IRBESARTAN ARROW 75 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN ARROW 75 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan………………………­………………………………………………………………­……………75 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé nu, blanc à blanchâtre, biconvexe, de forme ovale (10,8 mm x5,7 mm), gravé « H28 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN ARROW est indiqué chez l'adulte dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez lespatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors desrepas. L’irbésartan à la dose de 150 mg une fois par jour permetgénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg parjour pourra être envisagée particulièrement chez les patients hémodialysésou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agentantihyper­tenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Enparticulier, il a été démontré que l'addition d’un diurétique tel quel'hydrochlo­rothiazide a un effet additif avec l’irbésartan (voirrubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d’irbésartan chez les patientshypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquellesl'ir­bésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autresantihy­pertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pasd’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Personne âgée

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourraêtre initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n’esthabituellement nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance d’irbésartan chez l'enfant âgé de 0 à18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décrites dans lessections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peutêtre faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association d’IRBÉSARTAN ARROW à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peutsurvenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentationhy­posodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent êtrecorrigées avant l'administration de l’irbésartan.

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent desmédicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.Bien que cela n’ait pas été documenté avec l’irbésartan, un phénomènesimilaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II.

Quand l’irbésartan est utilisé chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et dela créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n’est disponiblecon­cernant l'utilisation d’irbésartan chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente.

Dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd’un traitement par l'irbésartan, en particulier en présence d’uneinsuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénaledue au diabète, et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapprochédu potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Hypoglycémie

L'association du lithium et de l'irbésartan est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d'irbésartan n’est pas recommandée.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartanet les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pourbaisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux derénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontIRBESARTAN ARROW ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant l'irbésartan a été associé sans problème àd’autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistescal­ciques à longue durée d’action et des diurétiques thiazidiques.

Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement parirbésartan est mis en route (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élévée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dansle système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d'irbésartanavec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicamentsqui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine)peut entraîner une élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide

L’irbésartan a le potentiel d’inhiber l’OATP1B1. Dans une étudeclinique, il a été rapporté que l’irbésartan augmenterait la Cmax etl’ASC du répaglinide (substrat de l’OATP1B1) de 1,8 fois et de 1,3 fois,respec­tivement, lorsqu’il était administré 1 heure avant le répaglinide.Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n’aété rapportée lorsque les deux médicaments étaient administréscon­jointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitementanti­diabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation del'irbésartan au cours de l’allaitement, l'irbésartan n’est pasrecommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulierpour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat ontmontré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voirrubrique 5.3).

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traitéset leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan(56,2 %) et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions detraitement dues aux événements indésirables d’ordre clinique ou biologiqueétaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %)que chez les patients sous placebo (4,5 %). L'incidence des événementsindé­sirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette desposologies recommandées), du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5 % (c'est-à-dire, peufréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1 965 patients ont reçu del’irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une(<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2 % des patients et enexcès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, tellesqu’angiœdème, rash, urticaire, réaction anaphylactique, chocanaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique.

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : acouphène.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension orthostatique*.

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausée/vomissement.

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac.

Fréquence indéterminée : dysgueusie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonctionhépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleur musculo-squelettique*.

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : douleur thoracique.

Investigations :

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4 % des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22 %des patients du groupe placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayantune insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, unehyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3 % des patients du groupeirbésartan et 26,3 % des patients du groupe placebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables. Chez 1,7 % despatients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitéepar l'irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquementsig­nificative a été observée.

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines : céphalées(7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Dans lapériode en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiquesles plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine(6,5 %) et des valeurs de CK augmentées chez 2 % des enfants recevant leproduit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information spécifiquen’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Lepatient doit être placé sous étroite surveillance et un traitementsym­ptomatique et de soutien devrait être instauré. Des mesures telles quel'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Lecharbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartann'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, code ATC : C09CA04

L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous leseffets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées.

L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activationméta­bolique pour être actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’irbésartan se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d’effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d’une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité de l’irbésartan est indépendante de l'âge ou du sexe.Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponsenotablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan estadministré en association avec une faible dose d’hydrochlorot­hiazide (parexemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirsrejoint celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou surl'uricurie.

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg(forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou àrisque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, labaisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principald'ef­ficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée(PAS ass) était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise enévidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielledias­tolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante :3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose).Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ontété re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sousplacebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mm Hgrespectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantl'ir­bésartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) de l'irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo.

Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants,alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique sicelle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60 %) despatients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement76 % et 78 % dans les groupes irbésartan et amlodipine.

L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critèreprincipal combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénaleterminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33 % des patients du groupeirbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risquerelatif de 20 % versus placebo (p = 0,024) et réduction du risque relatif de23 % par rapport à l'amlodipine (p = 0,006)]. Lors de l'analyse individuelledes composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute causen'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT etune réduction significative du doublement de la créatininémie ont étéobservées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du tauxd'albuminurie.

Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, quireprésentaient respectivement 32 % et 26 % de la population totale del'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervallesde confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaireconstitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu dedifférence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'uneaugmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a étéobservée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus dumyocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupeirbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculairescé­rébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitementcom­portant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine,alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduitessur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de cesrésultats chez la femme n'a été identifiée.

L'étude „Effects of IRBÉSARTAN on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ montre que l'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) del’irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentationdu TEUA d'au moins 30 % de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfiniétait ≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne)étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel.Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous lesgroupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupesplacebo (14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour laplus haute dose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p =0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire(TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Leralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a étéévidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans.Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plusfréquente dans le groupe irbésartan 300 mg (34 %) que dans le groupe placebo(21 %).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60–80 %. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peuvent êtreattribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par lefoie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal estle glucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.

Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd’ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues.

Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie etl'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessairechez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plusgrandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18 %) dans le plasma a été observéeavec des doses répétées en une prise par jour.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée.

Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisancehé­patique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives durein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéet carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez lelapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à desdoses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour lamère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, dihydrate de calcium phosphate dihydrate,glycolate d’amidon sodique, hypromellose, polysorbate 80, talc, silicecolloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) :

Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés.

Flacon blanc opaque en polyéthylène haute densité (PEHD) :

Flacon de 30 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 402 9 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 274 403 5 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 274 404 1 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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