IRBESARTAN CRISTERS 300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN CRISTERS 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....300 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire : 52 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés d'IRBESARTAN CRISTERS 300 mg, comprimé pelliculé sontblancs à blanc cassé, oblongs, biconvexes avec une barre de cassure. La barrede cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divisepas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN CRISTERS est indiqué chez l’adulte dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez lespatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg,administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas.IRBESARTAN CRISTERS à la dose de 150 mg une fois par jour permetgénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg parjour pourra être envisagée particulièrement chez les patients hémodialysésou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agentantihyper­tenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Enparticulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel quel'hydrochlo­rothiazide a un effet additif avec IRBESARTAN CRISTERS (voirrubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d'IRBESARTAN CRISTERS chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études danslesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition àd'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chezles patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg)devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chezles patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y apas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquesévère.

Personne âgée: en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel letraitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptationposo­logique n'est habituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique : l'efficacité et la tolérance d'IRBESARTANCRIS­TERS chez l'enfant âgé de 0 à 18 ans n'a pas été établie. Lesdonnées disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association d'IRBESARTAN CRISTERS à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie: une hypotension symptomatique, en particulier après lapremière dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétionsodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif,une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomaliesdoivent être corrigées avant l'administration d'IRBESARTAN CRISTERS.

Hypertension artérielle rénovasculaire: il existe un risque accrud'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patientsprésentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments quiagissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela n'aitpas été documenté avec IRBESARTAN CRISTERS, un phénomène similaire est àprévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: quand IRBESARTAN CRISTERSest utilisé chez les patients présentant une altération de la fonctionrénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériquesest recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation deIRBESARTAN CRISTERS chez les patients ayant eu une transplantation rénalerécente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale: dansune analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant une atteinterénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur les événementsrénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à travers tous lessous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmeset chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie: comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd'un traitement par IRBESARTAN CRISTERS, en particulier en présence d'uneinsuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénaledue au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché dupotassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Lithium: l'association du lithium et d'IRBESARTAN CRISTERS est déconseillée(voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique: comme avec les autres vasodilatateurs, une prudenceparti­culière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéro­nismeprimaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertense­ursagissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine.En conséquence, l'utilisation d'IRBESARTAN CRISTERS n'est pas recommandée.

Général: chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionrénale dépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Commeavec n'importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pressionartérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'unemaladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral. Comme observé avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartan et les autres antagonistesde l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artériellechez les sujets noirs par rapport aux sujets non-noirs, probablement à caused'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la populationhyper­tendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse: les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) nedoivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitementpar ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose: Ce médicament contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladie héréditaire rares).

Population pédiatrique l'irbésartan a été étudié dans des populationspé­diatriques de 6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantespour supporter une extension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que desdonnées complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8,5.1 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant l'irbésartan a été associé sans problème àd'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistescal­ciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Untraitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquerune hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par IRBESARTANCRISTERS est mis en route (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dansle système rénine-angiotensine, l'administration concomitante avec desdiurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des selsde régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenterles taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner uneélévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur de l'irbésartanpeut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine IIet des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître lerisque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd'in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemental­térée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulierchez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés etune surveillance de la fonction rénale devra être envisagée aprèsl'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'IRBESARTANCRIS­TERS au cours de l'allaitement, IRBESARTAN CRISTERS n'est pas recommandé.Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pourl'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbesartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des rats traitéset leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. En se basant sur ses propriétésphar­macodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cetteaptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des évènements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan(56,2 %) et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions detraitement dues aux événements indésirables d'ordre clinique ou biologiqueétaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %)que chez les patients sous placebo (4,5 %). L'incidence des événementsindé­sirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette desposologies recommandées), du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5 % (c'est à dire peu fréquemment)des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisancerénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marquésd'une (<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2 % des patientset en excès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Affections du système immunitaire:

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, tellesangio-œdème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique*

Peu fréquent : bouffée vasomotrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée/vomissement

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires:

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d'insuffisance rénale aiguë chez des patients à risque (voirrubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : douleur thoracique

Investigations:

Très fréquent: Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo. Chez lespatients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique etune protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez46,3 % des patients du groupe irbésartan et 26,3 % des patients du groupeplacebo.

Fréquent: des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7 % des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétiqueavancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, noncliniquement significative a été observé.

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables liés autraitement rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines ontété les suivants: céphalées (7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges(1,9 %), toux (0,9 %). Dans la période en ouvert de 26 semaines de cetteétude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été desaugmentations de la créatinine (6,5 %) et des valeurs de CK augmentées chez2 % des enfants recevant le produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DEL'ANGIOTENSINE-II, Code ATC: C09CA04.

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous leseffets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme quigénère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs.

L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pourêtre actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo. La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN CRISTERS se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d'effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dosed'hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité d'IRBESARTAN Cristers est indépendante de l'âge ou du sexe.Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponsenotablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan estadministré en association avec une faible dose d'hydrochlorot­hiazide (parexemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirsrejoint celle des patients blancs. Il n'y a pas d'effet cliniquementsig­nificatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg(forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou àrisque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, labaisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principald'ef­ficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée(PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise enévidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielledias­tolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante:3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose).Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ontété re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sousplacebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mm Hgrespectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantirbé­sartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) de l'irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo.

Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants,alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique sicelle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60 %) despatients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement76 % et 78 % dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan aréduit significativement le risque relatif du critère principal combiné:doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) oumortalité toute cause. Environ 33 % des patients du groupe irbésartan ontatteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39 % et 41 %dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20 %versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23 % par rapportà l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants ducritère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a étéobservé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et uneréduction significative du doublement de la créatininémie ont étéobservées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie.Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaien­trespectivement 32 % et 26 % de la population totale de l'étude, le bénéficerénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance nel'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué desévénements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différenceentre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez lesfemmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels aété observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitementcom­portant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocardenon mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez lesfemmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe detraitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pourinsuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois,aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a étéidentifiée.

L'étude „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ montre qu'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) del'irbesartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (tauxd'excression urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation duTEUA d'au moins 30 % de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfiniétait ≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne)étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel.Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous lesgroupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupesplacebo (14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour laplus haute dose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p=0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire(TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Leralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a étéévidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans.Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plusfréquente dans le groupe irbésartan 300 mg (34 %) que dans le groupeplacebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60–80 %. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques estde l'ordre de 96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Levolume de distribution est de 53–93 litres. Après administration orale ouintraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85 % de la radioactivité­plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé.L'ir­bésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation.Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan(ap­proximativement 6 %). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan estoxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzymeCYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Lespics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/mn. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plusgrandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18 %) dans le plasma a été observéeavec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan nesont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez lespatients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartanne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant unecirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez despatients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur lalignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsforte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(tels que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires n'apparait pas avoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité etcarcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,poloxamère 188, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY blanc 20A28735: hydroxypropyl­cellulose, hypromellose, dioxyde detitane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 257 5 8: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 258 1 9: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 259 8 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 260 6 9: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 261 2 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 496 262 9 8: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 578 628 7 9: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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