IRBESARTAN BGR 300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN BGR 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 102 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, oblong, biconvexe avec « IRB 300 » gravé surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN BGR est indiqué chez l’adulte dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez lespatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors desrepas. IRBESARTAN BGR à la dose de 150 mg une fois par jour permetgénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg.

Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra êtreenvisagée particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patientsâgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agentantihyper­tenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Enparticulier, il a été démontré que l'addition d’un diurétique tel quel'hydrochlo­rothiazide a un effet additif avec IRBESARTAN BGR (voirrubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de IRBESARTAN BGRchez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des étudesdans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition àd'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pasd’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Personne âgée

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitementpourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologiquen’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.

L’efficacité et la tolérance de IRBESARTAN BGR chez l’enfant âgé de0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données disponibles sont décritesdans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association d’IRBESARTAN BGR à des médicaments contenant del’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartanet les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pourbaisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux derénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

L’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestresde la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (Voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation del’irbésartan au cours de l’allaitement, IRBESARTAN BGR n’est pasrecommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulierpour l’allaitement des nouveau‑nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traitéset leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%)et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez lespatients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables étaitindépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées),du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5 % (c'est à dire, peufréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une(<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2 % des patients et enexcès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles queangio-oedème, rash, urticaire réaction anaphylactique, chocanaphylactique.

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie.

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique ;

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée.

Fréquence indéterminée : acouphène.

Peu fréquent : tachycardie.

Fréquent : hypotension orthostatique* ;

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice.

Peu fréquent : toux.

Fréquent : nausée/vomissement ;

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac ;

Fréquence indéterminée : dysgueusie.

Peu fréquent : ictère ;

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonctionhépatique.

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique.

Fréquent : douleur musculo-squelettique* ;

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire.

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4).

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel.

Fréquent : fatigue ;

Peu fréquent : douleur thoracique.

Très fréquent : une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/L) estsurvenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/L) estsurvenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients dugroupe placebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7 % des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétiqueavancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, noncliniquement significative a été observée.

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines : céphalées(7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période enouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plusfréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) etdes valeurs de CK augmentées chez 2 % des enfants recevant le produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information spécifiquen’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Lepatient doit être placé sous étroite surveillance et un traitementsym­ptomatique et de soutien devrait être instauré. Des mesures telles quel'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Lecharbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartann'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, code ATC : C09CA04.

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous leseffets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse del'angiotensine-II.

L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoqueune élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-IIet une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme quigénère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas uneactivation métabolique pour être actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de IRBESARTAN BGR se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d’effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d’une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7‑10/3‑6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité de IRBESARTAN BGR est indépendante de l'âge ou du sexe. Commepour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, lespatients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre àl'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré enassociation avec une faible dose d’hydrochlorot­hiazide (par exemple 12,5 mgpar jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle despatients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou surl'uricurie.

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescentshy­pertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension)âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des troissemaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critèreprincipal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise àla vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dosemoyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a étémise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pressionartérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était lasuivante : 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg(forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle lespatients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, lespatients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et dela PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mmHg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

L'étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée.

IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée,comparant l’irbésartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme(en moyenne 2,6 ans) de l’irbésartan sur la progression de l'atteinterénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patientshy­pertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour etune créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dL. Les patients ont reçudes doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à unedose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de10 mg d'amlodipine, ou un placebo.

Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants,alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique sicelle‑ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) despatients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine.

L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critèreprincipal combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénaleterminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients du groupeirbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à39% et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risquerelatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23%par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle descomposants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'aété observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et uneréduction significative du doublement de la créatininémie ont étéobservées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du tauxd'albuminurie.

Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, quireprésentaient respectivement 32 % et 26% de la population totale de l'étude,le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles deconfiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constituédes événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différenceentre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez lesfemmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels aété observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitementcom­portant le placebo.

Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels etd'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans legroupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitementcom­portant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisancecar­diaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucuneexplication particulière de ces résultats chez la femme n'a étéidentifiée.

L'étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre que l'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dL chez les hommes et < 1,1 mg/dL chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) del’irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d’excrétion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour etaugmentation du TEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnelprédéfini était ≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exceptiondes inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne)étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel.Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous lesgroupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo(14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute doseune réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Uneamélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pasété observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissementde la progression vers une protéinurie clinique a été évident dès letroisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régressionvers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans legroupe irbésartan 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60–80%. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribuésà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglucurocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.

Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 mL/min. La demi‑vie d’élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd’ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furentun peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujetsjeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut passignificati­vement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessairechez la personne âgée.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que la Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avecdes doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiésde façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foielégère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives durein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque.

Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de laperfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéet carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez lelapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à desdoses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour lamère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II blanc (Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), Macrogol 3350, talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) : 3 ans.

Flacon (PEHD) : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

30 comprimés pelliculés en flacons (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène)muni d’une bague d’inviolabilité et d’une fermeture de sécuritéenfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 448 5 7 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 449 1 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 452 2 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 453 9 7 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 454 5 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 456 8 7 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 224 458 0 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 397 2 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon (PP)muni d’une bague d’inviolabilité et d’une fermeture de sécuritéenfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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