convulsions. En casd’intoxications graves, une acidose métabolique peut survenir. Unehypothermie et une hyperkaliémie peuvent également survenir. Uneinsuffisan­cerénale aiguë, une atteinte du foie, unehypotension, unedépression respiratoire et une cyanose peuvent également survenir. Uneexacerbation de l’asthme est possible chez les personnes asthmatiques.

Il n’existe aucun antidote spécifique.

Les symptômes d’intoxication à la caféine peuvent apparaître à fortesdoses (250 – 500 mg) si la dose est prise sur une courte période.

Les premiers symptômes d’intoxication aiguë à la caféine sonthabituellement un tremblement et une agitation. Ils sont suivis de nausées,vomis­sements, tachycardie et confusion. En cas d’intoxication grave, undélire, des convulsions, des tachyarythmies supraventriculaires etventriculaires, une hypokaliémie et une hyperglycémie peuvent se produire.

La prise en charge doit être symptomatique et de soutien et inclut uneventilation et la surveillance de la fonction cardiaque et des signes vitauxjusqu’à stabilisation. Si le patient se présente dans l’heure qui suitl’ingestion d’une quantité potentiellement toxique, envisagerl’ad­ministration orale de charbon actif ou un lavage gastrique. Les symptômesdu SNC et les convulsions peuvent être traités par benzodiazépines ; lestachyarythmies supraventriculaires peuvent être contrôlées au moyen deß-bloquants, tels que le propranolol, administrés par voie intraveineuse

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens ; dérivés de l’acide propionique, code ATC : M01AE51

Ibuprofène

L’ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui adémontré son efficacité par inhibition de la synthèse des prostaglandinesdans les modèles standard d’inflammation expérimentale chez l’animal.

Caféine

La caféine est une méthylxanthine qui exerce des effets antinociceptif­sprincipalement par antagonisme des récepteurs à l’adénosine et inhibitionde la synthèse des PG.

Ibuprofène

Chez l’homme, l’ibuprofène réduit les douleurs inflammatoires, lesœdèmes et la fièvre. En outre, l’ibuprofène inhibe de manière réversiblel’a­grégation plaquettaire induite par l’ADP et le collagène.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber demanière compétitive l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dosesur l’agrégation plaquettaire lorsque ces produits sont utilisés de façonconcomitante. Certaines études pharmacodynamiques montrent que la prise dedoses uniques d’ibuprofène 400 mg dans les 8 heures précédant ou dans les30 minutes suivant l’administration d’acide acétylsalicylique àlibération immédiate (81 mg) entraînait une diminution de l’effet del’acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l’agrégationpla­quettaire. Malgré les incertitudes relatives à l’extrapolation de cesdonnées à la clinique, la possibilité que l’utilisation régulièreprolongée d’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur del’acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effetcliniquement pertinent n’est considéré comme probable en cas d’utilisationoc­casionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 4.5).

Caféine

La caféine est un stimulant léger et elle est utilisée comme antalgiqueadjuvant.

Le bénéfice d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé a étéétabli chez les patients souffrant de douleurs dentaires aiguës comme modèlede douleur somatique. L’effet peut être quantitativement différent selon letype de douleur (p. ex. aucun bénéfice n’a été établi pour les douleurslombaires ou cervicales aiguës).

Une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite chez562 patients souffrant de douleurs aiguës d’intensité modérée à sévèreaprès extraction dentaire, a évalué l’association d’ibuprofène 400 mget de caféine 100 mg. Les patients traités par l’association ont montréune réduction plus importante de l’intensité de la douleur (≥ 1 surl’échelle numérique EN), statistiquement significative et cliniquementper­tinente par rapport à l’ibuprofène administré seul sur l’intervalle detemps compris entre 0,5 h et 2 h. Les résultats sont restés statistiquemen­tsignificatifs jusqu’à 4 heures après l’administration, mais ladifférence moyenne d’intensité de la douleur était alors inférieure à1 sur l’EN.

L’association ibuprofène plus caféine s’est accompagnée d’un délaide soulagement perceptible de la douleur significativement plus court (55 minplus tôt qu’avec l’ibuprofène seul).

Dans cette étude, la sécurité d’emploi et la tolérance del’association ibuprofène 400 mg plus caféine 100 mg ont été démontréessur une période de traitement de 5 jours. L’incidence des événementsindé­sirables a été plus élevée qu’avec l’ibuprofène seul.

Une autre étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôléeversus placebo et ibuprofène seul, en groupes parallèles, a comparé l’effetde l’ADF (association à dose fixe) contenant 400 mg d’ibuprofène et100 mg de caféine versus 400 mg d’ibuprofène versus placebo chez despatients présentant des douleurs lombaires ou cervicales aiguës.

Le critère d’évaluation principal était la variation de la douleur à lamobilisation lors de la pire manœuvre (Pain On Movement on Worst Procedure,POMWP) entre la douleur de référence et la douleur un jour aprèsl’instauration du traitement. Les deux traitements actifs ont montré desréductions similaires de la POMWP. L’objectif secondaire était d’évaluerla sécurité d’emploi et la tolérance de 400 mg d’ibuprofène/100 mg decaféine, par rapport à un comprimé d’ibuprofène de 400 mg et à unplacebo. La proportion globale de patients présentant des effets indésirablesapparus sous traitement dans cet étude était faible (placebo : 5,6 %,ibuprofène : 7,1 %, ibuprofène/caféine : 7,8 %). L’étude n’a pasdémontré que l’association à dose fixe de 400 mg d’ibuprofène et de100 mg de caféine exerce un effet analgésique supérieur à 400 mgd’ibuprofène ou au placebo chez les patients souffrant de douleurs dorsalesou cervicales.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ibuprofène

Après administration orale, l’ibuprofène est presque entièrementabsorbé par le tractus gastro-intestinal. Après l’administration de dosesorales de 400 mg d’ibuprofène, des concentrations plasmatiques maximales(Cmax) d’ibuprofène de 31,0 ± 17,2 µg/ml ont été obtenues dans un tempsmédian (tmax) de 1,5 à 1,9 heures. L’administration au cours d’un repaspeut retarder le tmax d’environ 2 fois. La moyenne géométrique de l’airesous la courbe de la concentration en fonction du temps jusqu’au dernier pointmesuré (ASC0-t ± % gCV) a été calculée comme étant de 133,0 ±22,2 µ­g/ml/h.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Le volume dedistribution de l’ibuprofène après administration orale est d’environ0,1 à 0,2 l/kg. L’ibuprofène peut passer dans le lait maternel et saprésence diminue avec la concentration protéique et la durée del’allaitement. La dose d’ibuprofène pour le nourrisson a été quantifiéeà ≤ 10 %, dose considérée comme sûre y compris chez le prématuré.L’i­buprofène devrait traverser les barrières hémato-encéphalique ethémato-cérébrospinale.

Dans le liquide synovial, des concentrations stables d’ibuprofènecom­prises entre 5 et 8 mg/l sont retrouvées entre 2 et 8 h aprèsl’adminis­tration. La Cmax dans le liquide synovial représente environ letiers de la Cmax plasmatique.

La biotransformation dans le foie implique une conjugaison de l’ibuprofèneavec l’acide glucuronique et une oxydation donnant naissance à deuxmétabolites inactifs principaux, le 2-hydroxy-ibuprofène et lecarboxy-ibuprofène. La dégradation de l’ibuprofène est catalysée par lesenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP2C19.

Après 24 heures, 74,5 ± 9,6 % d’une dose de 400 mg d’ibuprofènesont excrétés dans l’urine, quantité dans laquelle l’ibuprofène actiflibre représente environ 8 %. La demi-vie d’élimination chez les sujetssains, ainsi que chez les patients souffrant de pathologies hépatiques ourénales, est comprise entre 1,8 et 3,5 heures. La clairance apparente del’ibuprofène après administration orale est d’environ 0,05 à0,1 l/h/kg.

Une pharmacocinétique linéaire de l’ibuprofène a été rapportée dansl’intervalle de doses compris entre 200 mg et 400 mg.

Patients âgés

Il a été rapporté que la clairance, le volume de distribution et le tempsmoyen de résidence de l’ibuprofène ne sont pas différents chez les patientsâgés (65 à 85 ans) et chez les patients jeunes (22 à 35 ans).

Insuffisance rénale

La demi-vie de l’ibuprofène chez les patients sous hémodialyse, à savoirentre 1,3 h et 1,9 h, est comprise dans l’intervalle observé chez lessujets sains. L’excrétion du médicament résultant de l’hémodialyse­représente une petite fraction de la dose totale ingérée, à savoir <4 %. L’ibuprofène n’est pas dialysable du fait de sa forte liaison auxprotéines Les patients urémiques peuvent avoir besoin de plus de temps pouratteindre les concentrations thérapeutiques, mais aucune adaptation de laposologie n’est nécessaire. La demi-vie d’élimination chez les patientsâgés atteints d’insuffisance rénale est de 3,25 h.

Insuffisance hépatique

Après administration orale, le dysfonctionnement hépatique n’a pasd’effet sur le profil pharmacocinétique de l’ibuprofène, à savoir l’ASCet la t1/2. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.

Caféine

Absorption

La caféine est rapidement et complètement absorbée, avec une demi-vied’absorption d’environ 10 minutes, et les concentrations maximales sontatteintes en 30 à 40 minutes environ.

Distribution

La caféine diffuse dans la majorité des tissus, elle traverse la barrièrehémato-encéphalique, la barrière placentaire et elle passe dans le laitmaternel. La liaison aux protéines est relativement faible (30 à 40 %).

La caféine est métabolisée presque entièrement dans le foie en sesprincipaux métabolites diméthylxanthines, la paraxanthine, la théobromine etla théophylline. La principale enzyme impliquée dans la biotransformation dela caféine est le CYP1A2, qui est responsable d’environ plus de 95 % de laclairance de la caféine.

La demi-vie d’élimination est relativement variable (2 à12 heures).

La caféine et ses métabolites (xanthine et dérivés de l’acide urique)sont principalement excrétés par voie rénale (86 % de la dose en48 heures). Seuls 0,5 % à 2 % de la caféine ingérée sont excrétés sousforme inchangée dans l’urine.

Association d’ibuprofène et de caféine

À jeun, l’association d’ibuprofène et de caféine s’est montréebioéqu­ivalente aux autres formulations contenant de l’ibuprofène seul. Leprofil pharmacocinétique de la caféine n’est pas modifié par la présenced’ibu­profène et vice versa.

À jeun (après une nuit de jeûne ≥10 h), la Cmax est plus faible (de41,9 %) et le Tmax plus long (1,88 h versus 0,50 h) pour l’ibuprofèned’IP­RAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé par rapport au lysinated’ibu­profène. L’exposition a été équivalente entre les deuxproduits.

En période postprandiale, la Cmax est plus élevée (de 12,7 %) et le Tmaxplus court (1,25 h versus 1,625 h) pour l’ibuprofène d’IPRAFEINE400 mg/100 mg, comprimé pelliculé par rapport au lysinate d’ibuprofène encomprimé du médicament de référence. L’exposition a été équivalenteentre les deux produits.

5.3. Données de sécurité préclinique

Ibuprofène

La toxicité subchronique et chronique de l’ibuprofène lors desexpérimentations animales a été observée principalement sous forme delésions et d’ulcérations du tractus gastro-intestinal. Les études in vitroet in vivo n’ont fourni aucune preuve cliniquement pertinente d’un potentielmutagène de l’ibuprofène. Les études chez le rat et la souris n’ont pasmis en évidence d’effet cancérogène de l’ibuprofène. L’ibuprofènen’a pas entraîné d’altération de la fertilité chez le rat et les étudeschez le lapin n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Chez le rat,l’ibuprofène a entraîné une toxicité maternelle et embryo-fœtale ainsiqu’une augmentation de l’incidence des malformations squelettiques aux dosesorales fortes (600 mg/kg/jour). L’incidence des malformations externes aaugmenté à des doses de 255 mg/kg/jour et plus. Des études expérimentalesont démontré que l’ibuprofène traverse la barrière placentaire.

Caféine

La caféine n’est pas mutagène, mais elle est clastogène et/ou aneugènedans plusieurs tests de génotoxicité in vitro pertinents, avec des preuveslimitées in vivo. Les preuves d’un potentiel cancérogène sont insuffisantesdans les modèles animaux et chez l’homme. Il a été rapporté que lacaféine, à des doses maternotoxiques, entraîne une inhibition dudéveloppement du squelette ainsi que des malformations dans des modèlesanimaux, provoqués par les troubles hémodynamiques maternels. Il n’existetoutefois aucune preuve d’un effet tératogène de la caféine chez l’homme.A doses orales très fortes, la caféine a affecté la mortalité et l’indicede fertilité post-implantation chez le rat et la souris. La pertinence cliniquede ces effets sur les paramètres de la fertilité n’est pas connue.

Association ibuprofène/caféine

Dans une étude de toxicité à doses orales répétées sur 7 jours chezdes rats mâles, des doses uniques quotidiennes d’association­sd’ibuprofène/ca­féine (120 mg/30 mg et 180 mg/45 mg par kg de poidscorporel) ont été comparées à chacun des constituants de l’association,i­buprofène (120 et 180 mg/kg PC) et caféine (30 et 45 mg/kg PC), ainsiqu’au véhicule. L’exposition à l’ibuprofène et à la caféine chezl’animal a clairement dépassé l’exposition correspondante chez l’hommeà la dose thérapeutique recommandée. Par rapport à l’ibuprofènead­ministré en monothérapie, rien n’indique la présence de lésionstoxico­logiques inattendues ou une augmentation pertinente de la toxicitégastro-intestinale avec l’association ibuprofène/caféine.

Dans une étude de pharmacologie de sécurité chez le chien, dans laquelledes doses uniques d’une association ibuprofène/caféine (50 mg/12,5 mg parkg PC) ont été comparées à chacun des constituants de l’association,i­buprofène (50 mg/kg PC) et caféine (12,5 mg/kg PC), et au véhicule etayant inclus une évaluation télémétrique des effets cardiovasculaires, dontles effets sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque etl’électrocar­diogramme (ECG), l’association ibuprofène/caféine n’a passuscité d’inquiétudes en matière de sécurité à une expositionsys­témique à l’ibuprofène et à la caféine dépassant clairementl’ex­position correspondante chez l’homme à la dose thérapeutique­recommandée. Il n’y a eu aucune preuve d’une interaction pharmacodynami­quepertinente entre la caféine et l’ibuprofène.

La substance active ibuprofène pourrait montrer un risque pourl’environnement aquatique, en particulier pour les poissons (voirrubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hydroxypropyl­methylcellulo­se, Hydroxypropyl­cellulose, macrogol 6000,talc, dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette blanche et opaque (PVC/PVDC et aluminium).

Boîte de 6, 10, 12 et 15 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voirrubrique 5.3).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OPELLA HEALTHCARE France SAS

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 749 0 9 : plaquette(s) PVC/PVDC/Aluminium de 6 comprimé(s)pe­lliculé(s).

· 34009 300 749 1 6 : plaquette(s) PVC/PVDC/Aluminium de 10 comprimé(s)pe­lliculé(s).

· 34009 300 749 2 3 : plaquette(s) PVC/PVDC/Aluminium de 12 comprimé(s)pe­lliculé(s).

· 34009 300 749 3 0 : plaquette(s) PVC/PVDC/Aluminium de 15 comprimé(s)pe­lliculé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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